Revision

Efectos secundarios cutaneos causados por las heparinas

Cutaneous adverse reaction due to heparin

Nuria Lamas-Domenech *, Lidia Creus, Maribel Iglesias-Sancho yMontserrat Salleras-Redonnet

Servicio de Dermatologıa, Hospital Universitario Sagrat Cor, Barcelona, Espana

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 4 ; 2 9 ( 2 ) : 8 9 – 9 5

PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA

www.elsevier.es/piel

Introduccion

Las heparinas son farmacos anticoagulantes ampliamente

utilizados en la prevencion y tratamiento de enfermedades

tromboembolicas. La heparina es un inhibidor indirecto de

la trombina, actu a uniendose a la antitrombina y acelerando la

actividad de este cofactor, favoreciendo ası la formacion de

complejos moleculares que inactivan a la trombina, factor Xa,

y en menor medida a los factores XIIa, XIa, y IXa. Los principales

tipos de heparinas son la heparina no fraccionada (HNF),

las heparinas de bajo peso molecular (HBPM), los heparinoides

sinteticos y los pentasacaridos sinteticos.

Las heparinas estan compuestas por una mezcla de

cadenas de polisacaridos de diferente peso molecular (PM)

(3-30 kDa la HNF y 2-9 kDa la HBPM). La HBPM se obtiene de la

HNF por procesos quımicos o enzimaticos de depolimeriza-

cion. La HNF se administra por vıa endovenosa y requiere

monitorizacion, mientras que la HBPM se administra de forma

subcutanea, tiene una menor actividad antitrombina y mayor

actividad anti-Xa, por lo que a dosis terapeuticas no alarga el

tiempo de tromboplastina parcial activada. La dosis de HBPM

se ajusta segu n el peso del paciente y no precisa monitori-

zacion. Las distintas HBPM tienen un PM similar, la proporcion

de cadenas de polisacaridos que las componen es variable, ası

como su longitud, por lo que tanto su actividad anticoagulante

como sus propiedades inmunogenicas son diferentes. En la

practica clınica las diferentes HBPM no son completamente

intercambiables1–4.

Los principales efectos secundarios de las heparinas son los

accidentes hemorragicos, la osteoporosis, la alopecia, la

trombopenia, la elevacion de las transaminasas y las

* Autor para correspondencia.Correo electronico: nuria@microsegundo.com (N. Lamas-Domenec

0213-9251/$ – see front matter # 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos loshttp://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2013.08.002

reacciones cutaneas. Los efectos secundarios cutaneos repor-

tados han sido en mayor medida debidos a la HNF mas que a la

HBPM, pero han sido infraestimados durante mucho tiempo.

Actualmente se ha comprobado en base a estudios prospecti-

vos que la incidencia de efectos secundarios cutaneos en

pacientes tratados con HBPM es del 7,5%5, llegando hasta el

19,8% en gestantes6, por lo que deberıan considerarse efectos

secundarios comunes.

Clasificacion y etiologıa

Las lesiones cutaneas relacionadas con la heparina se pueden

clasificar en 2 grandes grupos: las no inmunomediadas, entre

las que se encuentran las hemorragias y otras menos

comunes, y las producidas por reacciones inmunes; las mas

frecuentes son las de hipersensibilidad retardada (tabla 1).

Reacciones no inmunomediadas

Hematoma

El hematoma en el punto de inyeccion es la lesion cutanea mas

frecuente y se puede considerar una reaccion esperada. No

requiere suspension del tratamiento y, dependiendo del grado

de anticoagulacion, pueden aparecer equimosis en otras

partes del cuerpo7,8.

Reacciones de tipo anafilactoideLas reacciones de tipo anafilactoide (no IgE mediadas) estan

relacionadas con casos de aditivos o contaminacion por

proteınas de origen animal en el proceso de produccion. A

principios de 2008 se detectaron una serie de casos de

h). derechos reservados.

Tabla 1 – Efectos secundarios cutaneos de la heparina

No mediados por reacciones inmunes Mediados por reacciones inmunes

Hemorragia Tipo I: prurito, urticaria, angioedema, anafilaxia

Reacciones anafilactoides Tipo II: trombocitopenia inducida por heparina, necrosis cutanea

Trombocitopenia asociada a heparina Tipo III: vasculitis, reaccion de Arthus

Calcinosis cutis Tipo IV: placas pruriginosas en el sitio de inyeccion, necrosis inducida

por heparina, exantema maculopapular

Alopecia

Ampollas hemorragicas a distancia

Figura 1 – Ampollas hemorragicas a distancia.

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reacciones anafilactoides relacionadas con la heparina. En la

HNF administrada se detectaron contaminantes como el

dermatan sulfato (sustancia derivada del cartılago animal)

que a traves del sistema cinina calicreına provocaron la

generacion de bradiquinina y activacion de C3a y C5a, que son

anafilotoxinas muy potentes. Se pudo detectar la procedencia

de dicha HNF en China, y desde entonces se han regulado los

procesos de produccion, aunque sigue sin quedar clara la

forma en la que se produjo la contaminacion9–11.

AlopeciaLa alopecia esta relacionada con el uso cronico de la

heparina12,13.

TrombocitopeniaExiste tambien una trombocitopenia asociada a la heparina

que se produce por una activacion directa de las plaquetas que

favorece la agregacion de la heparina. En estos casos el

recuento de plaquetas desciende u nicamente entre un 10 y un

30%, manteniendose por encima de 100 � 109, sin aparicion de

lesiones cutaneas ni fenomenos tromboticos14.

Calcinosis cutisOtra reaccion poco frecuente secundaria a la inyeccion

subcutanea de heparinas calcicas es la calcinosis cutis. Suele

ocurrir en pacientes con factores predisponentes como

osteomalacia o insuficiencia renal. Las lesiones se resuelven

con la suspension del tratamiento7,15–17.

Ampollas hemorragicasLa aparicion de ampollas hemorragicas a distancia es un

efecto secundario poco frecuente con 14 casos descritos hasta

la fecha del que no se conoce la etiopatogenia. Consiste en la

aparicion de ampollas de contenido hemorragico y leve halo

eritematoso, distantes al punto de inyeccion y no pruriginosas

(fig. 1). En la histologıa se observa una ampolla intraepider-

mica o subepidermica sin vasculitis ni trombosis y un leve

infiltrado inflamatorio. Habitualmente se debe a HBPM,

aunque tambien se ha descrito en HNF, suelen aparecer entre

el primer dıa y hasta un mes despues del inicio de la heparina.

En la mayorıa de los casos descritos en la literatura el proceso

se autolimita en unas 3 semanas sin secuelas y no es necesario

la suspension del tratamiento18,19.

Reacciones adversas inmunomediadas

Reacciones de hipersensibilidad tipo I

Las reacciones de tipo anafilactico (mediadas por IgE) son muy

poco frecuentes, y se han descrito alrededor de 20 casos de

reacciones cutaneas. Se pueden presentar de forma sistemica

o localizada en forma de urticaria, angioedema, hipotension,

rinitis, conjuntivitis, taquicardia y broncoespasmo20–23. En

2005 se describio el caso de una paciente que desarrollo

sındrome de Muckle Wells tras el uso de dalteparina durante

mas de 10 anos con aparicion de urticaria, nauseas y edema de

manos cuando se readministraba20.

Reacciones de hipersensibilidad tipo II

El efecto secundario adverso mas grave de la heparina es la

trombocitopenia inducida por heparina (TIH). Se caracteriza

por la reduccion del 50% del nu mero de plaquetas junto con

la aparicion de fenomenos tromboembolicos; se desarrolla

coagulacion intravascular diseminada (CID) hasta en el 50% de

los casos. La patogenia se debe a un proceso de hipersensi-

bilidad de tipo II24,25. La heparina forma un complejo con el

factor plaquetario 4 (FP4) lo que produce un cambio confor-

macional con la aparicion de nuevos epıtopos antigenicos, lo

que favorece que se creen nuevos anticuerpos IgG contra la

heparina-FP4. La union de los anticuerpos a estas macro

moleculas forma unos complejos que a su vez se unen al

receptor FcgRII plaquetar activando las plaquetas y fenome-

nos de coagulacion. La TIH es hasta 10 veces mas frecuente

con HNF que con HBPM. Como factores de riesgo relacionados

se han descrito el tipo de heparina, la cirugıa previa, el ındice

de masa corporal, el sexo, las situaciones fisiologicas como el

embarazo y deficiencias de proteınas C y S1,12. La incidencia

esta situada entre el 0,1% y el 5% con una mortalidad entre el

20 y el 30%26–30. La reaccion se puede desarrollar en horas en

pacientes tratados previamente, por lo que un diagnostico

precoz es indispensable31.

Clınicamente se detecta un descenso del 50% del recuento

plaquetar hasta en el 90% de los pacientes afectos31. Suele

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iniciarse el proceso entre los dıas 5 y 14 desde el inicio del

tratamiento, pero hasta en un 5% de los casos puede aparecer

hasta 3 semanas despues de la retirada del mismo32. Entre el

10 y el 20% de los pacientes presentan lesiones cutaneas que se

inician como placas eritematosas que pueden progresar a

necrosis con una escara central y eritema indurado perilesio-

nal30,33. Suelen ser dolorosas y pueden aparecer a distancia del

lugar de inyeccion. Tambien se han descrito lesiones tipo

livedo reticularis y pueden aparecer en ausencia de tromboci-

topenia. En la patogenia de las lesiones cutaneas se describen

procesos de trombosis microvascular intradermicos30.

Reacciones de hipersensibilidad tipo III

Las lesiones producidas por la reaccion de Arthus clınica-

mente se presentan como lesiones eritematosas, induradas,

con edema y hemorragia en las que posteriormente en el curso

de unas 4 a 10 h aparece necrosis. Es una reaccion local,

se produce en individuos previamente sensibilizados y se

caracteriza por una vasculitis aguda por inmunocomplejos

formados en el punto de inyeccion del antıgeno. Esta reaccion

se ha observado tanto con HBPM como con hirudinas34–36.

Tambien se han descrito 2 casos de vasculitis leucocitoclastica

y otro de vasculitis IgA37–39. En estas ocasiones se debe

suspender el tratamiento y realizar posteriormente pruebas

diagnosticas.

Reacciones de hipersensibilidad retardada tipo IV

Son la causa mas comu n de reacciones cutaneas de

hipersensibilidad a la heparina5,6,37–41. Clınicamente estas

lesiones se presentan como maculas o placas eritematosas y

edematosas en el punto de inyeccion que pueden ser mas o

menos infiltradas. En ocasiones puede aparecer eczema,

ampollas, placas papulo-vesiculosas o incluso eczemas

generalizados o un exantema maculo-papular5,42,43 (fig. 2).

Aparecen en las 2 primeras semanas del tratamiento, aunque

estan descritos casos en los que las lesiones ocurrieron tras

Figura 2 – Diferentes formas de presentacion de reacciones de h

eritematosa en el punto de inyeccion. C. Macula eritematoeccem

infiltrada en el punto de inyeccion de la heparina.

varios meses del inicio del tratamiento; suelen ser prurigi-

nosas45–47. En un 3-10% de los casos la reaccion se puede

generalizar5,44,50. La reexposicion al antıgeno hace que las

lesiones se desarrollen en 2-3 dıas. Histologicamente se

observa espongiosis y un infiltrado denso perivascular

mononuclear CD3+ con una gran poblacion de linfocitos

CD4 T-helper, en ocasiones se observa tambien un infiltrado

acompanante de neutrofilos y eosinofilos49. En principio se

pensaba que muchas de estas lesiones estaban relacionadas

con la TIH, sin embargo en estudios tanto retrospectivos como

prospectivos en 220 pacientes se llego a la conclusion de que

estas lesiones eran causadas u nicamente por reacciones

de hipersensibilidad retardada40,41,44,48,49,51,52. En 2010 Schin-

dewolf et al. hicieron un estudio prospectivo con 87 pacientes

que presentaban lesiones similares donde se pudo confirmar

que efectivamente eran debidas u nicamente a reacciones

de tipo IV, fueron comprobadas por biopsia y pruebas de

provocacion53.

Para evitar la generalizacion de la reaccion se recomienda

suspender el tratamiento cuando se detecten estas lesiones.

En un principio se penso que los alergenos mas importantes

eran los conservantes presentes en los preparados, pero se ha

comprobado que la sensibilizacion se debe fundamental-

mente a la gran capacidad que poseen las heparinas de ligar

proteınas y generar alergenos7,54.

El sındrome de Baboon es otra forma de presentacion de

reacciones cutaneas a la heparina; se produce por una

reaccion de hipersensibilidad retardada y se manifiesta como

un rash que predomina en los pliegues, las axilas, las ingles, los

genitales y los codos55. Tambien se han descrito lesiones

cutaneas en forma de placas eritematosas en el punto de

inyeccion asociadas a hipereosinofilia, mas relacionadas con

las HBPM y en pacientes con tratamiento de larga duracion. Se

considera que la presentacion de antıgenos de forma

continuada esta relacionada con la activacion de linfocitos

CD4 que a su vez activan a los eosinofilos1,56. Se han descrito

ipersensibilidad tipo IV a la heparina. A y B. Placa

atosa. D. Exantema maculo-papular. E. placa eritematosa e

Tabla 2 – Factores de riesgo para el desarrollo dereacciones de hipersensibilidad tipo IV a la heparina

Dependientes del paciente Dependientes del farmaco

Sexo femenino Aumento del peso

molecular

Edad avanzada

Gestacion

Exposicion prolongada al farmaco

Obesidad

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una serie de factores de riesgo relacionados con las reacciones

de hipersensibilidad retardada (tabla 2).

Manejo de las reacciones adversas a la heparina

En la practica clınica cuando nos encontremos frente a

reacciones cutaneas producidas por heparina, lo mas impor-

tante es saber reconocer cuando nos encontramos frente a un

caso de TIH y cuando se trata de reacciones de hipersensi-

bilidad retardada para hacer un diagnostico rapido, ya que si

se trata de TIH puede comportar graves consecuencias. En el

caso de tratarse de una TIH puede desarrollarse necrosis

cutanea y fenomenos tromboembolicos que pueden com-

portar la muerte del paciente, mientras que si se trata de

reacciones de hipersensibilidad retardada la vida no estarıa

comprometida, pero las reacciones cutaneas se podrıan

generalizar40,41,44,48,49–51,53,57,58 (tabla 3).

En primer lugar, dada la alta incidencia de reacciones

adversas a la heparina, se recomienda explorar regularmente

Tabla 3 – Diagnostico diferencial entre reacciones de hipersens(TIH)

Reaccion de hipersensibretardada

Incidencia 7,50%

Sin lesiones cutaneas

HNF

HBPM

Con lesiones cutaneas

HNF

HBPM

Ratio mujer-hombre 7-9:1

Latencia (dıas)

Sin exposicion previa 1-14 (336) *

Con exposicion previa 1-5

Localizacion Inicio en el punto de inyeccio

generaliza en el 3-10% de los

Patogenesis Reaccion de hipersensibilidad

mediada por celulas T

Histologıa Infiltrado mononuclear periva

espongiosis

Pronostico Bueno

Necrosis cutanea No

En gestantes Muy raro

HNF en emergencias Posible

Test de alergia Se puede realizar

Fuente: Schindewolf et al.66

FP4: factor plaquetar 4; HBPM: heparina de bajo peso molecular; HNF: he

*1-14 dıas es el tiempo habitual de latencia pero las lesiones pueden apa

**5-14 dıas es el tiempo habitual de latencia pero las lesiones pueden ap

el punto de inyeccion; si las lesiones aparecen despues de 4

semanas la probabilidad de que se trate de TIH es muy baja.

Clınicamente en muchas ocasiones son indistinguibles, hay

que tener en cuenta que si se observa necrosis es mas

sugestivo de TIH y el prurito es mas sugestivo de reacciones de

hipersensibilidad retardada. Ante la sospecha de TIH debemos

realizar el test de las 4T que nos ayuda en el diagnostico

diferencial, clasificando los pacientes segu n la probabilidad de

presentar TIH. Consiste en valorar: 1) el recuento de plaquetas

(trombocitopenia); 2) el tiempo que transcurre desde el inicio

del tratamiento hasta que ocurre tal descenso o aparecen

fenomenos tromboticos; 3) la trombosis o necrosis cutanea; y

4) otras causas de trombocitopenia. Se asigna una puntuacion

a cada ıtem y se obtiene un score que nos dara una probabilidad

de estar sufriendo el proceso (tabla 4)58,59.

Cuando tengamos sospecha de estar frente a una TIH

disponemos de otras pruebas de laboratorio que nos ayudan

en el diagnostico, entre las que destacan los metodos

funcionales, como el test de liberacion de la serotonina, y

los metodos inmunologicos que detectan los complejos FP4-

heparina o FP4-polianiones31. Se recomienda realizar recuen-

tos de plaquetas entre los dıas 4 y 14 a todos los pacientes con

riesgo de sufrir TIH.

Todos los pacientes con lesiones necroticas en los que se

sospecha un TIH deben inmediatamente suspender la

heparina y ser tratados con heparinoides, lepidurina, arga-

troban o con bivalirudina31,53,58. En las lesiones necroticas

puede ser necesario el desbridamiento quiru rgico.

Cuando existe la sospecha de reacciones de hipersensibi-

lidad de tipo I se puede hacer un prick test y en caso de sospecha

ibilidad retardada y trombocitopenia inducida por heparina

ilidad Trombocitopenia inducidapor heparina

0,5-5%

0,1-1%

0,05-1%

0,01-0,04%

1,4-2:1

5-14 (28) **

1-5

n, se

pacientes

En el punto de inyeccion,

ocasionalmente a distancia

retardada Anticuerpos anti heparina-FP4

scular, Microtrombos en vasos dermicos sin

signos de vasculitis

Grave, puede aparecer tromboembolismo

Sı, en el 10-20% de los pacientes

19,80%

Contraindicada

Contraindicado

parina no fraccionada.

recer hasta 336 dıas despues de la primera exposicion.

arecer hasta 28 dıas despues de la primera exposicion.

Tabla 4 – Test clınico de las 4 T para el diagnostico de trombocitopenia inducida por heparina

Puntuacion 2 puntos 1 punto 0 puntos

Trombocitopenia Descenso plaquetario > 50%,

plaquetas > 20.000 y no cirugıas en

los u ltimos 3 dıas

Descenso plaquetario > 50% con

cirugıa en los u ltimos 3 dıas o

descenso plaquetario = 30-50% o

10.000-19.000 plaquetas

Descenso plaquetario < 30% o

< 10.000 plaquetas

Momento del

descenso

plaquetario

Claro descenso a los 5-10 dıas o

descenso en un dıa en pacientes

que recibieron heparina en los 30

dıas previos

Probable descenso a los 5-10 dıas

pero con datos no claros (ausencia

de recuentos plaquetarios) o

descenso despues del dıa 10 o

descenso en el primer dıa en

pacientes que recibieron heparina

entre los 30 y los 100 dıas previos

Descenso plaquetario en < 4 dıas

sin exposicion previa

Trombosis o

necrosis

cutanea

Nueva trombosis confirmada,

necrosis cutanea o reaccion

anafilectoide aguda postinfusion

de HNF en bolo

Trombosis recurrente o progresiva,

lesiones cutaneas no necrotizantes

(eritematosas) o sospecha de

trombosis no confirmada con

metodos objetivos

Ninguno

Presencia de otras

causas de

trombocitopenia

Ninguna aparente Posible Definitiva

Fuente: Schindewolf et al.66.

0-3 puntos = baja probabilidad, 4-5 puntos = moderada probabilidad, 6-8 puntos = alta probabilidad.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 4 ; 2 9 ( 2 ) : 8 9 – 9 5 93

de reaccion de hipersensibilidad retardada el gold standard es el

test intradermico, aunque se debe hacer con prudencia, ya que

puede provocar anafilaxia, por lo que primero se realizara un

prick test y pruebas epicutaneas, y solo en el caso en el que estos

sean negativos se debe realizar el test intradermico. Hay que

tener en cuenta que en el caso de las heparinas se deben realizar

lecturas no solo a las 48 si no tambien a las 72 y 96 h, ya que en

muchas ocasiones se trata de reacciones muy tardıas60–62.

Cuando ha habido reacciones con necrosis esta contraindicado

por el alto riesgo de complicaciones. En un trabajo de

Weberschock et al. se estudio la frecuencia de las reacciones

cruzadas entre las diferentes heparinas, encontrandose hasta

en el 92,5% de los pacientes con una media de 4,5 test positivos a

diferentes tipos de heparina. Por este motivo, cuando se realicen

los test de alergia es necesario comprobar si existe reactividad

tambien a los otros tipos de heparina, en general no es necesario

hacerlo con las hirudinas, ya que su estructura y mecanismo de

accion son muy diferentes a los de las heparinas y con los que no

se han descrito casos de reacciones cruzadas63.

En el caso de hipersensibilidad de tipo I se debe suspender

el tratamiento y administrar antihistamınicos, y en casos

graves corticoides sistemicos. Si se confirma una reaccion de

hipersensibilidad retardada la posibilidad de desarrollar

alergias cruzadas a otras heparinas es muy alta, ası que si

es necesario continuar el tratamiento anticoagulante se debe

cambiar preferentemente a fondaparinux por sus propiedades

menos alergenicas, rivaroxan o dabigatran20,43,52,64,65. El

tratamiento sintomatico consiste en antihistamınicos y

corticoides topicos66.

Conclusiones

Las reacciones de hipersensibilidad tanto a HNF como a HBPM

son cada vez mas habituales. Las reacciones cruzadas entre

las distintas heparinas no son predecibles, por lo que resulta

necesario realizar un test de alergia para determinar el tipo de

heparina alternativa o recurrir a heparinoides y pentasaca-

ridos sinteticos. Resulta importante mejorar el diagnostico de

las lesiones cutaneas adversas inducidas por heparina, ya que

puede ser crucial en el pronostico del paciente. Continu an

describiendose nuevas reacciones cutaneas adversas a la

heparina, algunas de ellas de curso indolente, como la

dermatosis ampollosa a distancia, que podrıan estar infra-

diagnosticadas.

Responsabilidades eticas

Proteccion de personas y animales. Los autores declaran que

para esta investigacion no se han realizado experimentos en

seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han

seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la

publicacion de datos de pacientes y que todos los pacientes

incluidos en el estudio han recibido informacion suficiente y

han dado su consentimiento informado por escrito para

participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los

autores declaran que en este artıculo no aparecen datos de

pacientes.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningu n conflicto de intereses.

Puntos clave

� La incidencia de las reacciones cutaneas a la HBPM es

de un 7,5% y llega hasta el 19,8% en mujeres gestantes.

� Las reacciones cutaneas por hipersensibilidad retar-

dada principalmente en el punto de inyeccion son

actualmente las reacciones alergicas mas frecuentes.

� Resulta importante sospechar y hacer un diagnostico

diferencial rapido de la TIH para iniciar medidas ter-

apeuticas.

� Las reacciones cruzadas a las heparinas nos obligan a

realizar pruebas alergicas y ser muy cautos a la hora de

iniciar un nuevo tratamiento anticoagulante.

� Se siguen describiendo nuevas reacciones alergicas a

la heparina que, en ocasiones, debido a su curso indo-

lente estan infradiagnosticadas.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 4 ; 2 9 ( 2 ) : 8 9 – 9 594

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