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Evidencias cientEvidencias cientííficas de la eficacia ficas de la eficacia de de montelukastmontelukast en la enfermedad en la enfermedad
alaléérgica respiratoriargica respiratoria
Dra Loreto Alemany Francés
Sección de Neumología
Hospital Morales Meseguer. Murcia (España)
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Asma y rinitis alAsma y rinitis aléérgicargica
• Asma y rinitis alérgica comparten una vía respiratoria unificada y una fisiopatología común
• Asma: Trastorno inflamatorio crónico de vías respiratorias bajas que causa BC, edema, secreción de moco, remodelación de la vía aérea y síntomas “bajos” (tos, disnea, sibilancias, opresión torácica)
• Rinitis alérgica: Trastorno inflamatorio crónico de vías respiratorias altas que causa síntomas “altos”(rinorrea, congestión, estornudos, prurito)
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CisteinilCisteinil leucotrienosleucotrienos ((CisLTCisLT))
• Mediadores clave de la respuesta alérgica e inflamatoria responsable de los síntomas del asma
• Producidos por eosinófilos, basófilos, mastocitos/macrófagos y en menor medida por linfocitos T y células endoteliales
• Los niveles de CisLT en esputo y BAL son proporcionales a la concentración de eosinófilos y a la gravedad de los síntomas
• Probable que los los CisLT sean un objetivo estratégico en el asma y en la rinitis alérgica
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Receptores de los Receptores de los cisteinilcisteinil leucotrienosleucotrienos((CisLTCisLT11rr))
• Los efectos de los CisLT están mediados por los CisLT1r
• Expresados por eosinófilos, basófilos, mastocitos/macrófagos y en menor medida por linfocitos, células intersticiales de la mucosa nasal y células de músculo liso
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EosinEosinóófilofiloCCéélulaslulas TT
NeutrNeutróófilofilo
MonocitoMonocito
MacrMacróófagofagoBasBasóófilofilo
CCéélulalula BB
CCéélulalulahemopoyhemopoyééticaticapluripotencialpluripotencial
CysLTCysLT11RR
CD8CD8++
CD4CD4++
IL5RIL5Rββ
CD14CD14
LN5LN5CD19CD19
MM--CSF, GMCSF, GM--CSF, ILCSF, IL--33
LTCLTC44, LTD, LTD44, LTE, LTE44
ILIL--55ILIL--33
GMGM--CSFCSFLTCLTC44LTDLTD44
LTELTE44
CD34CD34++
LTLT
LTLT
GMGM--CSF = factor CSF = factor estimuladorestimulador de de coloniascolonias de de granulocitosgranulocitos--macrmacróófagosfagos; ; MM--CSF = factor CSF = factor estimuladorestimulador de de coloniascolonias de de macrmacróófagosfagos; IL; IL--3 = 3 = interleucinainterleucina 3; LT = 3; LT = leucotrienosleucotrienos
Antagonistas de los receptores de Antagonistas de los receptores de leucotrienosleucotrienos
ExpresiExpresióón de receptores de n de receptores de leucotrienosleucotrienos en en ccéélulas inflamatoriaslulas inflamatorias
AdaptadoAdaptado de Figueroa DJ y cols. Am J de Figueroa DJ y cols. Am J RespirRespir CritCrit Care Med 2001;163:226Care Med 2001;163:226--233233
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Antagonistas de los receptores de Antagonistas de los receptores de leucotrienosleucotrienos
Los receptores de Los receptores de leucotrienosleucotrienos se encuentran se encuentran en ven víías aas aééreas de gran y pequereas de gran y pequeñño calibreo calibre
VVíías aas aééreasreascentralescentrales
VVíías aas aééreasreasperifperifééricasricas
Adaptado de Evans J, Figueroa DJ Adaptado de Evans J, Figueroa DJ Clin Exp Allergy RevClin Exp Allergy Rev 20012001
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Antagonistas de los receptores de los Antagonistas de los receptores de los cisteinilcisteinil leucotrienosleucotrienos (ARLT)(ARLT)
Los antagonistas del receptor de los leucotrienos (ARLT), montelukast y zafirlukast bloquean selectivamente el CisLT1r y limitan tanto la respuesta local en vía respiratoria alta y baja como la respuesta alérgica e inflamatoria generaldeendoteliales
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Adapted from Hay DWP Chest 1997;111:35S-45S.
Cél.inflammatorias(mastocitos,
eosinófilos etc)
Cél mc. liso
Epitelio vía aérea
Fibras sensoriales
Cisteinil leucotrienosEdema
Vasosanguíneo
Aumento secreción de moco
Reducción del transporte de moco
Emigracióneosinófilo
Daño epitelial
Contracciony proliferacion (?)
AccionesAcciones inflamatoriasinflamatorias de los de los cisteinilleucotrienoscisteinilleucotrienos
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ARLT: ARLT: aantantagonistagonista selectivo de los receptores selectivo de los receptores de de leucotrienosleucotrienos
CCéélulalula de la de la vvííaa aaéérearea((eosineosinóófilofilo, , ccéélulalula muscular muscular lisalisa, etc.), etc.)
AntagonistaAntagonista selectivoselectivo de los de los receptoresreceptores de de leucotrienosleucotrienos
ARLTARLT
CysLTCysLT11rr
AdaptadoAdaptado de de SalviSalvi SS y cols. SS y cols. Chest Chest 2001;119:15332001;119:1533--1546; Meltzer EO 1546; Meltzer EO Ann Allergy Asthma Ann Allergy Asthma ImmunolImmunol 2000; 84:1762000; 84:176--187.187.
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Respuesta inmunitaria sistRespuesta inmunitaria sistéémicamicaAG
IgE específica + receptores cél. inflamatorias circulantes
Reexposición al AGPuentes moleculares IgE específica-receptor
Liberación de mediadores por células inflamatorias
Mastocitos (histamina, CisLT, PAF, citoquinas (IL 1-5)REACCION DE FASE PRECOZ. EXPOSICIÓN AL AG.
SINTOMAS AGUDOS
Infiltración de tejidos locales por células inflamatorias circulantesIL-5 – MO – Diferenciación de eosinófilos inmaduros
Eosinófilos maduros en circulación sistémica
RESPUESTA SISTÉMICA RETARDADA. EFECTOS CRÓNICOS
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Respuesta inmunitaria sistRespuesta inmunitaria sistéémicamica
Eosinófilos maduros en circulación sistémica
Unión a moléculas de adherencia endotelial (VCAM-1 y ICAM-1)Transmigración de eosinófilos y otras células al foco inflamatorio
Activación del eosinófilo – MEDIADORES (CisLT)Activación de LTh2, macrófagos, basófilos- MEDIADORES (CisLT)
Mediadores, enzimas lisosómicas, radicales libres...PERPETUACIÓN DEL DAÑO TISULAR
RESPUESTA SISTÉMICA RETARDADA. EFECTOS CRÓNICOSREMODELACIÓN DE LA VÍA AÉREA
(proliferación de fibroblastos, fibrosis)
Activación inflamatoria subclínica o clínica en tejidos alejados del foco primario(NATURALEZA SISTÉMICA DE LA RESPUESTA )
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HAY DOS TIPOS DE MEDIADORES, DOS VIAS DE INFLAMACION:
MEDIADORES ESTEROIDE-SENSIBLESY MEDIADORES ESTEROIDE-
INSENSIBLES (CISTEINILEUCOTRIENOS)
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DOBLE VIA INFLAMACIONDOBLE VIA INFLAMACION
ARLTARLT
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• Suprimen la producción de las citoquinas(IL-4, IL-5, GM-CSF)
• Reducen los eosinófilos en esputo y sangre periférica• Reducen el flujo monocito/macrofago• Inhiben la bronococonstricción inducida por CisLT• Atenúan la hiperrrespuesta bronquial a la histamina y
producen efectos beneficiosos ante el estímulo con aire fríoAdapted from Salvi SS et al Chest 2001;119:1533-1546; Meltzer EO Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84:176-187.
Antileucotrienos: tratamientoantiinflamatorio oral para el asmaAcciones antiinflamatorias de los antileucotrienos
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– Montelukast vs placebo– Montelukast vs beclometasona– Montelukast vs esteroides– Montelukast vs placebo en BIE– Montelukast vs salmeterol en BIE
ASMA LEVEASMA LEVE--MODERADO y MODERADO MODERADO y MODERADO EN ADULTOSEN ADULTOS
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ASMA LEVEASMA LEVE--MODERADO ADULTOSMODERADO ADULTOSMontelukastMontelukast vsvs placeboplacebo
MJVaquerizo, Nov2002 (p. 15
Diseño del estudioDiseño del estudio
Periodo IPeriodo I IIII IIIIII
PlaceboPlacebo““preinclusiónpreinclusión””
2 semanas2 semanas
Tratamiento activoTratamiento activodoble ciegodoble ciego12 semanas12 semanas
PlaceboPlacebo“lavado”“lavado”
3 semanas3 semanas
MontelukastMontelukast
PlaceboPlacebo
PlaceboPlacebo
Reiss et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1213-1220
Montelukast en asma leve : Estudio vs placebo
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% c
ambi
o m
edio
res
pect
oa
los v
alor
es b
asal
es
% c
ambi
o m
edio
res
pect
oa
los v
alor
es b
asal
es
0
-5
-10
-15
-20
0-5
-10-15-20-25-30-35
-9%
-18.5%
-14.5%
-34.3%
n=514 n=388n=776 n=577Disminución síntomas diurnos Disminución despertares nocturnos
PlaceboMontelukast
montelukastmontelukast redujo significativamente los síntomas diurnos un 18.5% (p<0.001 frente a placebo) y los despertares nocturnos un 34.3% en semana 12.
Reiss et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1213-1220
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Uso total diario β2-agonistas durante los primeros 21 días
-40
-30
-20
-10
0
10
20
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
% Cambiodesde basal(Media ± SE)
Días de tratamiento activo
Placebo
Montelukast
Basal=5,4 inhal/día
montelukastmontelukast es eficaz desde la primera dosis
Reiss et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1213-1220
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% c
ambi
o m
edio
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es b
asal
es
% c
ambi
o m
edio
res
pect
oa
los v
alor
es b
asal
es
0
-5
-10
-15
-20
0-5
-10-15-20-25-30-35
-9%
-18.5%
-14.5%
-34.3%
n=514 n=388n=776 n=577Disminución síntomas diurnos Disminución despertares nocturnos
PlaceboMontelukast
montelukastmontelukast redujo significativamente los síntomas diurnos un 18.5% y los despertares nocturnos un 34.3% en semana 12.
Reiss et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1213-1220
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Porc
enta
je
días
0
10
15
20
25
Aumento de días libres deasma
Disminución de días de exacerbación asmática
31%
38.5%
27.2%37%
Placebo Montelukastn=408n=273 0
10
20
30
40
n=408n=273
montelukastmontelukast mejoró significativamente (p<0.001 frente a placebo) el control del asma
*p<0.001 vs placebo
Reiss et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1213-1220
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18,4%
11,6%
0
5
10
15
20
37%
Placebo Montelukastn=787n=526
17,5%
10,7%39%
n=787n=5260
5
10
15
20
Porc
enta
jepa
cien
tes
Disminución de los esteroides de rescate
Disminución de crisis asmática
montelukastmontelukast mejoró significativamente (p<0.001 frente a placebo) el control del asma
Reiss et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1213-1220
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• Montelukast (10mg) mejoró los parámetros del control de asma:– disminuyó los síntomas diurnos y nocturnos– mejoró la calidad de vida de los pacientes– disminuyó el porcentaje de días de exacerbación
asmática– aumento los días libres de asma– disminuyó los ataques de asma y la necesidad de
usar esteroides orales de rescate
• El perfil de seguridad de montelukast (10mg) es similar al de placebo
En adultos con asma leve a moderadaEn adultos con asma leve a moderada
Reiss et al. Archives of Internal Medicine 1998;158:1213-1220
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-10
0
10
20
30
40
50
Días en Tratamiento activo1 3 5 7 9 11 13 15 17 19 21
Cam
bio
resp
ecto
al b
asal
(L/m
in±
SE) Beclometasona
Montelukast
Placebo
AM PEFR
Malstrom et al. Annals of Internal Medicine 1999;130(6):487-495
ASMA LEVEASMA LEVE--MODERADO ADULTOSMODERADO ADULTOSMontelukast vs esteroides inhalados
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• Produjo beneficio clínico adicional al añadirlo a pacientes moderados no controlados con 400 mcg/d de beclometasona inhalada– mejoría en FEV1, síntomas diurnos, despertares nocturnos
y PEFR matutino– reducción en un 25% de los días de exacerbación de asma– reducción en un 48% de los pacientes con ataques de
asma• Tanto montelukast como beclometasona redujeron
por igual los eosinófilos en sangre periférica mostrando similar efecto antiinflamatorio
montelukastmontelukast en asma moderada aen asma moderada aññadido a adido a corticosteroidescorticosteroides inhaladosinhalados
Laviolette et al. AJRCCM 1999;160:1862-1868
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AUC0-60% . min
(Media ± SD)
700
900
1100
1300
1500
1700
Semanas en tratamiento activo|- Lavado -|
Basal 4 8 12 14
Placebo n=54
Montelukast n=52
Lef et al. NEJM 1998; 339:147-152
ASMA INDUCIDA POR EL EJERCICIO ASMA INDUCIDA POR EL EJERCICIO MontelukastMontelukast vsvs placeboplacebo
montelukastmontelukast reduce en un 47.4% la intensidad y duración del descenso de FEV1 tras esfuerzo
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– proporciona protección significativa frente a la broncoconstricción inducida por el ejercicio durante las 12 semanas de tratamiento
–– sinsin que aparezca tolerancia (taquifilaxia)
– al suspender el tratamiento, no se produce empeoramiento brusco de la función pulmonar (rebote) pero desaparece el efecto beneficioso
– con un perfil de seguridad similar al de placebo
Lef et al. NEJM 1998; 339:147-152
montelukastmontelukast en el asma inducida por el esfuerzoen el asma inducida por el esfuerzo
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V1 V2 V3 V4 V5 Visitas
-2 0 4 8 16 Semanas
Periodo I II
Budes. Turboh. 400-1600mcg/d +Montelukast
Budes. Turboh. 400-1600mcg/d +Placebo
16 semanas2 semanas
Budes. Turboh. 400-1600 mcg/d +Placebo
ASMA MODERADO ADULTOSASMA MODERADO ADULTOSMontelukast asociado a esteroides inhalados
ESTUDIO CASIOPEAESTUDIO CASIOPEA
Vaquerizo et al. AJRCCM 2001;163:A430
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• produjo beneficio clínico adicional al añadirlo a pacientes moderados no controlados con 400 mcg/d de beclometasona inhalada– mejoría en FEV1, síntomas diurnos, despertares nocturnos
y PEFR matutino– reducción en un 25% de los días de exacerbación de asma– reducción en un 48% de los pacientes con ataques de
asma• ambos redujeron por igual los eosinófilos en sangre
periférica mostrando similar efecto antiinflamatorio
montelukastmontelukast en asma moderada aen asma moderada aññadido a adido a corticosteroidescorticosteroides inhaladosinhalados
Laviolette et al. AJRCCM 1999;160:1862-1868
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ASMA MODERADO ADULTOSASMA MODERADO ADULTOSFluticasonaFluticasona asociada a asociada a mmontelukast vs salmeterol
ESTUDIOESTUDIO IMPACTIMPACT
Estudio multicéntrico aleatorio doble ciego
Objetivos: Valorar los efectos de 48 semanas de tratamiento con montelukast frente a salmeterol administrados de manera concomitante con fluticasona inhalada sobre:
– porcentaje de pacientes con al menos un ataque de asma (uso de esteroides orales o urgencias/ hospitalización/visitas por asma)
– recuentos de eosinófilos en sangre periférica, calidad de vidaespecífica en asma, despertares nocturnos, utilización de recursos, FEV1 y AM PEFR
Bjermer et al. Chest 2002; 122 (supl Oct):187S
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Diseño del estudio
M- montelukast; M P- montelukast PlaceboF- fluticasona; S - salmeterol; SP- salmeterol Placebo
Periodo I Periodo II
Semana
M 10 mg/d + F200 µg/d + SP
S 100 µg/d + F200 µg/d + MP
F200 µg /d
MP+ SP
-4 -2 0 8 16 24 32 40 48
N= 1200 N = 1000
Bjermer et al. Chest 2002; 122 (supl Oct):187S
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fluticasonafluticasona asociada a asociada a mmontelukast vssalmeterol
• Montelukast añadido a fluticasona es al menos tan efectivocomo salmeterol con respecto a la proporción de pacientescon ataques de asma
• Montelukast añadido a fluticasona disminuye los eosinófilosmás que salmeterol añadido a fluticasona
• Salmeterol añadido a fluticasona aumenta FEV1 prebetaagonista más que montelukast añadido a fluticasona
• El efecto es similar en ambs grupos en el FEV1 postbetaagonista, QOL y despertares nocturnos
Bjermer et al. Chest 2002; 122 (supl Oct):187S
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Stepwise Approach to Asthma Therapy: AdultsStepwise Approach to Asthma Therapy: Adults
Step 1: Intermittent Asthma Step 1: Intermittent Asthma
None requiredNone required Rapid-acting inhaled β2-agonistfor symptoms (but < once a week)
Rapid-acting inhaled β2-agonist,cromone, or leukotriene modifier before exercise or exposure toallergen
Continuously review medication technique, compliance and environContinuously review medication technique, compliance and environmental controlmental controlReview treatment every three months.Review treatment every three months.Step upStep up if control is not achieved; if control is not achieved; step downstep down if control is sustained for at least 3 monthsif control is sustained for at least 3 monthsPreferred treatments are in bold printPreferred treatments are in bold print
Daily Controller Medications
Reliever Medications
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Inhaled glucocorticosteroid(< 500 µg BDP or equivalent)
Other options (order by cost):sustained-release theophylline, orCromone, or leukotriene modifier
Rapid-acting inhaled β2-agonistfor symptoms (but < 3-4 times/day)
Other options: inhaled anticholinergic, orshort-acting oral β2-agonist, orshort-acting theophylline
Continuously review medication technique, compliance and environContinuously review medication technique, compliance and environmental control.mental control.Review treatment every three monthsReview treatment every three monthsStep upStep up if control is not achieved; if control is not achieved; Step downStep down if control is sustained for at least 3 monthsif control is sustained for at least 3 months
Stepwise Approach to Asthma Therapy: AdultsStepwise Approach to Asthma Therapy: Adults
Step 2: Mild Persistent AsthmaStep 2: Mild Persistent Asthma
Daily Controller Medications
Reliever Medications
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Inhaled glucocorticosteroid, (200 – 1000 µg BDP or equivalent) plus long-acting inhaled β2agonist
Other options (order by cost):Inhaled glucocorticosteroid (500 – 1000 µg BDP equivalent) plus sustained-release theophylline, orInhaled glucocorticosteroid (500 – 1000 µg BDP equivalent) plus long-acting inhaled β2- agonist, orinhaled glucocorticosteroid at higher doses(> 1000 µg BDP equivalent), orInhaled glucocorticosteroid (500 – 1000 µg BDP equivalent) plus leukotriene modifier
Rapid-acting inhaled β2-agonist for symptoms (but < 3 - 4 times/day)
Other options: inhaled anticholinergic orshort-acting oral
β2-agonist orshort-acting theophylline
Continuously review medication technique, compliance and environContinuously review medication technique, compliance and environmental control.mental control.Review treatment every three months.Review treatment every three months.Step upStep up if control is not achieved; if control is not achieved; Step downStep down if control is sustained for at least 3 months.if control is sustained for at least 3 months.
Stepwise Approach to Asthma Therapy: AdultsStepwise Approach to Asthma Therapy: Adults
Step 3: Moderate Persistent AsthmaStep 3: Moderate Persistent Asthma
Daily Controller Medications
Reliever Medications
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Inhaled glucocorticosteroid, (> 1000 µgBDP or equivalent) plus long-actinginhaled β2agonist
plus one or more of the following, ifneeded (order by cost):
sustained-release theophylline, orleukotriene modifier ororal glucocorticosteroid
Rapid-acting inhaled β2-agonist for symptoms (but < 3-4 times/day)
Other options: inhaled anticholinergic orshort-acting oral
β2-agonist orshort-acting theophylline
Continuously review medication technique, compliance and environContinuously review medication technique, compliance and environmental control.mental control.Review treatment every three months.Review treatment every three months.Step upStep up if control is not achieved; if control is not achieved; Step downStep down if control is sustained for at least 3 months.if control is sustained for at least 3 months.
Stepwise Approach to Asthma Therapy: AdultsStepwise Approach to Asthma Therapy: Adults
Step 4: Severe Persistent AsthmaStep 4: Severe Persistent Asthma
Daily Controller Medications
Reliever Medications
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GINA posiciona los antileucotrienos….
• como alternativa a los esteroidesinhalados en asma leve persistente
• como alternativa de fármaco a añadir a los esteroides inhalados en asma moderadapersistente
• como fármaco a añadir a los esteroidesinhalados en asma grave persistente