XVII Taller Internacional sobre Tuberculosis UITB-2013 Barcelona, 4-5 de Noviembre 2013
1
Documento de Consenso sobre el
Tratamiento de la TB en pacientes
infectados por el VIH
Dr. Federico Pulido
Unidad VIH. Hospital 12 de Octubre
Madrid
¿Es necesario un nuevo documento en pacientes VIH?
� Documento de Recomendaciones de Tto de Infecciones
Oportunistas, de GESIDA y el PNS en 2008.
� Documento de Consenso sobre Diagnóstico, Tto y
Prevención de la TB de la SEIMC con la SEPAR en 2010.
• Incidencia de coinfección
• Peculiaridades de la TB en VIH
• Nuevos datos / Nuevos fármacos
• “Estado del arte”
� Documento de Recomendaciones de Tto de Infecciones
Oportunistas, de GESIDA y el PNS en 2008.
� Documento de Consenso sobre Diagnóstico, Tto y
Prevención de la TB de la SEIMC con la SEPAR en 2010.
• Incidencia de coinfección
• Peculiaridades de la TB en VIH
• Nuevos datos / Nuevos fármacos
• “Estado del arte”
Incidencia
� 9% de las TB en España se diagnostican en infectados
por VIH (datos de la OMS).
� (15-33% en los años previos al TARGA)
� Incidencia en infectados por VIH en España
• Cohorte prospectiva*: 16,6 -19,3 x1.000 personas-año, (incidencia >100 veces superior a la de la población general en España: 13,1 x 100.000)
• Cohorte prevalente: 3-8 x1.000 personas-año
� 9% de las TB en España se diagnostican en infectados
por VIH (datos de la OMS).
� (15-33% en los años previos al TARGA)
� Incidencia en infectados por VIH en España
• Cohorte prospectiva*: 16,6 -19,3 x1.000 personas-año, (incidencia >100 veces superior a la de la población general en España: 13,1 x 100.000)
• Cohorte prevalente: 3-8 x1.000 personas-año
* CoRIS. S. Monge. En prensa
Peculiaridades de la TB en VIH
� Inmunodeficiencia.
� Interacciones farmacológicas
� IRIS
� Inmunodeficiencia.
� Interacciones farmacológicas
� IRIS
Distribución por CD4 de los pacientes en tto
Cohorte del Hospital 12 de Octubre (VIH-DOC)n (11/2008): 1364 n (11/2013): 1996
Peculiaridades de la TB en VIH
� Inmunodeficiencia.
Mediana de CD4:
• Cohorte Prevalente*: 625 cel/μL
• Cohorte Prospectiva**: 340 cel/μL
• Pacientes con TB-VIH**: 120 cel/μL
� Interacciones farmacológicas
� IRIS
� Inmunodeficiencia.
Mediana de CD4:
• Cohorte Prevalente*: 625 cel/μL
• Cohorte Prospectiva**: 340 cel/μL
• Pacientes con TB-VIH**: 120 cel/μL
� Interacciones farmacológicas
� IRIS
• * VIH-DOC, F. Pulido, comunicación personal
• ** CoRIS. S. Monge. En prensa
Peculiaridades de la TB en VIH
� Inmunodeficiencia.
� Interacciones farmacológicas
• Rifampicina: Inductor enzimático
• No-Nucleósidos: Inductores enzimáticos
• Inhibidores de Proteasa: Inhibidores enzimáticos
• MVC y RAL: Sustratos enzimáticos
� IRIS
� Inmunodeficiencia.
� Interacciones farmacológicas
• Rifampicina: Inductor enzimático
• No-Nucleósidos: Inductores enzimáticos
• Inhibidores de Proteasa: Inhibidores enzimáticos
• MVC y RAL: Sustratos enzimáticos
� IRIS
Peculiaridades de la TB en VIH
� Inmunodeficiencia.
� Interacciones farmacológicas
� IRIS
• Más frecuente con VIH
• Más frecuente con TAR
� Inmunodeficiencia.
� Interacciones farmacológicas
� IRIS
• Más frecuente con VIH
• Más frecuente con TAR
Nuevas Evidencias
� 3 Ensayos clínicos sobre el momento de inicio
� SAPIT
� Camelia
� STRIDE
� 1 ensayo clínico sobre tratamiento con RIF +
Raltegravir.
� 3 Ensayos clínicos sobre el momento de inicio
� SAPIT
� Camelia
� STRIDE
� 1 ensayo clínico sobre tratamiento con RIF +
Raltegravir.
Estado del ARTE
Estado del ¿desAsTRE?
� TB en la Cohorte CoRIS (2004-2010)
• 352 TB en 6811 pacientes VIH (16,6 -19,3 x 1000 p-año)
� Tto TB:
•4 fármacos 54.6%
•3 fármacos 37.6%
•Otros no convencionales: 7,8%
� 20,3% no recibieron TAR durante el tratamiento de la TB
� 15.7% recibieron un inhibidor de proteasa junto con RIF:
•19 con LPV/r; 5 con SQV/r y 10 otros IP.
•La mortalidad fue mayor en los que recibieron IP+RIF (6 fallecidos; 17.7%) comparada con los que recibieron RIF con otros ARV (4 fallecidos; 3,4%)
� TB en la Cohorte CoRIS (2004-2010)
• 352 TB en 6811 pacientes VIH (16,6 -19,3 x 1000 p-año)
� Tto TB:
•4 fármacos 54.6%
•3 fármacos 37.6%
•Otros no convencionales: 7,8%
� 20,3% no recibieron TAR durante el tratamiento de la TB
� 15.7% recibieron un inhibidor de proteasa junto con RIF:
•19 con LPV/r; 5 con SQV/r y 10 otros IP.
•La mortalidad fue mayor en los que recibieron IP+RIF (6 fallecidos; 17.7%) comparada con los que recibieron RIF con otros ARV (4 fallecidos; 3,4%)
S. Monge. En prensa
http://dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2013.02.001
Tto TB-VIH: Pautas
1. Se recomienda iniciar el tratamiento de la TB con 4 fármacos (HRZE), pudiéndose interrumpir el etambutol si se demuestra la sensibilidad de la cepa a los fármacos de primera línea. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.)
2. Solo si es imposible utilizar rifampicina, se puede considerar el uso de rifabutina. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.)
3. El tratamiento antituberculoso se debe administrar a diario, al menos durante la fase de inducción. No se recomiendan en ningún caso las pautas administradas 2 veces por semana, que están absolutamente contraindicadas en pacientes con recuento de linfocitos CD4 < 100/μL). (Recomendación fuerte, moderada calidad
de evidencia.)
Tto TB-VIH: Duración
1. El tratamiento de la TB pulmonar en pacientes infectados por el VIH que reciben TAR y con evidencia de cumplimiento correcto o bajo tratamiento supervisado durará un total de 6 meses de tto efectivo (2 meses HRZE + 4 meses HR). (Recomendación fuerte,
moderada calidad de evidencia.)
2. En pacientes con cultivos positivos tras 2 meses de tratamiento, el tratamiento se prolongará hasta 9 meses, tras descartar la existencia de resistencia. (Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.)
3. En pacientes con bajo recuento de linfocitos CD4+ en los que no se prevea una respuesta inmunológica adecuada, y en los pacientes en los que no se pueda asegurar una toma adecuada de todas las dosis prescritas, el tratamiento se prolongará hasta 9 meses. (Recomendación débil, baja calidad de evidencia.)
A5221/STRIDE SAPIT
Endpoints
No.
Grupos
405/401 214/215
0-4 vs. 8-24 sem0-2 vs. 8-12 sem
Muerte, SIDA Muerte
¿Cuándo comenzar TAR?
CAMELIA
332/329
2 vs. 8 sem
Muerte
Lugar Africa, Asia, SA, NA SudafricaCamboya
CD4 <250 (72) <500 (150)<200 (25)
Sept 2008: DSMB interrumpió la rama de tratamiento secuencial y remendó TARV
en todos los pacientesAbdool Karim SS. N Engl J Med. 2010;362:697-706.
SAPIT Trial: Incidencia de IRIS en Terapia
Integrada vs. SecuencialAbdool Karim SS. N Engl J Med. 2010;362:697-706.
Efecto del momento de inicio de TARV en la
mortalidad (CAMELIA, SAPIT) o
mortalidad/SIDA (STRIDE)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
CAMELI A STRI DE SAPI T
I nmediato Diferido
34% ↓
p=0.004
19% ↓
p=0.45
11% ↓
p=0.73
Blanc F-X, NEJM. 2011; 365: 1471. Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.
Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.
Relación entre la mediana de CD4 basales y el efecto
del inicio inmediato del TARV en la mortalidad
(CAMELIA, SAPIT) o mortalidad/SIDA (STRIDE)
0
5
10
15
20
25
30
35
40
CAMELIA STRIDE SAPIT
% d
esce
nso
en e
l e
nd
po
int
0
20
40
60
80
100
120
140
160
Med
ian
a d
e C
D4
ba
sale
s
P = 0.004
P = 0.45
P = 0.73
150 (77-254)
77 (36-145)
25 (10-56)
Blanc F-X, NEJM. 2011; 365: 1471. Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.
Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.
Efecto del momento de inicio del TARV en CAMELIA
y pacientes con CD4 < 50 en STRIDE y SAPIT
0
5
10
15
20
25
30
CAMELI A STRI DE SAPI T
I nmediato Diferido
34% ↓
p=0.004
42% ↓
p=0.02
68% ↓
p=0.06
Blanc F-X, NEJM. 2011; 365: 1471. Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.
Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.
0
2
4
6
8
10
12
14
STRI DE SAPI T
SID
A o
Mu
ert
e
I nmediato Diferido
p=0.67
p=0.34
Efecto del momento de inicio del TARV en CAMELIA
y pacientes con CD4 > 50 en STRIDE y SAPIT
Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.
Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.
Efecto del momento de inicio del TARV en la
incidencia de IRIS en los ensayos STRIDE y SAPIT
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
STRI DE SAPI T
IRIS
I nmediato Diferido
p=0.009
p=0.02
Havlir DV, NEJM. 2011; 365:1482.
Abdool Karim SS, NEJM. 2011; 365:1492.
Tto TB-VIH: Inicio de TAR
1.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis se debe iniciar el TAR durante el tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de muerte, observándose este beneficio en todos los estratos de linfocitos CD4+. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia).
2.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis y cifras delinfocitos CD4+ inferiores a 50 células/mm3 se debe iniciar el TAR a las 2 semanas de empezar el tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de muerte y desarrollo de sida (Recomendación fuerte,
alta calidad de evidencia).
3.- En pacientes infectados por el VIH con tuberculosis y cifras delinfocitos CD4+ superiores a 50 células/mm3 se debe iniciar el TAR una vez finalizada la fase intensiva del tratamiento de la tuberculosis ya que reduce el riesgo de efectos adversos y síndrome de reconstitución inmune sin comprometer la supervivencia (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia).
Meningitis Tuberculosa asociada al VIH:
TARV Inmediato vs. Diferido
n Ensayo aleatorizado, doble
ciego, fase IV. En Vietnam.
n TARV Inmediato (al entrar en el
estudio) vs. Diferido (2 meses
tras aleatorización)
n Endpoint: Mortalidad a los 9
meses.
n CD4 (mediana): 41
n Duración de los síntomas: 21 d.
n 58% de los fallecimientos
ocurren en el 1er mes
Inmediato
N=127
Diferido
N=126
- EAs (grado3/4)
- EAs (<2 meses)
- Muerte
P
90%
86%
60%
89%
75%
56%
NS
.04
NS
El inicio inmediato no se asoció significativamente con la mortalidad al 9º mes
(hazard ratio (HR) 1.12, 95% Intervalo de Confianza 95% (CI) 0.81 a1.55, p=0.50)
Torok ME et al. Clin Infect Dis 2011;52: 1374-83.
4.- Aunque se desconoce el momento óptimo de inicio del TAR en pacientes con meningitis tuberculosa, se recomienda utilizar en este escenario los criterios anteriores. (Recomendación fuerte, baja calidad
de evidencia).
Tto TB-VIH: Inicio de TAR
Tto TB-VIH: Esquemas de TAR
1. En pacientes con infección por el VIH con TB en tratamiento estándar se recomienda como régimen de TAR de uso preferente la combinación de TDF/FTC (dosis habituales) o ABC/3TC (dosis habituales) más EFV a dosis de 600 mg/día. (Recomendación fuerte, alta calidad de evidencia.)
2. Se recomiendan como regímenes alternativos, por orden de preferencia, TDF/FTC o ABC/3TC + NEVIRAPINA (dosis habituales) (Recomendación fuerte, moderada calidad de evidencia) o TDF/FTC o ABC/3TC + RALTEGRAVIR (800 mg cada 12 h).(Recomendación fuerte, baja calidad de evidencia.)
3. Se recomienda que otros regímenes de TAR, como tenofovir/emtricitabina o abacavir/lamivudina + maraviroc (a dosis de 600 mg cada 12 h), solo sean usados en situaciones especiales en las que no sea posible utilizar ninguno de los regímenes anteriores. (Recomendación fuerte, muy baja calidad de evidencia).
Raltegravir en el TAR de pacientes con TB
(Estudio REFLATE TB)
Grinsztejn B, et al. CROI 2013. #853
http://dx.doi.org/10.1016/j.eimc.2013.02.001
