Date post: | 10-Jul-2015 |
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ANGIOEDEMA HEREDITARIO Anete Sevciovic Grumach Facultad de Medicina ABC
• RJB, 58 años, hombre, cirujía de hemorroides hace un año con dificultad para recuperarse. Después de 20 días, empezó crisis de angioedema, con duración de 4-‐6 días. • Hace 7 meses tuvo reacción a medicamento. • Hace 4 meses, diarrea, dolor epigástrica y angioedema. • Hace un mes, sangramiento anal. Después de toque retal presentó angioedema y relaciona con estrés. Colonoscopia normal. • Medicamentos: Omeprazol hace 5 años y Propranolol por 4 meses.
CASO CLÍNICO CASO CLÍNICO
Angioedema/edema de glotis en el
embarazo. ¿Estrés? Dipirona?
Angioedema Frutos del mar?
Angioedema ¿Anticonceptivo?
CASO CLÍNICO
CASOS CLÍNICOS
¿Cuál es su hipótesis?
a) Alergia a medicamentos
b) Angioedema sin déficit de C1 inhibidora
c) Angioedema hereditario
d) Angioedema adquirido
CASOS CLÍNICOS
¿Cuál examen solicitaría?
a) Dosis de IgE b) Dosis de C4
c) C1 inhibidora d) C1q
e) Inmunoelectroforesis
Parámetro Paciente Normal
C4 3 mg/dL 10-‐40 mg/dL
CH50 111 U/ml 53-‐110 U/mL
C1q 4 mg/dL 10-‐25 mg/dL
Auto Ac NegaDvo NegaDvo
CASO CLÍNICO
CASO CLÍNICO
Parámetro Paciente Normal
Electroforesis de proteínas
α1 = 0.17 α2 = 0.73 β = 0.68 γ = 0.19
Componente monoclonal 4.38
0.1 – 0.3 0.5 – 1.0 0.6 -‐1.0 0.6 – 1.6 ausente
Inmunoelectroforesis Pico monoclonal IgG lambda ausente
IgA 59 mg/dL 50-‐400 mg/dL
IgM 26 mg/dL 50-‐300 mg/dL
IgG 5870 mg/dL 600-‐1500 mg/dL
MIELOMA MÚLTIPLO
CASO CLÍNICO
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con UrDcaria Sin UrDcaria
Cicardi et al, Allergy 2014
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con UrDcaria Sin UrDcaria
Histaminérgico
Cicardi et al, Allergy 2014
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Com UrDcaria Sin UrDcaria
Histaminérgico Enfermidad asociada
Cicardi et al, Allergy 2014
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con UrDcaria Sin UrDcaria
Histaminérgico Enfermidad asociada
No responsivo a anD-‐H1
Cicardi et al, Allergy 2014
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con UrDcaria Sin UrDcaria
Histaminérgico Enfermidad asociada
No responsivo al anD-‐H1
Relacionado al inhibidor de ECA
BRAD
ICININA
Cicardi et al, Allergy 2014
JS, 65 años, hombre, edema de lengua después de tratamiento dental.
Edema de glois hace 4 años.
Hecha restricción alimentar y de colorantes. Mejoró con fexofenadine y ácido tranexámico.
Hace 6 meses presenta crisis mensual después de la suspensión de ácido tranexámico.
Desencadenante: estrés.
Sin historia familiar
CASO CLÍNICO
CASO CLÍNICO
¿Cuál examen solicitaría?
a) Dosis de C4 b) Dosis de Inhibidora de C1 esterasa
c) Dosis de C1q d) Inmunoelectroforesis
e) Todas las opciones
CASO CLÍNICO
¿Cuál examen solicitaría?
a) Dosis de C4 b) Dosis de Inhibidora de C1 esterasa
c) Dosis de C1q d) Inmunoelectroforesis
e) Todas las opciones
Parámetro Paciente Normal
C1INH 23 mg/dL 21-‐39 mg/dL
C4 42 mg/dL 10-‐40 mg/dL
CH50 59 U/ml 53-‐110 U/mL
C1q 5,4 mg/dL 10-‐25 mg/dL
FAN Negaivo Negaivo
Inmunoelectroforesis Normal Normal
CASO CLÍNICO
?
• Trata Hipertensión Arterial hace 8 años.
Angioedema por Inhibidor de Enzima Conversora de Angiotensina
CASO CLÍNICO
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
ANGIOEDEMA
Con UrDcaria Sin UrDcaria
Histaminérgico Enfermidad asociada
No responsivo al anD-‐H1
Relacionado al inhibidor de ECA
BRAD
ICININA
Déficit de C1INH
Cicardi et al, Allergy 2014
Herencia Autosómica dominante
Prevalencia 1:10000 – 1:50000
Defecto Inhibidor de C1 esterasa: cuanitaivo y/o funcional
37% 63%
mujeres
hombres
N=210
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
Población Latinoamericana: 569 millones de habitantes
11.380 hasta 56.900 pacientes
1.4% -7 % identificados
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
Colombia: 47 millones de habitantes
940 hasta 4700 pacientes
4% identificados
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
Angioedema • Recurrente • > 24 hs • No pruriginoso • Sin respuesta a ani-‐H1
Eritema serpiginoso • Sin Uricaria
Dolor Abdominal no explicada • Recurrente • En Cólica
Historia Familiar
C4 bajo
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
Edad = 30 + 17 años (min-‐max = 1-‐89) [n=199]
0 10 20 30 40 50 60 70
1-5
6-10
11-15
16-20
21-30
31-40
41-50
51-60
61-70
Número de pacientes
age
1-5 6-10 11-15 16-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 Diagnosis 19 26 21 19 26 28 6 4 1 Onset 64 18 23 15 11 3 4 1 1
Edad de síntomas iniciales= 11.1 + 11.8 años (min-max = 0,08-64) [n=139]
Edad de diagnóstico= 21 + 14 años (min-max = 0,5-70) [n=150]
Grumach et al, Ann Acad Dermatol Venearol, 2012
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
• 1 en cada 125 episodios de edema afecta las VAS;
• 67% desarrollan el edema de laringe en 8 -12 hs
Otras quejas Cefalea, Retención Urinaria, Cambio del ritmo intestinal, dolores articulares
Laparotomia
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
Factores desencadenantes N % Trauma 87 42.6% Menstruación 20 9.5% Estresse 55 26.3% Otros (infecciones, clima, …) 18 8.6%
N=210
Grumach et al, Ann Acad Dermatol Venearol, 2012
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
Eritema marginatum
Tremblor localizado
Sensación de “ aperto” cutaneo
Fadiga
Mal estar
Síntomas semejantes a gripe
Irritabilidad
Cambios de Humor
Hiperactividad
Sed
Nausea
~50 % de los pacientes
ANGIOEDEMA HEREDITARIO Pródromos
C1-‐INH
Conversion AcDvacion Inhibicion
BPM = Bajo peso Molecular
Plasminogeno Pré-‐acDvado
Factor acDvador del plasminogeno
Plasminogeno Plasmina
C1-‐INH C1-‐INH
C1-‐INH
Fibrinólise
Factor XII
F XIIa, F XIIf
C1-‐INH C1-‐INH
C1-‐INH C1-‐INH
Precalicreina Calicreina
Cininogeno BPM Bradicinina C1-‐INH
Sistema Cinina Bradicinina
C1-‐INH
C1 C1-‐INH C1 C4 C2 C3 C5 C5b-‐C9
C4a C3a C5a Sistema Complemento
POR QUÉ OCURRE EL ANGIOEDEMA?
Factor XII
F XIIa, F XIIf
C1-‐INH
C1-‐INH
Precalicreina Calicreína
Cininogeno BPM Bradicinina C1-‐INH
Sistema Cinina Bradicinina
LANDERMAN et al (1962)
Pacientes con HAE son deficientes en la
inhibición de calicreina
ANGIOEDEMA
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
C1 INH nl ou , disfuncional
C4 C1, C3, C1q nl
15-‐20% HAE ipo II
C1 INH C4
C1, C3, C1q nl 80-‐85% HAE ipo I
ANGIOEDEMA HEREDITARIO Clasificación anterior
C4 0
10
20
30
40
0
mg/dL
VALOR NORMAL
Los níveles séricos de C4 pueden ser usados para triaje
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
Hay pacientes asintomáicos
Con síntomas
86,2%
Sin síntomas
13,8%
Grumach et al, Ann Acad Dermatol Venearol, 2012
ANGIOEDEMA HEREDITÁRIO
CÓMO TRATAR ?
ANGIOEDEMA HEREDITARIO TRATAMENTO
TRATAMENTO PROFILÁCTICO
TRATAMENTO EN CORTO PRAZO
TRATAMENTO DE LAS CRISIS
TRATAMENTO PROFILÁCTICO
ANDRÓGENOS ATENUADOS
ANTI-‐FIBRINOLÍTICOS
INHIBIDOR DE C1 ESTERASA
TRATAMENTO PROFILÁCTICO
ANDRÓGENOS ATENUADOS
ANTI-‐FIBRINOLÍTICOS
INHIBIDOR DE C1 ESTERASA
TRATAMENTO PROFILÁCTICO ANDRÓGENOS ATENUADOS
1! 4! 5! 6! Semanas!
Danazol!600 mg/d!
100!90!80!70!60!50!40!30!20!10!0!
Danazol!600 mg/d! C4!
Ag C1-Inh!Función de C1-Inh!
%!
1! 4! 5! 6! Semanas!
Danazol!600 mg/d!
100!90!80!70!60!50!40!30!20!10!0!
Danazol!600 mg/d! C4!
Ag C1-Inh!Función de C1-Inh!
%!
DOSE MÁXIMA DE DANAZOL: 200 mg/dia
TRATAMENTO PROFILÁCTICO ANDRÓGENOS ATENUADOS
• EFECTOS COLATERAIS
• gano de peso corpóreo
• signos mínimos de virilización
• irregularidades menstruales
• elevación discreta del colesterol y creaininoquinase
• microhematuria, cisiis hemorrágica
• poliglobulia
• neoplasia hepáica benigna y maligna
TRATAMENTO PROFILÁCTICO ANDRÓGENOS ATENUADOS
ANGIOEDEMA HEREDITARIO ANTI-‐FIBRINOLÍTICOS ü Oral
ü Eficácia en 30 a 35% de los pacientes
ü Posibilidad de profilaxia en corto prazo para las crisis PERO, EN DOSIS ALTAS.
ü Riesgo de tromboembolismo
• EFE, 55 años, femenino, • 4-‐5 años dolor de estómago • Apendicectomía a los 6 años • Coninuó con dolor abdominal y vómitos por 3 meses • Edema de manos desde pequeña • A los 18 años angioedema en cara • Edema de glois 3x de los 18 – 30 años • A los 40 años – ganó peso y con estenosis mitral • 40 años – edema de glois y diagnósico de AEH ipo I
CASO CLÍNICO
• Tratamiento inicial con Danazol de 800 mg por 6 meses • Recibió danazol 200 mg/día por 14 años • Ahora con danazol 100 mg/día • Tiene degeneración macular • Edema aricular • C1-‐INH=11 mg/dL y 21% en la evaluación funcional
CASO CLÍNICO
CASO CLÍNICO
INHIBIDOR DE C1 ESTERASA
N=6 Tempo de administração: 17 dias
Zuraw et al, 2010
INHIBIDOR DE C1 ESTERASA
Reposición de C1-INH Andrógenos atenuados Repone la proteina deficiente Administración oral diária
Control de los síntomas en muchos pacientes
Control de síntomas en casi todos los pacientes *
Pocos efectos adversos “bajo” custo Bién tolerado por la mayoria de los
pacientes en doses bajo de 200 mg/dia
Ventajes
30% de los pacientes no consiguen control clínico com la dosis máxima de 200 mg/dia.
Hosea et al, 1980.
Tilles et al, 2013
ANGIOEDEMA HEREDITARIO TRATAMIENTO en 2012
25% -‐ 40% de los pacientes pueden morir sin tratamiento ASFIXIA
ANGIOEDEMA HEREDITARIO
ANGIOEDEMA HEREDITARIO TRATAMENTO
TRATAMENTO PROFILÁCTICO
TRATAMENTO EN CORTO PRAZO
TRATAMENTO DE LAS CRISIS
ANGIOEDEMA HEREDITARIO TRATAMENTO EN CORTO PRAZO
Antes de procedimento traumáico: tratamiento dentario, endoscopia, cirujía, parto, etc
C1-‐inhibidora derivada de plasma: 1000 UI
ANGIOEDEMA HEREDITARIO TRATAMENTO
TRATAMENTO PROFILÁCTICO
TRATAMENTO EN CORTO PRAZO
TRATAMENTO DE LAS CRISIS
*
Ecalanide *
Icaibanto *
Inibidor de C1
esterase
CONSENSO DE GARGNANO, 2010
Todos los pacientes diagnosticados con AEH y déficit de C1-INH han que tener disponible en casa, dos doses de los
medicamentos para tratar las crisis
ANGIOEDEMA HEREDITARIO TRATAMENTO DE LAS CRISIS
DROGA COMPOSICIÓN
Berinert P® C1INH
Cinryze® C1INH
Rhucin® C1INH recombinante
Kalbitor® (Ecalantide) Inibidor da Calicreína
Firazyr® (Icatibanto) Antagonista do receptor da Bradicinina
ANGIOEDEMA HEREDITARIO TRATAMENTO DE LAS CRISIS
ACE calicreina
Pre calicreína
Cininogeno de Alto PM
Factor XII
Des-Phe8-Arg9-Bradicinina
Bradicinina
FXIIa
Bradicinina B
2 Receptor
Mecanismo de Acción del Icatibanto: Inibición del receptor de Bradikinina B2 Desencadenantes
Vasodilatación y incremento de la permeabilidad vascular
C1-INH
Icatibanto
Alivio del edema
Estudios FAST-2, FAST-1, fases controlada y de extensión abierta
" No ocurrió eventos adversos severos (EAG) relacionados con la droga
" No ocurrió reacciones anafilácicas o sistémicas.
" La mayoria de los pacientes tuvo reaciones en el local de la injección • Los síntomas fueron leves y transitorios y resuelveranse espontaneamente
• No hubo abandono del estudio por reacciones
t = 0 min
t = 30 min
t = 120 min
RESULTADOS DE LA SEGURIDAD
ANGIOEDEMA HEREDITARIO Consenso de Gargnano, 2010
Nuevos medicamentos en los úlimos 40 años
Individualización del tratamiento
Tratamiento de las crisis lo más precocemente posible
Dosis máxima de danazol de 200 mg/dia
Disponibilización de los medicamentos para tratamiento de las crisis a todos los pacientes
Esumulo a la autoadministración
MUCHAS GRACIAS! [email protected]