Actualizaciones en genética de los síndromes
epilépticos Dra. Rosario Marín Iglesias
Hospital Universitario Puerta de l Mar (Cádiz)
* Enfermedad neurológica
* Prevalencia 1,5 -10,8 casos/ 1.000 hab.
* Epilepsia Aislada/Síndrómica
* Asociada a: encefalopatía,R M, malf del SNC o de la migración neuronal.
EPILEPSIA
ALTERACIONES GENÉTICAS Y EPILEPSIA
� DEFECTOS CROMOSÓMICOS� Aberraciones cromosómicas
� Inversiones, duplicaciones,deleciones, traslocaciones
� Númericas
� Alteraciones submicroscópicas: microdeleciones/microduplicaciones (CNVs)
� DEFECTOS EN GENES: MUTACIONES� Deleciones, inserciones, mut. puntuales
•Síndrome de Down S West
•Deleción 1p36 Espasmos infantiles e hipsarritmia
•Síndrome de Angelman(15q11-q13) Crisis mioclónico-atónicas
•S. del cromosoma 15 inv-dup S West
•Otras: r(14), r(20), del(20p13)
� Algunos DEFECTOS CROMOSÓMICOS asociados a epilepsia
CARIOTIPO
MLPA (Multiplex ligationprobe amplification)
MLPA
Deleción 5 / 6 sondas de Miller-Dieker (17p13.3) (RM1)
� ESTUDIOS PARA DETECTAR DEFECTOS CROMOSÓMICOS
del(6)(p25→pter)
Banda23
Sub-banda23.1
CARIOTIPO ALTA RESOLUCIÓN
FISH (Hibridación in situfluorescente)
� CARIOTIPO MOLECULAR array-CGH
*Epilepsia mejora la resolución de la citogenética clásica
OMIM 754 alteraciones (algunas debidas a alt. cromómicas sutiles)*Útil en Retraso del desarrollo, R M y anomalías congénitas*CNVs, deleciones y duplicaciones*No detecta inversiones ni alt balanceadas ni mosaicismos *Puede tener diferente resolución
� MUTACIONES EN GENES asociados a epilepsia
� Relacionados con epilepsia mioclónica generalizada, convulsiones febriles y ausencias..37� Síndromes epilépticos ……………………………………………………………………...........47 � Encefalopatias epilépticas………………………………………………………………….........30� RM y malformaciones del SNC
� RM……………………………25� S de Joubert…………………10� Lisencefalia y polimicrogiria…………………18� Microcefalia severa e hipoplasia pontocerebelosa……….22� S de Walker-Warburg……………………6� Holoprosencefalia………………………..8
� Epilepsia y otros problemas neurológicos � Leucodistrofia…………20 � Migraña…………………6 � Enfermedades asociadas con vía Ras-MAPK …………….13� Alt. de la migración neuronal ………………………………..31� Hiperexplesia ……........5� Errores innatos del metabolismo ..49
Resultado directo de un defecto/s genético/s en el que la epilepsia es el síntoma ppal.
EPILEPSIA DE ORIGEN GENÉTICO
ENFERMEDADES DE HERENCIACOMPLEJA O POLIGÉNICA
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS
EPILEPSIACOMÚN
99%
1%
• El estudio genético es complejo.Coste elevado y lentitud en tiempo respuesta
• La mayoría de los genes están asociados a canalopatías o afectan a la actividad excitadora/inhibidora de los neurotransmisores en el SNC.
• Avance importante en el conocimiento de las alteraciones genéticas en epilepsia.
APLICACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA
�Test Diagnóstico
�Test Predictivo
�Diagnóstico Prenatal
�Detección de Portadores
Sospecha deSíndrome genético
Historia personal y
familiar� Tipo/s de crisis� Desencadenantes de las crisis� Factores de riesgo (Alt. SNC, infecciones, tumores)� Edad de comienzo� Epilepsia sindrómica /no� Evaluación familia (epilepsia / Alt.neurodesarrollo)
EEG
Exploración física
� Anomalías neurológicas asociadas � Otros problemas médicos
� Rasgos dismórficos: síndromes genéticos
¿ TEST GENETICO ?
Excluir otras causas
PENETRANCIAEXPRESIVIDAD
MUTACIONES DE NOVO
� Confirma el diagnóstico
� Puede sugerir el pronóstico
� Ayuda al manejo o a la elección de tratamiento
� Evita pruebas innecesarias o cruentas
� Test predictivo en familiares a riesgo
� Diagnóstico prenatal en gestaciones de riesgo
� Consejo genético familiar
BENEFICIOS DE LA PRUEBA GENÉTICAEN LA EPILEPSIA
EFECTOS PERJUDICIALES DERIVADOS DE LA REALIZACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA
� Implicaciones étnicas, legales y sociales
� Estigmatización
� Falta de confidencialidad: discriminación: seguros y empleo
� Estrés
LA REALIZACIÓN DE LA PRUEBA GENÉTICA
EN EPILEPSIA DEBE SER:
�INDIVIDUALIZADA
�EVALUADA EN EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO
�PRECISA CONSENTIMIENTO
�DEBE REALIZARSE EN EL CASO INDICE
La prueba genética es MUY ÚTIL:
� Espasmos infantiles� Espasmos infantiles ligados a X� S. Dravet� S. de Ohtahara� Epilepsia y RM limitado a mujeres� Epilepsia de ausencias infantiles � ADNFLE� Disquinesia paroxística inducida por el ejercicio
TEST PREDICTIVO
� S. Dravet � Epilepsia y RM limitado a mujeres
TEST DIAGNÓSTICO
SÍNDROME DE OHTAHARA
o encefalopatía epiléptica infantil precoz con descarga-supresión
Gen ARX (Xp21.3;“Aristaless Related Homeobox”)Gen STXBP1 (9q34.11;“Syntaxin binding protein 1”)Gen SLC25A22
ESPASMOS INFANTILESRett AtípicoSA
� Confirmar dto� Evitar pruebas innecesarias� CG� Suelen ser de novo
35% no detectan mut
Gen CDKL5/STK9(Xp22.13; Cyclin-dependent kinase-like 5)
10-17%� Confirmar dto� Evitar pruebas innecesarias� CG� Suelen ser de novo
ESPASMOS INFANTILES X-LINKED Gen ARX (Xp21.3;“Aristaless Related Homeobox”) < 5% de varones
(varones sobretodo)
� Confirmar dto� Evitar pruebas innecesarias� CG� Suelen ser familiar
� De novo: se puede alterar el manejo clinico.
SINDROMES QUE COMIENZAN EN EL PRIMER AÑO DE VIDA GEN/GENES
PROPORCIÓN
DE PACIENTES/FAMILIAS
CONMUTACIÓN
UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE
CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL
MANERJO CLÍNICO?
SINDROMES CON CRISIS FEBRILES IMPORTANTES GEN/GENES
PROPORCIÓN
DE PACIENTES/FAMILIAS
CONMUTACIÓN
UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE
CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL
MANERJO CLÍNICO?
SÍNDROME DE DRAVETEpilepsia mioclónica severa de laInfancia (SMEI)
Gen SCN1A(2q24.3 ; Sodium channel, neuronal type 1:alpha subunit)
70-80 % � Confirmar dto :
Depende de la mutación detectada (trucamiento/missense)
� Evitar pruebas innecesarias� Optimización del tto antiepiléptico� CG
� Suelen ser de novo. Pero se han descrito casos de mosaico somático en progenitores
•Crisis Febriles (FS)
• Epilepsia Generalizada con crisis febriles plus (GEFS+) 5-10%con mut•Epilepsia mioclonica severa, borderline (SMEB)
•Crisis parciales infantiles con foco variable o crisis epiléptica multifocal severa infantil
•Otros: Encefalopatía relacionada con las vacunas y epilepsia.
EPILEPSIA Y RETRASO MENTAL LIMITADO A LAS MUJERES
UTILIDAD COMO TEST PREDICTIVO
�Diagnóstico prenatal
�El conocimiento del riesgo permite la preparación para un tratamiento mas agresivo al comienzo
Gen PCDH19(Xq22.2; Protocadherina 19) � Establece r el diagnóstico, especialmente en casos aislados o en pequeñas familias donde el patrón de herencia está poco claro
� GC
Desconocido
EPILEPSIA FOCALGEN/GENES
PROPORCIÓN
DE PACIENTES/FAMILIAS
CONMUTACIÓN
UTILIDAD CLÍNICA: EN UN AFECTO EL HECHO DE
CONOCER QUE TIENE UNA MUTACIÓN CAMBIA EL
MANERJO CLÍNICO?
EPILEPSIA DEL LOBULO
FRONTAL NOCTURNA AUTOSOMICO DOMINANTE (ADNFLE)
Gen CHRNA4 (20q13.2-13.3, αααα4 subunit nACh receptor)Gen CHRNB2 (1q21, ββββ2 ubunit nACh receptor)Gen CHRNA2 (8p21, αααα 2 ubunit nACh receptor)
< 10%< 5%desconcido
� Evolución variable (refractaria al tto)� Evita la realización de pbas de imagen
� No se conoce si la mutación puede diferir en tto antiepiléptico o cirugía
� CG� Raro casos esporádicos.
DISQUINESIA PAROXISTICA INDUCIDA POR EL EJERCICIO
EPILEPSIAS ASOCIADAS CON OTROS TRASTORNOS PARAXISTICOS
Gen SLC2A1(1p35-p31.3, glucose transporter type-1) desconcido � Confirmar dto� Evitar pruebas innecesarias� La dieta cetogénica puede ser efectiva� CG
IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LOS ESTUDIOS GENÉTICOS EN SÍNDROMES EPILEPTICOS
Test genético
-
VSI
Se ha identificado la mutación causal
Siempre comenzar el estudio de una familia
por
Caso índice o Probando
Validez analítica
+No se ha detectado
mutación
Limitaciones de la técnicaOtros genes
Mosaicismos somáticosOtro diagnóstico
Estudio progenitores/valorar estudio familiar
Detección de portadoresRR −>−>−>−>DPTest predictivo
Genotipo-fenotipoPentranciaExpresividad
Utilidad clínica
RESULTADOS
Dependiendo de la gravedad puede provocar cambios en el
FENOTIPO
MUTACIÓN: Variación genotipo
Mutación germinal
Mutación somática
Afecta a todas las células
Afecta a un grupo de cels de un tejido
Missense o cambio de aminoácido
No hay cambio de aminoácido
Introducción de parada
Mutación puntual: sustitución Mutación puntual: inserción /deleción
MUTACIÓN: Variación genotipoPOLIMORFISMOS o SNPs
En relación con:�Desarrollo de la enfermedad
�Complicaciones�Efetividad/toxicidad Fármacos
Array de SNPs
SECUENCIACIÓNMétodo Sanger
ESCANEO DE MUTACIONES(SSCP, DHPLC,CSGE,DGGE)
MUTACIONES
MLPA reordenamientos intragénicos
Análisis de ligamiento
� ESTUDIOS PARA ALTERACIONES DEFECTOS GENÉTICOS
PANELES DE SECUENCIAS DIANA:
Contiene genes asociados con una determinada enfermedad
RECURSOS ON LINE DISPONIBLES
� OMIM
�Orphanet
�Genetest
�EDDNAL European Directory of DNA Laboratory
Las nuevas técnicas de análisis molecular permiten el análisis del genoma de manera rápida y disminuyendo costes
permitiendo al ser mas accesibles.
Favorecerán el descubrimiento de nuevas mutaciones asociadas a susceptibilidad a desarrollar una enfermedad,
mutaciones patogénicas y CNVs que ayudarán al mejor entendimiento de las enfermedades.
Objetivo
MEDICINA PERSONALIZADA