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ARTRITIS REUMATOIDEA
Enfermedad articular inflamatoria crónica con frecuente compro-miso sistémico, que afecta al 0.2 a 2% de la población caucásica.Prevalencia en Argentina: (Spindler 2002-Soriano 2003)
General = 0.2% Mujeres 3.2% Varones 0.6%Extrapolando al censo 2001: 41599 mujeres y 10335 varones con AR
Etiología Factor ambiental: Desconocido (péptidos virales o bacterianos?)Factores genéticos: Asociación primaria con alelos del HLA
Epitope Compartido (EC)HLA DR1 (0101, 0110)HLA DR4 (0401, 0404, 0405,0408)HLA DR6 (1402)HLA DR10 (1001)
Frecuencia de EC en Argentina (Citera, et al 2001)Frecuencia del EC en población general: 23.3%Frecuencia del EC en pacientes con AR: 50 %
OR: 3.3
Criterios de Clasificación de Artritis Reumatoidea “American College of Rheumatology 1987”
Presencia de al menos 4 de los siguientes
1. Rigidez matutina de más de 1 hora de duración antes de la máxima mejoría duranteal menos 6 semanas consecutivas.
2. Tumefacción articular o derrame articular durante al menos 6 semanas consecutivascomprobado por un médico, de 3 o más de las siguientes áreas articulares del ladoderecho o izquierdo: IFP, MCF, carpo, codo, rodilla, tobillo, MTF.
3. Tumefacción articular o derrame articular en carpo, MCF o IFP durante al menos 6 semanas consecutivas, comprobada por un médico.
4. Tumefacción articular o derrrame articular simétricos de las articulaciones referidasen el punto 2, durante al menos 6 semanas consecutivas, comprobada por un médico
5. Nódulos subcutáneos en zonas de prominencia ósea, superficies extensoras o regiones yuxtaarticulares, comprobada por un médico.
6. Presencia de factor reumatoideo en suero detectado por un método que sea positivoen menos del 5% de la población control.
7. Evidencia radiográfica en las manos o en los carpos de erosiones articulares u osteopenia en las articulaciones afectadas.
ARTRITIS REUMATOIDEA
0
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2 4 6 8 10
1 arteria
2 arterias
3 arteris
A.C.I.
A. Enfermedad coronaria
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2 4 6 8 10
Estadío I
Estadío II
Estadío III
Estadío IV
B. Enfermedad de Hodgkin
Pincus T et al: J of Rheumatol 1986; 13: 841-5
años años
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2 4 6 8 10
< 10 artic
11-20 artic
21-30 artic
> 30 artic
C. Artritis Reumatoidea (nº de artic inflamadas)
0
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2 4 6 8 10
> 90%
81-90%
71-80%
<70%
D. Artritis Reumatoidea (AVD Scores)
añosaños
SO
BR
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IDA
SO
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IDA
SO
BR
EV
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SO
BR
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IDA
ARTRITIS REUMATOIDEAEVOLUCION
Objetivos Clásicos del tratamiento de la AR
• Aliviar el dolor• Disminuir la inflamación• Prevenir la destrucción articular• Preservar la capacidad funcional• Corregir la deformidad articular• Mantener la calidad de vida
ARTRITIS REUMATOIDEA
Evolución de conceptos vs Evolución de actitudes
ARTRITIS REUMATOIDEA
Objetivo en el tratamiento de la AR
Suprimir la inflamación y controlar la actividad de la enfermedad
• Retardar/Impedir la aparición de erosiones óseas y deformidades articulares• Restablecer/Mantener la capacidad funcional• Mantener/Mejorar la calidad de vida
IMPEDIR LA MORTALIDAD PREMATURA
ARTRITIS REUMATOIDEA Tratamiento
• Educación del paciente/familia• Tratamiento farmacológico• Terapia Física/Kinesiología• Terapia Ocupacional• Terapia Psicológica• Tratamiento quirúrgico/ortopédicoEQUIPO MULTIDISCIPLINARIO
• Reumatólogo• Clínico/Generalista• Terapista física/Kinesiólogo, Terapista ocupacional• Psicólogo• Cirujano ortopédico
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
• Reducen el dolor y la inflamación• No alteran el curso/pronóstico de la enfermedad
AINEs Clásicos
• Aspirina• Indometacina• Naproxeno• Diclofenac• Ibuprofeno• Piroxican• etc
Inb. esp. de COX-2
• CelecoxibCelecoxib• RofecoxibRofecoxib• ValdecoxibValdecoxib• Etoricoxib
• Meloxican• Nimesulida
ESTEROIDES EN AR
BAJAS DOSIS: < 10 mg/día de prednisona
• Muy útiles para controlar la inflamación
• Reducen la progresión radiológica y la aparición de nuevas erosiones (Kirwan, et al :N.E.J.M 1995)
Capacidad para modificar el curso de la enfermedad
• Toxicidad a largo plazo (osteoporosis inducida)
• No estan indicados como terapia única en AR, pero pueden ser un puente hasta alcanzar el efecto deseado de las drogas de acción mediata.
ESTEROIDES EN AR
DOSIS ALTAS: > 10 mg/día de prednisona
• Para manifestaciones extraarticulares severas• Rápido control de la inflamación y descenso rápido de la dosis (Estudio COBRA, Boers, et al: LANCET 1997)
• Elevada toxicidad a mediano y largo plazo
INTRAARTICULARES
• Muy efectivos para sinovitis persistente en 1 ó 2 articulaciones como coadyuvante del tratamiento sistémico
• Toxicidad local ante infiltraciones reiteradas
ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con Drogas Modificadoras de la AR (DMAR)
DMAR DOSISOro oral 6 mg/díaOro parenteral 0.05 g/semanaCloroquina 200 mg/díaHidroxicloroquina 400 mg/díaSulfasalazina 2 a 3 g/díaMetotrexato 7.5 a 25 mg/semanaLeflunomida 20 mg/día (mantenimiento) Azatioprina 1-2 mg/Kg/díaCiclosporina 1-3 mg/Kg/díaTacrolimus 2-3 mg/kg/día
ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con DMAR
Evidencia de diferentes estudios Randomizados, Placebo-controlados
• El tratamiento con DMAR mejora significativamente los signos clínicos y la función comparado con AINEs solos.
• El tratamiento temprano con DMAR es significativamente mejor que el tratamiento tardío.
• El tratamiento temprano con DMAR reduce la mortalidad.
• El tratamiento a largo plazo con DMAR reduce la progresión radiológica.
“Todo paciente con AR establecida debe ser tratado tempranamente con DMAR”
METOTREXATO
• Dosis: 7.5 - 25 mg/semana• Vía adm. Oral, parenteral
• El tratamiento concomitante con ácido fólico (5 mg/sem) reduce significativamente algunos efectos adversos.
Efectos Adversos
Frecuentes(> 20%): intolerancia digestiva (37%), eleva-ción de transaminasas 2 (34.6%)Poco Frecuentes (5-19%): Elevación de trans >2 (16%)Leucopenia (6.2%) Caída de cabello (5.2%) Nodulosis (4.6%)Infrecuentes (< 5%): mucositis (1.2%), neumonitis (1.2%)
Datos IREP 2001, sobre 81 pts tratados (mediana 67 meses)
METOTREXATO
• Demostrada eficacia y seguridad tanto en estudios doble-ciego controlados como observacionales
• Mayor adherencia al tratamiento a largo plazo.• Reduce el daño estructural (progresión radiológica)
• Reduce la mortalidad (Krause 2000, Wolfe 2001, Choi 2002)
• Fácil dosificación (semanal)
• Bajo costo
• Aceptable perfil de seguridad
MTX es el “Gold Standard” en el tratamiento de la AR
I MTX
ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento con Drogas Modificadoras de la AR (DMAR)
DMAR DOSISOro oral 6 mg/díaOro parenteral 0.05 g/semanaCloroquina 200 mg/díaHidroxicloroquina 400 mg/díaSulfasalazina 2 a 3 g/díaMetotrexato 7.5 a 25 mg/semanaLeflunomida 20 mg/día (mantenimiento) Azatioprina 1-2 mg/Kg/díaCiclosporina 1-3 mg/Kg/díaTacrolimus 2-3 mg/kg/día
ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento combinado con DMAR
Fundamentos
• Utilización de drogas con diferente mecanismo de acción con el objeto de obtener sinergismo.
• La posibilidad de utilizar dosis menores de las drogas y minimizar los efectos adversos.
Efectividad en los 90s
• Modesta ventaja, y alta toxicidad
• Metaanálisis: Solo recomendable para casos seleccio- nados. Felson DT, A&R 1994
ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento combinado con DMAR
Tratamiento aditivoTratamiento con 2 ó más DMAR en pacientes norespondedores a la inicial (tiempos y modos variables)
Tratamiento inicialTratamientos combinados “de entrada” con 2 ó más DMAR
• En AR temprana (< 2 años)
• En AR tardía
“Combos”
“step up”
“step down”“step up”
“step down”
ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento combinado con DMAR
• MTX + CICLOSPORINA A (Tugwell 1995, Proudman 2000)
• MTX + LEFLUNOMIDA (Kremer 2000)
• MTX + SFZ (Dougados 1999)
• MTX + SFZ + OHCL (Calgunery 1999, Mottonen 1999)
• MTX + SFZ + PREDNISOLONA ( Boers 1997- COBRA)• MTX + SFZ + OHCL ( O´Dell 1996-2002- RAIN)
PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA
macrófago
Célula T
CPA
Célula B
TCR
HLAANTIGENO
PROLIFERACION CLONAL
SINOVIOCITOS
OSTEOCLASTO
CONDROCITOS
FIBROBLASTOS
IL-2
TNFIL-6
IL-1
GM-CSF
TNFIL-1IL-6
FACTORREUMATOIDEO
PANNUS
PRODUCCION DE COLAGENASASTROMELISINA, ETC
EROSION OSEA
INTERACCIONDE CITOQUINAS
IL-10/IF
GM-CSF
Estimula elcrecimiento del Pannus
Tráfico de leucocitos desde
los vasos sanguíneos
GC 1999
TRATAMIENTOS BIOLOGICOS APROBADOS PARA EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDEA
INHIBIDORES DEL TNF
• ETANERCEPT • INFLIXIMAB • ADALIMUMAB
INHIBIDOR DEL RECEPTOR DE IL 1
• ANAKINRA
ETANERCEPT
• Proteína humana recombinante, formada por 2 re- -ceptores p75 del TNF ligado a la fracción Fc de IgG humana.
• Inhibe al TNF en forma competitiva.
• Se une con alta afinidad al TNF, reduciendo los niveles de TNF biológicamente activo.
• Administración subcutánea.• Dosis: 25 mg 2 veces por semana.
• FDA marzo 2003: 3389 Pts en seguimiento por 4 años en estudios comparativos. (7365 Pts-año). Mayor cantidad de pacientes en uso comercial, no controlado > 102.000 pacientes (FDA Med Watch octubre 2001)
ETANERCEPTEFECTOS ADVERSOS
Reacciones cutáneas a la inyección en 40%
Vigilancia Post-Marketing (FDA-Med Watch) 102.000 pts,(17 de agosto 2001)TBC 11 casos, Histoplasmosis = 1, Listeriosis = 1,Aspergilosis = 5, Candidiasis = 7, Pneumocystis = 5, CMV = 5
Esclerosis Múltiple: 6 casos nuevos 8 reactivaciones
Anemia aplásica 4 casos, Reacciones cutáneas lupus-like 3Insuficiencia Cardíaca 30 casos (Suspensión de estudios RECOVER y RENAISSANCE)
Incidencia de Neoplasias igual a la población general
INFLIXIMAB
• Anticuerpo monoclonal quimérico, región hipervariable de origen murino y el resto IgG humana
• Inhibición directa del TNF
• Administración endovenosa
• Dosis: 3 mg/Kg a 10 mg/kg
• Esquema: Semanas 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas
• FDA marzo 2003: 2421 Pts en estudios controlados de AR y Crohn (4148 Pts-año) Mayor cantidad de pacientes en uso comercial no controlado > 120.000 pacientes (FDA Med-Watch octubre 2001)
INFLIXIMABEFECTOS ADVERSOS
Reacciones por la infusión: 17% vs 7% en placeboFiebre, Prurito, Escalofríos, Urticaria, HipotensiónReacciones serias sólo en el 0.5%
Infecciones:a) Ensayos: Infecciones generales: 35% vs 44% Placebo Clínicos Infecciones severas: 8% vs 6% Placebob) Vigilancia Post-Marketing (FDA Med-Watch,Ag-2001) (120.000 pts)
TBC: 83 casos (la mayoría en Europa), 2 casos fatalesIncidencia de TBC en USA: 6-8/100.000/añoIncidencia de TBC con Infliximab: 24/100.000/añoHistoplasmosis = 9, Listeriosis = 11, Pneumocystis = 12Aspergilosis = 6, Candidiasis = 7, Criptococosis = 2
70 casos de Lupus-like, 15 casos de pancitopenia, 21 casos de exacerbación deinsuficiencia cardíaca. Elevación de transaminasas.Incidencia de neoplasias comparable a la población general.
ADALIMUMAB
• Anticuerpo monoclonal recombinante humano.
• Inhibición directa del TNF
• Administración subcutánea
• Dosis: 40 mg cada 2 semanas (utilizado como monodroga sin MTX puede requerir la administración semanal para obtener un beneficio comparable.)
• FDA (estudios de seguridad agosto 2002) 2468 pacientes evaluados durante 2 años de tratamiento controlado Aprobación para AR, 31 de diciembre de 2002.
ADALIMUMAB
Efectos Adversos
• Reacciones en el sitio de inyección 8% vs 1% en Placebo
• Incidencia de infecciones no-serias: 5/paciente-año,
• Incidencia de infecciones serias: 0.04/paciente-año, ambas comparables al grupo placebo.
• 13 casos de TBC (implementación de guías CDC en fase I)
• 6 casos de infecciones oportunistas (histoplasma, aspergillus, nocardia)
• 3 casos de enfermedad desmielinizante.
• Atc-Anti-ADN (4%), ninguno con confirmación de LES.
• Incidencia de neoplasias comparable a la población general.
LINFOMAS
AR: Mayor incidencia de linfomas que en la población general. Tasa de incidencia standarizada (SIR) =1.5 – 8.7
INCIDENCIA DE LINFOMAS CON BLOQUEANTES ANTI-TNF FDA MARZO 2003
BIOLOGICO SIR IC 95%
ETANERCEPT 3.5 1.59 – 6.59INFLIXIMAB 6.4 1.73 – 16.26 ADALIMUMAB 5.4 2.6 – 10.0
ANAKINRA
Antagonista del receptor de Interleukina 1Administración subcutánea diaria, dosis 100 mg/día, evaluaciones en más de 2000 pac. con AR, combinadocon MTX 10 a 25 mg/semana
05
1015202530354045
ACR 20 ACR 50 ACR 70
IL1RA+MTX Placebo+MTX%
Efecto adverso más frecuente: irritación sitio inyecciónen el 45%
*
*
*
* p<0.01
TRATAMIENTOS BIOLOGICOS EN ARTRITIS REUMATOIDEA
Resultados obtenidos en ensayos controlados de eficacia y seguridad en AR severa vs MTX
• Mayor control de la actividad de la AR• Mejoría de la capacidad funcional (HAQ)• Mejoría en la calidad de vida (SF36)• Reducción del daño estructural (Rx)• Efectos adversos en general comparables, con mayor incidencia de TBC, ICC, Enf. desmielinizantes, auto-atc.
RB
RIESGO
BENEFICIO
RIESGO/BENEFICIO
COSTOBENEFICIO
BIOLOGICOS EN ARTRITIS REUMATOIDEA COSTO/BENEFICIO
COSTOS DEL TRATAMIENTO
COSTO DE LA DROGA POR 1 AÑO DE TRAT.
COSTOSADICIONALES
TOTAL
Etanercept U$ 12.610 NO U$ 12610Infliximab (3 mg/Kg) U$ 12.534 U$ 5048 U$ 18046
(MTX, Aplicación)
Adalimumab (2003) U$ 13.200 NO U$ 13200
Nuijten MJ, et al: Pharmacoeconomics 2001,19:1051-64
TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA
Desafío Actual
AR Temprana
Establecer factores de mal pronóstico
“NO” “SI”
TratamientoConvencional
TratamientoAgresivo
FACTORES DE MAL PRONOSTICO EN AR
HISTORICOS-TEORICOS• Comienzo insidioso• Poliartritis• FR positivo• Altos Títulos de FR
• Uso prolongado de esteroides• Aparición precoz de erosiones• HLA-DR4 positivo• Nódulos subcutáneos
REALES-OBSERVACIONALES
• Factor reumatoideo positivo• Número de articulaciones inflamadas (> 3)• Elevación persistente de reactantes de fase aguda• Retardo en la iniciación de DMAR• Retardo en controlar la actividad de la enfermedad (escalada de dosis, agregado de otra DMAR)• Deterioro progresivo de la capacidad funcional medido por HAQ
Clínicas de artritis de reciente comienzo: (Ann Rheum Dis 2002)
OBSERVACION SISTEMATICA EN AR
• EVALUACION CLINICA
• EVALUACION FUNCIONAL
• EVALUACION DE LABORATORIO
• EVALUACION RADIOLOGICA
• EVALUACION GENETICA
ARTRITIS REUMATOIDEA
MALA EVALUACION
MALTRATAMIENTO
INCAPACIDADFUNCIONAL
MORTALIDADPREMATURA
COMO ENCARAR EN FORMA IDEAL A UN PACIENTE CON AR
• Ver al paciente lo más tempranamente posible• Determinación basal del estado clínico, HAQ, reactantes de fase aguda y Rx de manos y pies
• Iniciar DMAR precozmente SUPRIMIR LA INFLAMACION
• Monitorear al paciente con parámetros objetivos: Nº artic. HAQ, RFA, Score Rx (evitar el “Me parece” o “Creo”)
• Asegurarse que no persistan articulaciones inflamadas (dosis plenas de DMAR, combinaciones terapéuticas más efectivas que drogas únicas escalonadas)
• Tratar a aquellos pacientes no respondedores, que muestren deterioro funcional como una verdadera emergencia médica
ARTRITIS REUMATOIDEATratamiento
HIPERTENSION ARTERIAL vs ARTRITIS REUMATOIDEA
HTA AR
Enfermedad Benigna Benigna Formas Malignas raras Formas Malignas raras
Daño Orgánico Cardíaco Musculoesquelético Neurológico
Control Control de T.A con Rto. Art. Infl/dolorosas esfigmomanómetro HAQ, Score Rx
Objetivo del Normalizar “Urgente” Suprimir “Urgente”Tratamiento la T.A la inflamación
Medicación Unica o múltiple Unica o múltiple Vasoldilatadores AINEs Beta-bloqueantes Esteroides Diuréticos DMARs
Biológicos GC 2002
MORALEJA PARAEL NUEVO MILENIO
Nuevas Alternativas Terapéuticas en Fases II y III
“Treatment of Rheumatoid Arthritis by Selective Inhibition of T-Cell Activation with Fusion Protein CTLA4Ig” Kremer JM, et al N Engl J Med 2003;349:1907-15
CPA CD 4 HLA TCR
CD 80
CD 86
CD 28
Señal Primaria
Señal Coestimulatoria DiferenciaciònProliferaciòn
Reconocimiento antigènico
“Treatment of Rheumatoid Arthritis by Selective Inhibition of T-Cell Activation with Fusion Protein CTLA4Ig” Kremer JM, et al N Engl J Med 2003;349:1907-15
CPA CD 4 HLA TCR
CD 80
CD 86
CD 28
CTLA 4
CTLA 4 + Ig G Bloquea señal coestimulatoria
“Treatment of Rheumatoid Arthritis by Selective Inhibition of T-Cell Activation with Fusion Protein CTLA4Ig” Kremer JM, et al N Engl J Med 2003;349:1907-15
339 pacientes con AR activa sin respuesta a MTX. 3 ramas de tratamiento1) MTX solo, 2) MTX + CTLA 4 IgG 2 mg/Kg, 3) MTX + CTLA4 IgG 10 mg/Kg Infusión EV los días 1, 15, y luego mensual durante 6 meses. Evaluación de eficacia por ACR 20, 50 y 70
0
10
20
30
40
50
60
70
80
ACR 20 ACR 50 ACR 70
35.3
12
1.7
42
23
10.5
60
36.5
16.5**
***
* p< 0.001MTX solo
MTX + CTLA4IgG, 2 mg
MTX + CTLA4IgG,10 mg
Efectos AdversosComparables en los 3 gruposNo infecciones oportunistasNo reacciones a la infusión
%
Inhibidores TACEInhibidores de la enzima convertidora de TNF (TACE) La TACE es una metaloproteinasa que convierte el pro TNFde 26 kDa a la forma soluble de 17 kDa (fase II)
Inhibidores de P38 MAP kinaseLa P38 MAP kinase activa la transcripción y traslación de factores nucleares que resultan en aumento de la síntesis y liberación de varias citoquinas (TNF, IL-1, IL-6)Compuestos pirimidil imidazólicos están en fase 1
Tratamiento combinado con BiológicosCombinación de anti-TNF + anti IL-1 receptorCombinación de anti-TNF + Anti IL-12
TRATAMIENTOS EN FASE II