diabetes mellitus tipo 2 (II)

Tanto el hígado como el músculo son severamente resistentes a la insulina en individuos con diabetes tipo 2. Sin embargo, cuando se discute la resistencia a la insulina, es importante distinguir lo que es responsable de la resistencia a la insulina en el estado basal o en ayuno y qué es responsable de la resistencia a la insulina en el estado estimulado por insulina.

Hígado

El cerebro tiene una necesidad obligada por glucosa y es responsable del 50% de la utilización de glucosa bajo condiciones basales o en ayuno. Esta demanda de glucosa es cubierta primariamente por producción de glucosa en el hígado y en menor grado en los riñones. Luego de un ayuno nocturno, el hígado de individuos no diabéticos produce glucosa en una tasa de unos 2 mg/Kg por minuto. En los individuos con diabetes tipo 2, la tasa de HGP basal es incrementada, promediando unos 2.5 mg/Kg por minuto. En una persona normal de 80 Kg de peso, esto cuenta a la adición de unos 25-30 g extra de glucosa a la circulación sistémica cada noche.

En un experimento se muestra que los sujetos de control se agrupan con una concentración plasmática de glucosa en ayuno de 85-90 mg/dl, y su tasa de HGP promedia unos 2 mg/Kg por minuto. En los sujetos diabéticos tipo 2, como la tasa de HGP basal se elevan también lo hace la concentración plasmática de glucosa en ayuno, y estas 2 variables están fuertemente correlacionadas con un valor R de 0.847 (P < 0.001). Esta sobreproducción de glucosa por el hígado ocurre en la presencia de niveles de insulina plasmática en ayuno que están incrementados 2.5-3 veces, indicando resistencia severa al efecto supresor de insulina en HGP. Observaciones similares se han hecho en otros estudios.

El incremento en HGP basal se explica enteramente por un incremento en la gluconeogénesis hepática. En adición a la resistencia hepática a la insulina, múltiples factores contribuyen a la tasa acelerada de HGP, incluyendo: 1) niveles incrementados de glucagón en circulación y mejor sensibilidad hepática al glucagón; 2) lipotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y actividad de fosfoenolpiruvato-carboxiquinasa y piruvato-carboxilasa, las enzimas limitantes de tasa en la gluconeogénesis; y 3) glucotoxicidad que lleva a un incremento en la expresión y actividad de glucosa-6-fosfatasa, la enzima limitante de tasa para la salida de glucosa del hígado.

Músculo

Utilizando la técnica de pinza euglicémica de insulina en combinación con glucosa titulada para medir la disposición corporal total de glucosa, se ha demostrado concluyentemente que los individuos diabéticos delgados son severamente resistentes a la insulina, comparados con sujetos control apropiados en edad, peso y género. Empleando cateterización femoral arterial y venosa en combinación con la pinza de insulina, se ha comprobado que la resistencia muscular a la insulina podría dar cuenta por más del 85%-90% del deterioro en la disposición corporal total de glucosa en los sujetos diabéticos tipo

2. Aún cuando la pinza de insulina se extendió por una hora adicional en los sujetos diabéticos para considerar el retraso en el inicio de la acción de la insulina, la tasa de disposición de glucosa estimulada por insulina permaneció 50% por debajo que en los sujetos control. Un defecto similar en la captura muscular de glucosa estimulada por insulina en sujetos diabéticos tipo 2, también se ha demostrado.

En los sujetos con diabetes tipo 2 se ha documentado la presencia de múltiples defectos intramiocelulares en la acción de la insulina, incluyendo deterioro en el transporte y fosforilación de glucosa, reducción en la síntesis de glucógeno y disminución en la oxidación de glucosa. Sin embargo, defectos más proximales en el sistema de transducción de señal de insulina juegan un papel importantísimo en la resistencia muscular a la insulina.

Transducción de señal de la insulina

Para que trabaje la insulina, debe primero unirse y luego activar el receptor de insulina mediante fosforilación de residuos clave de tirosina en la cadena β. Esto resulta en la translocación del substrato receptor de insulina 1 (IRS-1) a la membrana plasmática, en donde interactúa con el receptor de insulina y también experimenta fosforilación de tirosina. Esto lleva a la activación de PI-3-quinasa y Akt, resultando en el transporte de glucosa hacia el interior de la célula, activación de la óxido nítrico-sintetasa con vasodilatación arterial y estimulación de múltiples procesos metabólicos intracelulares.

Se ha demostrado que en humanos la habilidad de la insulina para fosforilar la tirosina de IRS-1 está severamente deteriorada en individuos delgados diabéticos tipo 2, en los individuos obesos con tolerancia normal a la glucosa y en la descendencia con tolerancia normal a la glucosa y resistente a la insulina de padres diabéticos tipo 2. Efectos similares han sido demostrados en el músculo humano. Este defecto en la señalización de insulina lleva a una disminución en el transporte de glucosa, liberación deteriorada de óxido nítrico con disfunción endotelial y múltiples defectos en el metabolismo intramiocelular de glucosa.

En contraste con el defecto severo en la activación de IRS-1, se ha mostrado que en la ruta de la proteína activada por mitógeno (MAP, por sus siglas en inglés)-quinasa, la cual puede ser activada por la proteína Shc, es normalmente sensible a la insulina. La ruta de la MAP-quinasa, cuando es estimulada, lleva a la activación de varias rutas intracelulares involucradas en inflamación, proliferación celular y ateroesclerosis. Así, el bloqueo al nivel de IRS-1 deteriora el transporte de glucosa hacia la célula y la resultante hiperglucemia estimula la secreción de insulina. Dado que la ruta de la MAP-quinasa retiene su sensibilidad a la insulina, esto causa estimulación excesiva de esta ruta y activación de múltiples rutas intracelulares involucradas en inflamación y aterogénesis. Esto explica en parte la fuerte asociación entre resistencia a la insulina y enfermedad cardiovascular ateroesclerótica en los individuos no diabéticos, así como en los individuos diabéticos.

Hay solamente una clase de medicamentos antidiabéticos orales – las tiazolidinedionas o TZDs- que simultáneamente aumentan la señalización de insulina a través de la ruta de IRS-1 e inhiben la ruta de MAP-quinasa. Estas observaciones moleculares ayudan a explicar los resultados recientes de los estudios CHICAGO (Carotid Intima-Media Thickness in Atherosclerosis Using Pioglitazone) y PERISCOPE (Pioglitazone Effect on Regression of Intravascular Sonographic Coronary Obstruction Prospective Evaluation), en los cuales se demostró que la pioglitazona detiene la progresión del engrosamiento de la intima media de la carótida y la ateroesclerosis coronaria, respectivamente, en pacientes diabéticos tipo 2.

Ruta de administración de glucosa: oral vs intravenosa

La pinza euglicémica de insulina, al mantener constantes los niveles plasmáticos de glucosa e insulina, se ha convertido en el estándar dorado para cuantificar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, la ruta normal de administración de glucosa en la vida diaria es la vía del tracto gastrointestinal. Utilizando una técnica de doble marcador (1 glucosa 14C oral y 3 glucosa 3H intravenosa) en combinación con cateterización de vena hepática, se ha examinado la disposición de glucosa oral versus intravenosa en sujetos con tolerancia normal a la glucosa y en diabéticos tipo 2.

Bajo condiciones basales, con concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina en ayuno de 90 mg/dl y 11 mU/ml, respectivamente, los tejidos asplácnicos, que primariamente reflejan el hígado, toman glucosa a la tasa de 0.5 mg/Kg por minuto. Cuando la insulina es administrada por vía intravenosa para elevar la concentración de insulina en plasma a 1,189 µU/ml, mientras se mantiene euglicemia, en sujetos con NGT, no se observa estimulación de la toma hepática de glucosa. Cuando la insulina es infundida con glucosa para elevar tanto el nivel de glucosa como de insulina, se incrementa la captura hepática de glucosa, pero solamente en proporción al incremento en la concentración plasmática de glucosa, a pesar de concentraciones plasmáticas de insulina por arriba de 1,000 µU/ml.

En contraste, cuando la glucosa es administrada oralmente, la toma hepática de glucosa se incrementa 4.5 veces, a pesar de que las concentraciones plasmáticas de insulina y glucosa son mucho menores que las de la administración intravenosa de glucosa más insulina. Cuando la misma carga oral de glucosa se administra de individuos con diabetes tipo 2, a pesar de concentraciones plasmáticas de glucosa e insulina superiores a las de los sujetos no diabéticos, la toma hepática de glucosa se redujo en más del 50%. Por lo tanto, los individuos con diabetes tipo 2 carecen del factor gastrointestinal que es responsable de aumentar la captura hepática de glucosa luego de la ingestión de la misma.

En resumen, la secreción deteriorada de insulina, la toma disminuida de glucosa en el músculo, el incremento en HGP y la disminución en la captura hepática de glucosa contribuyen a la intolerancia a la glucosa en los individuos diabéticos tipo 2.

El cuarto factor

La última década nos ha enseñado que el adipocito también juega un papel pivote en la patogénesis de la diabetes tipo 2. Colectivamente, el adipocito y sus 3 amigos – músculo, hígado y célula β- comprenden un cuarteto que no es bueno para el paciente diabético. Evidencia considerable implica al metabolismo fuera de rango del adipocito y la topografía grasa alterada en la patogénesis de la intolerancia a la glucosa en la diabetes tipo 2: 1) las células grasas son resistentes al efecto antilipolítico de la insulina, llevando a la elevación de todo el día en la concentración plasmática de FFA; 2) los niveles crónicamente elevados de FFA en plasma estimulan la gluconeogénesis, inducen la resistencia a la insulina en hígado y músculo y deterioran la secreción de insulina (estas alteraciones inducidas por FFA se identifican como lipotoxicidad); 3) las células grasas disfuncionales producen cantidades excesivas de adipocitocinas inductoras de resistencia a la insulian, inflamatorias y provocadoras de ateroesclerosis, y dejan de secretar cantidades normales de adipocitocinas sensibilizadoras a la insulina como la adiponectina; 4) las células grasas

agrandadas son resistentes a la insulina y tienen capacidad disminuida para almacenar grasa.

Cuando la capacidad de almacenamiento del adipocito es excedida, los lípidos rebosan hacia el músculo, hígado y células β, causando resistencia a la insulina en músculo e hígado y deterioro en la secreción de insulina. Los lípidos pueden también rebosar hacia las células lisas vasculares de las arterias, llevando a la aceleración de la ateroesclerosis.

Utilizando palmitato 14C en combinación con la técnica de pinza de insulina, se ha demostrado que el efecto antilipolítico de la insulina es marcadamente deteriorado en sujetos delgados diabéticos tipo 2, así como en sujetos obesos no diabéticos. Tanto en los sujetos diabéticos tipo 2 como en los obesos no diabéticos, la habilidad de la insulina para suprimir la concentración plasmática de FFA e inhibir la acreción de FFA es significativamente deteriorada, comparada con los sujetos de control delgados y con tolerancia normal a la glucosa, en todas las concentraciones plasmáticas de insulina en el rango fisiológico y farmacológico.

Muchos investigadores han mostrado que una elevación fisiológica en la concentración plasmática de FFA estimula HGP y deteriora la captura de glucosa estimulada por insulina en hígado y músculo. También se ha demostrado que los niveles elevados de FFA en plasma inhiben la secreción de insulina.

Hace muchos años se describió el ciclo de competencia de substrato, en donde la oxidación elevada de FFA en músculo deterioraba recíprocamente la oxidación de glucosa. Aunque hay claramente una competencia de substrato entre FFA y glucosa con respecto al metabolismo oxidante, se ha demostrado que los FFAs tienen efectos independientes para inhibir la glucógeno-sintetasa y tanto el transporte de glucosa como la fosforilación de glucosa.

Más recientemente, se ha examinado el efecto de una infusión de lípidos versus una infusión salina por 4 horas, en el sistema de transducción de señal de la insulina en sujetos delgados con tolerancia normal a la glucosa. El lípido fue administrado en 3 tasas (30, 60 y 90 ml/h) para causar una elevación fisiológica y farmacológica en la concentración plasmática de FFA. Durante el estudio control con solución salina, la insulina incrementó el metabolismo corporal total de glucosa de 2.7 mg/Kg por minuto a 10.8 mg/Kg por minuto. La infusión de lípido causó una disminución dosis-dependiente en la disposición corporal total de glucosa estimulada por insulina (en 22%, 30% y 34%, respectivamente), que primariamente refleja el músculo. Comparada con el estudio de control con salina, la infusión de lípidos causó una inhibición dosis-dependiente de la fosforilación de tirosina del receptor de insulina, la fosforilación de tirosina de IRS-1, la actividad de PI-3-quinasa y la fosforilación de serina de Akt.

Después de que los ácidos grasos entran a la célula, pueden ser convertidos en triglicéridos, los cuales son inertes, o en metabolitos lípidos tóxicos como acil-CoAs grasos, diacilglicerol y ceramida. Utilizando espectroscopia por resonancia magnética, se ha cuantificado el contenido intramiocelular de triglicéridos en sujetos saludables con tolerancia normal a la glucosa y en sujetos diabéticos tipo 2, demostrando que el contenido

lípido en el músculo es significativamente incrementado en el grupo diabético. Los acil-CoA grasos, los cuales son conocidos por inhibir la señalización de insulina, también son incrementados significativamente en el músculo de sujetos diabéticos. Estos fueron tratados con pioglitazona, la cual incrementa la expresión del coactivador activado por proliferador de peroxisoma gamma 1 (PGC-1, por sus siglas en inglés). PGC-1 es el regulador maestro de la biogénesis mitocondrial y aumenta la expresión de múltiples genes involucrados en la fosforilación oxidante mitocondrial. La pioglitazona redujo las concentraciones intramiocelulares de lípidos y acil-CoA grasos, y el decremento en el contenido de acil-CoA grasos estuvo estrechamente relacionado a la mejora en la disposición muscular de glucosa estimulada por insulina. Cuando se reduce el contenido intramiocelular de acil-CoA grasos con acipimox, un potente inhibidor de lipolisis, se nota una mejora similar en la disposición de glucosa mediada por insulina.

Los niveles intramiocelulares incrementados de diacilglicerol y ceramidas también han sido demostrados en sujetos diabéticos tipo 2 y en sujetos obesos no diabéticos, señalando que están relacionados a la resistencia a la insulina y al deterioro en la señalización de insulina en el músculo. Más recientemente, se ha demostrado que una infusión lípida por 48 horas, diseñada para incrementar la concentración plasmática de FFA aproximadamente 1.5 a 2.0 veces, inhibe la expresión de PGC1α, PGC1β, PDHA1, y de múltiples genes mitocondriales involucrados en la fosforilación oxidante en el músculo, imitando el patrón de expresión génica observado en los sujetos diabéticos tipo 2 y en los descendientes con tolerancia normal a la glucosa y resistentes a la insulina, de padres diabéticos tipo 2.

Examinando el efecto de palmitoil-carnitina en la síntesis de ATP en mitocondrias aisladas del músculo de sujetos con tolerancia normal a la glucosa, se ha encontrado que bajas concentraciones de palmitoil-carnitina (1-4 µmol/l) aumentan la síntesis de ATP. Sin embargo, concentraciones de palmitoil-carnitina por arriba de 4 µmol/l están asociadas con una marcada inhibición de la síntesis de ATP y una disminución en el potencial de la membrana mitocondrial interior, la cual proporciona la fuerza electromotriz para el transporte de electrones. Colectivamente, estos hallazgos dan un fuerte apoyo a la lipotoxicidad y la resistencia a la insulina del adipocito en la patogénesis de la diabetes tipo 2.

El quinto factor

Aunque el adipocito es un miembro importante del cuarteto, el campo se expande para incluir los tejidos gastrointestinales como el quinto miembro. La ingestión de glucosa provoca una mucho mayor respuesta de insulina que una infusión intravenosa de glucosa que imita al perfil de concentración de glucosa en plasma observado con la glucosa oral. La gran mayoría (> 99%) de este efecto de incretina puede ser explicado por 2 hormonas: GLP-1 y GIP. Como ya se ha discutido anteriormente, la secreción de GLP-1 por las células L del intestino delgado distal es deficiente, mientras que la secreción de GIP por las células K del intestino delgado más proximal es incrementada, pero hay resistencia al efecto estimulador de GIP en la secreción de insulina.

GLP-1 es también un potente inhibidor de la secreción de glucagón, y la deficiente respuesta de GLP-1 contribuye a la elevación paradójica en la secreción plasmática de

glucagón y a la supresión deteriorada de HGP que ocurre después de la ingestión de una comida mixta. Claramente, el gastrointestinal es un órgano endócrino importante y contribuye a la patogénesis de la diabetes tipo 2.

Los estudios han demostrado que en sujetos saludables con tolerancia normal a la glucosa, aproximadamente la mitad de la supresión de HGP luego de una comida mixta es secundaria a la inhibición de secreción de glucagón, mientras que la otra mitad es secundaria al incremento en la secreción de insulina, y la relación insulina-a-glucagón se correlaciona fuertemente con la supresión de HGP durante la comida. Estos estudios también han demostrado que una gran cantidad de la carga ingerida de glucosa no aparece en la circulación sistémica. Esto podría haber sido el resultado de retraso en el vaciado gástrico, un efecto conocido del exenatide, o un incremento en la captura asplácnica de glucosa (refleja primariamente el hígado).

Para examinar esta cuestión más directamente, sujetos diabéticos tipo 2 recibieron una prueba de tolerancia a una comida por 6 horas, con la técnica de doble marcador (1 glucosa 14C oralmente y 3 glucosa 3H intravenosa) antes y después de 2 semanas de tratamiento con exenatide, que no fue administrado el día del estudio. La carga de glucosa ingerida fue etiquetada con acetaminofén para seguir el vaciado gástrico. Exenatide redujo significativamente tanto los niveles plasmáticos de glucosa en ayuno y postprandial luego de la ingestión de la comida, comparado con el estudio de línea base realizado antes del exenatide. El incremento en la tasa secretora de insulina dividido por el incremento en la concentración de glucosa en plasma se incrementó más de2 veces, demostrando un potente efecto estimulador de exenatide en la función de la célula β.

El incremento en la secreción de insulina, en concierto con una disminución en la liberación de glucagón, lleva a una reducción significativa en HGP luego de la ingestión de una comida mixta. El vaciado gástrico no fue alterado por exenatide, dado que la última dosis de exenatide fue administrada más de 16 horas antes de la comida. Ni la captura de glucosa asplácnica ni la de tejidos periféricos fueron alteradas significativamente. Por lo tanto, el efecto primario de exenatide para mejorar la tolerancia a la glucosa está relacionado al efecto supresor de incretina en HGP.  Más recientemente, otros estudios han presentado evidencia en apoyo a un efecto de GLP-1 para mejorar la toma hepática de glucosa a partir de glucosa ingerida, en perros.

El sexto factor

El sexto miembro, que establece el sexteto es la célula α pancreática. Muchos grupos de investigación, desde la década de 1970s, han demostrado que la concentración basal de glucagón en plasma está elevada en los individuos diabéticos tipo 2. La importante contribución de los niveles plasmáticos de glucagón en ayuno a la tasa basal incrementada de HGP en los individuos diabéticos tipo 2 se hizo en la década de los 1980s. Comparados con los sujetos de control, los individuos diabéticos tienen una tasa marcadamente elevada de HGP basal, que se correlaciona estrechamente con el incremento en la concentración plasmática de glucagón en ayuno. Luego de la infusión de somatostatina, los niveles plasmáticos de glucagón disminuyen un 44% en asociación con una disminución del 58% en el HGP basal. Estos resultados demuestran el papel pivote de la hiperglucagonemia en la

patogénesis de la hiperglicemia en ayuno en la diabetes tipo 2. Hay también evidencia de que el hígado puede ser hipersensible al efecto estimulador de glucagón en la gluconeogénesis hepática.

En resumen, los medicamentos que inhiben la secreción de glucagón o bloquean al receptor de glucagón, pueden ser efectivos en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. Un ejemplo es el exenatide, pero los antagonistas del receptor de glucagón también son efectivos.

El séptimo factor

El miembro más recientemente implicado en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es el riñón, que junto con el músculo, el hígado, la célula α, la célula β, el adipocito y el sistema gastrointestinal, formal el septeto.

Los riñones filtran unos 162 g ([tasa de filtración glomerular = 180 l/d] x [glucosa plasmática en ayuno = 900 mg/l]) de glucosa cada día. Noventa por ciento de la glucosa filtrada es reabsorbida por la alta capacidad del transportador SGLT2 en el segmento enrollado del túbulo proximal, y el remanente 10% de la glucosa filtrada es reabsorbido por el transportador SGLT1 en el segmento recto del túbulo proximal descendente. Como resultado, no aparece glucosa en la orina.

En modelos animales tanto de la diabetes tipo 1 como de la tipo 2, la máxima capacidad reabsorbedora tubular renal, o Tm, para la glucosa, es incrementada. En humanos con diabetes tipo 1, se ha demostrado que la Tm para glucosa se incrementa. En los humanos con diabetes tipo 2, el Tm para glucosa no ha sido examinado sistemáticamente. No hay estudios que individuos diabéticos tipo 1 o 2 que examinen el despliegue en la curva de titulación de glucosa en humanos. Sin embargo, las células tubulares renales proximales humanas de pacientes diabéticos tipo 2 demuestran niveles marcadamente incrementados de mRNA y proteína de SGLT2 y un incremento de 4 veces en la captura de α-metil-D-glucopiranosido (AMG), un análogo de la glucosa no metabolizable.

Estas observaciones tienen importantes implicaciones clínicas. Por lo tanto, una respuesta adaptadora por el riñón para conservar glucosa, lo cual es esencial para cubrir las demandas energéticas del cuerpo, especialmente el cerebro y otros tejidos neurales (que tienen una necesidad obligada de glucosa), de vuelve desadaptada en el paciente diabético. En lugar de arrojar la glucosa en la orina para corregir la hiperglicemia, el riñón elige retenerla. Aún peor, la habilidad del riñón diabético para reabsorber glucosa parece ser aumentada por un incremento absoluto en la capacidad reabsorbedora renal para glucosa.

En resumen, el desarrollo de medicamentos para inhibir la reabsorción tubular proximal renal de glucosa proporciona un acercamiento racional para el tratamiento de la diabetes tipo 2.

El octavo factor

El último, y tal vez el más importante, jugador implicado en la patogénesis de la diabetes tipo 2 es el cerebro, que junto con sus 7 acompañantes, forma un ominoso octeto. Es claro que la actual epidemia de diabetes está siendo regida por la epidemia de obesidad. Ya hace tiempo que se ha demostrado que en roedores la insulina es un poderoso supresor del apetito. Los individuos obesos, tanto diabéticos como no diabéticos, están caracterizados por resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia compensadora. Sin embargo, la ingesta de alimento está incrementada en los sujetos obesos a pesar de la presencia de hiperinsulinemia, y uno podría postular que la resistencia a la insulina en os tejidos periféricos también se extiende al cerebro.

Varios grupos han intentado estudiar el tema de la regulación deteriorada del apetito por la insulina en los sujetos obesos utilizando la imagen por resonancia magnética funcional para examinar la respuesta cerebral a una carga de glucosa ingerida. Luego de la ingestión de glucosa, 2 áreas hipotalámicas con inhibición consistente fueron identificadas: el hipotálamo posterior inferior, el cual contiene los núcleos ventromediales, y el hipotálamo posterior superior, el cual contiene los núcleos paraventriculares.  En ambas áreas hipotalámicas, que son centros clave para la regulación del apetito, la magnitud de la respuesta inhibidora luego de la ingestión de glucosa fue reducida en los sujetos obesos, resistentes a la insulina, con tolerancia normal a la glucosa, y hubo un retraso en al tiempo tomado para alcanzar la máxima respuesta inhibidora, aun cuando la respuesta plasmática de insulian estuvo marcadamente incrementada en el grupo obeso.

Si la respuesta de MRI funcional deteriorada en los sujetos obesos contribuye a o es una consecuencia de la resistencia a la insulina y a la ganancia de peso, debe todavía confirmarse. Sin embargo, estos resultados sugieren que el cerebro, como otros órganos (hígado, músculo y tejido adiposo) en el cuerpo, puede ser resistente a la insulina. Otros estudios han proporcionado evidencia de resistencia cerebral a la insulina en roedores, llevando a un incremento en HGP y a una disminución en la toma de glucosa por el músculo

Mecanismos moleculares de acción de la insulinaEl receptor de la insulina es una glicoproteína transmembranal que pertenece a la familia de los receptores tirosina quinasa (García, 1998; Hubbard and Till et al., 2000), el cual es homólogo al receptor del Factor de Crecimiento Insulinoide tipo 1 (Shepherd et al., 1998). Este receptor está constituido por dos subunidades (α y β) ricas en cisteínas que se combinan para formar un heterodímero unido por puentes disulfuro (Freychet, 1990; Shepherd et al., 1998) (Figura 1). La subunidad α es exclusivamenteextracelular y contiene el sitio de unión con la insulina, mientras que la subunidad β contiene una secuencia transmembranal y posee elementos de tirosina quinasa en su dominio citoplasmático (Freychet, 1990).

En general, los receptores tirosina quinasa se caracterizan por catalizar la transferencia de un grupo fosfato proveniente del ATP a sus residuos de tirosina, autofosforilándose y activando, con ello, su acción quinasa (García, 1998; Hubbard and Till, 2000). El receptor activado puede fosforilar diversos sustratos intracelulares, principalmente los denominados substratos receptores de insulina (IRS, insulin receptor substrate) desencadenando, de esta manera, una variedad de cascadas de señales intracelulares corriente abajo (Hubbard and Till, 2000; Su et al., 2006). Aunque se han identifi cadocuatro variantes, el IRS-1 y el IRS-2 han sido los más estudiados, conociéndose que median los efectos “trófi cos” y “metabólicos” de la insulina, respectivamente (Mendivil et al., 2005). Los IRS son proteínas adaptadoras y, por lo mismo, no poseen actividad catalítica, pero son fosforilados en residuos de tirosina por el receptor de insulina (Hubbard and Till, 2000; Su et al., 2006). Una vez fosforilados, en los IRS se crean sitios de reconocimiento a los que se ligan efectores que tengan dominios SH2 o fosfotirosina (García, 1998, Su et al., 2006). Entre estos efectores están las proteínas p85, que son unidades reguladoras de la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI3K), permitiendo, de esta manera, la activación de la subunidad catalítica p110 de la PI3K (Shepherd, 2005), la cual es la enzima de la cascada de señalización de insulina más extensamente estudiada (Mendivil and Sierra, 2005) (Figura 1).La subunidad p110 desinhibida fosforila varios fosfolípidos de membrana, principalmente el fosfatidilinositol 4,5 bifosfato (PI 4,5P) para generar fosfatidilinositol trifosfato (PIP3). El PIP3 es el encargado de fi jar a la membrana y activar a PDK1 y Akt, dos enzimas quinasas que median la

mayoría de los efectos metabólicos de la insulina (Mendivil and Sierra, 2005). Akt, a su vez, fosforila a VAMP y a otras proteínas de fusión presentes en las vesículas de almacenamiento de los GLUT-4, ocasionando la traslocación de los GLUT-4 a la membrana y por tanto la captación de glucosa (Van Dam et al., 2005) (Figura 1).La regulación de la síntesis de proteínas por la insulina también esta mediada por la ruta del PI3K quien activa la proteína quinasa B (PKB) encargada, a su vez, de fosforilar el complejo TSC1 (tuberous sclerosis complex 1) – TSC2 con lo que permite que mTOR (mammalian target of rapamycin) active los procesos de traducción y elongación de la cadena peptídica (Proud, 2006) (Figura 1). Este esquema general, sin embargo, aún plantea muchos interrogantes sobre el mecanismo preciso a través del cual mTOR regula la maquinaria traduccional.