Farmacologia General

UNIVERSIDAD DE CARABOBO FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD ESCUELA DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA

FARMACOLOGIA GENERAL INTRODUCCION A LA FARMACOLOGIA FARMACOCINETICA

Elaborada por los Profesores: Marysabel Torres, Rosala Sutil de Naranjo, Yalitza Aular de Gonzlez, Henriette Kukec, Carlos Callegari, Mara Leal, Mercedes Mrquez, Maira Carrizales, Diana Surez, Luisa Morales y Mariela Bello.

INDICEINTRODUCCION AL ESTUDIO DE LA FARMACOLOGIA ...............................................3 1.DEFINICION Y DIVISION........................................................................................3 2.CONCEPTO DE DROGA, FARMACO O MEDICAMENTO Y PLACEBO ..........6 3.ORIGEN DE LAS DROGAS:.....................................................................................6 4.- NATURALEZA QUIMICA DE LAS DROGAS:............................................................8 5.- PREPARADOS FARMACEUTICOS:.............................................................................8 F A R M A C O C I N E T I C A .............................................................................................14 1.- INTRODUCCION: ........................................................................................................14 2.DISPOSICION Y DESTINO DE LAS DROGAS....................................................15 2-A.- NATURALEZA DE LA MEMBRANA CELULAR...........................................15 2.B.MECANISMOS GENERALES DE TRANSPORTE .......................................17 3.- ABSORCION DE LAS DROGAS: ................................................................................21 3.1.- INTRODUCCION: .................................................................................................21 3.2.- FACTORES QUE LA CONDICIONAN ...............................................................22 3.3.MODELOS DE ABSORCIN ..........................................................................39 4.DISTRIBUCION DE LAS DROGAS ......................................................................40 4.1.INTRODUCCION: ............................................................................................40 4.2.DISTRIBUCION DE LAS DROGAS EN EL TORRENTE SANGUINEO ...40 4.3.DISTRIBUCION DE LAS DROGAS HACIA LOS TEJIDOS ........................42 4.4.VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION: .............................................47 5.- DESTINO DE LAS DROGAS: .....................................................................................47 5.1.INTRODUCCION: ............................................................................................47 5.2.BIOTRANFORMACION:.................................................................................48 5.3. EXCRECION.....................................................................................................53 6.BIODISPONIBILIDAD ............................................................................................57 BIBLIOGRAFIA......................................................................................................................61

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INTRODUCCION AL ESTUDIO DE LA FARMACOLOGIA1.-

DEFINICION Y DIVISIONLa farmacologa comprende el estudio de la historia y origen de las drogas, as como

sus propiedades fsicas y qumicas, de su presentacin , de sus efectos bioqumicos y fisiolgicos, del mecanismo de accin , de la absorcin, distribucin, biotransformacin, excrecin y usos teraputicos. Deriva del griego pharmakon=droga y del latn logos=tratado o ciencia, o sea etimolgicamente es la ciencia que estudia las drogas. Como vemos por la definicin enunciada el campo de la farmacologa es bastante amplio. Se divide para su estudio en: FARMACOGNOSIA FARMACOCINETICA ETNOFARMACOLOGIA FARMACODINAMIA FARMACOTECNIA -FARMACOMETRIA

FARMACOTERAPEUTICA Y LA TOXICOLOGIA COMO CIENCIA AFIN. LA FARMACOGNOSIA, comprende el estudio del origen, caracteres, propiedades fsicas y qumicas de las drogas. ETNOFARMACOLOGIA: Se ocupa del estudio de las propiedades de las planta utilizadas con fines medicinales. Tiene inters desde el punto de vista histrico, antropolgico, cultural y de la investigacin farmacolgica con posible utilidad teraputica. LA FARMACOCINETICA, abarca el estudio de la absorcin , distribucin, biotransformacin y excrecin de las drogas. LA FARMACODINAMIA, estudia las acciones de las drogas as como tambin su mecanismo de accin. La parte de la farmacologa que estudia la interaccin drogareceptor constituye la FARMACOLOGIA MOLECULAR.

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LA FARMACOMETRIA, Cuantifica las acciones de las drogas en funcin de las dosis. Medicin de drogas. LA FARMACOTECNIA, se ocupa de la preparacin de los frmacos para su administracin al paciente. LA FARMACOTERAPEUTICA, trata del uso de los frmacos que se utilizan en el ser humano para la prevencin y tratamiento de las enfermedades. LA FARMACOGENETICA: se ocupa de la influencia de la herencia sobre los efectos de los frmacos. Con los avances den el conocimiento de la biologa, la gentica molecular y el genoma humano, se vislumbra la posibilidad de disear teraputicas a la carta que se ajusten a las caractersticas genticas de cada individuo farmacogenmica. Los genes determinan el desarrollo de muchas enfermedades y tambin pueden determinar su curacin modulando el efecto de los frmacos, mediante su adaptacin a las caractersticas genticas del paciente. TERAPIA GENETICA: Es una nueva forma de medicina molecular, surgida como consecuencia del avance en el conocimiento de la farmacogentica y de la genmica. Consiste en la introduccin de un gen en determinadas clulas o tejidos con el fin de que su expresin corrija la enfermedad causada por la alteracin de dicho gen. CRONOFARMACOLOGIA: Estudia los efectos de los frmacos en funcin de las caractersticas biolgicas, temporales o ritmos biolgicos. Los frmacos pueden actuar sobre esos ritmos biolgicos modificndolos, por ejemplo. Los anticonceptivos hormonales sobre el ciclo menstrual (cronofarmacologa activa), o adaptando la administracin del frmaco a las caractersticas biolgicas temporales del paciente, por ejemplo, el tratamiento del paludismo con esquizonticidas o gameticidas, segn el ciclo del parsito en el organismo, o la administracin de anticidos al acostarse para neutralizar la mayor hipersecrecin gstrica nocturna (cronofarmacologia pasiva). Los ritmos biolgicos pueden modificar la farmacocintica y la farmacodinamia y, por consiguiente, aumentar o reducir la eficacia teraputica de los frmacos.

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FARMACOVIGILANCIA: Es un conjunto de actividades cuyo objetivo es identificar y valorar los efectos adversos derivados del uso agudo y/o crnico de los medicamentos en una poblacin o en subgrupos de pacientes expuestos a un tratamiento especfico y establecer relacin-causal, estima riesgos de la poblacin expuesta al medicamento, identifica factores que puedan aumentar el riesgo y por ltimo informar a las autoridades sanitarias, prescriptores y laboratorios fabricantes. FARMACOEPIDEMIOLOGIA: Se ocupa del estudio del impacto de los frmacos en cuanto a sus efectos beneficiosos y adversos en grandes poblaciones humanas, utilizando el mtodo epidemiolgico. La frmacoepidemiologa abarca tanto la actividad de la farmacovigilancia (seguridad de los medicamentos una vez comercializados, fase IV de la farmacologa clnica) como todo el entorno de la utilizacin de los medicamentos: mercadotecnia, distribucin, prescripcin, dispensacin y uso, con sus consecuencias sanitarias, sociales y econmicas. Los objetivos fundamentales de la frmacoepidemiologa son el estudio y el control de la seguridad y el costo de los medicamentos. FARMACOECONOMIA: estudia el costo de los medicamentos, en cuanto a su

desarrollo, fabricacin, comercializacin, impacto econmico presupuestario estatal (gratuidad total o parcial para el paciente), etc. y tambin en relacin con el costo que representa la enfermedad (baja laboral, hospitalizacin, duracin del tratamiento, atencin al paciente por el personal sanitario, costo de las reacciones adversas, etc). un mayor gasto en medicamentos no siempre acarrea una mejora de la salud de la poblacin. LA TOXICOLOGIA, trata de los efectos adversos y txicos que producen las drogas en el organismo. Abarca no slo los efectos txicos que producen los medicamentos que se utilizan en teraputica sino tambin se ocupa de los estudios producidos por agentes qumicos diversos y que son motivo de intoxicacin domstica, ocupacional o contaminantes ambientales. La farmacologa se divide tambin en General y Especial y en Farmacologa Experimental y Clnica.

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LA FARMACOLOGA GENERAL: droga en particular.

Estudia los conceptos y principios comunes

aplicables a todas las drogas en general y la FARMACOLOGIA ESPECIAL trata cada

En la Farmacologa General estudiamos de manera general la Farmacognosia, Farmacotecnia, los procesos Farmacocinticos y Farmacodinmicos, la Farmacometra, as como tambin la Toxicologa y la Farmacoteraputica; enseando los principios generales aplicables a todas las drogas; mientras que en la Farmacologa Especial se estudia cada droga en particular pero tambin desde el punto de vista de la Farmacognosia, Farmacocintica, Farmacodinamia, Farmacometra, Toxicologa y Farmacoteraputica.

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CONCEPTO DE DROGA, FARMACO O MEDICAMENTO Y PLACEBODROGA: Es todo agente qumico capaz de alterar los procesos biolgicos FARMACO O MEDICAMENTO: Es toda sustancia que puede utilizarse en la

prevencin, diagnstico y tratamiento de las enfermedades, as como tambin para la prevencin del embarazo. PLACEBO: sustancia farmacolgicamente inerte que se suministra para complacer o satisfacer al paciente y en ensayos clnicos.

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ORIGEN DE LAS DROGAS:De acuerdo a su origen las drogas se clasifican en dos grupos principales: ENDOGENAS: Tales como la acetilcolina, la noradrenalina, la histamina, las

protaglandinas, etc... Son sustancias farmacolgicas que se encuentran en el organismo y producen cambios cuando la cantidad es aumentada o disminuida por la dosificacin o alguna otra causa tanto en el cuerpo como en una preparacin in vitro o in vivo.

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EXOGENAS: Son sustancias que se originan en: a) Los distintos reinos de la naturaleza (vegetal, animal y mineral.) denominados drogas naturales. b) Los laboratorios de la industria farmacutica y son semisintticas y sintticas. Las drogas naturales de origen animal son protenas o sus derivados y esteroides, mientras que entre las de origen vegetal estn los hidratos de carbono, grasas, aceites esenciales, glucsidos y alcaloides. Los aceites esenciales o esencias son lquidos oleosos, voltiles a los que deben las plantas sus aromas y son mezclas de terpenos, como la esencia de menta, el aceite de alcanfor, la esencia de trementina. Los glucsidos son compuestos que resultan de la combinacin de azcares y otras sustancias; stas ltimas separadas del azcar por hidrlilis constituyen las agluconas o genuinas como es el caso de los glucsidos digitalicos. Los alcaloides son sustancias nitrogenadas, de reaccin del haba del alcalina y potente accin farmacolgica. Por ejemplo los alcaloides del opio de donde derivan la morfina y la papaverina, la eserina o fisostigmina se obtiene calabar. La teraputica primitiva se apoy en una serie de mezclas de medicamentos de origen botnico, animal importantes an y mineral. Inevitablemente la importancia relativa de estos zoolgico o medicamentos ha declinado, pero hay que reconocer que cerca de una docena de drogas se obtienen purificadas de fuentes de origen botnico, mineral: as la morfina an se obtiene del opio, la cocana de la coca y la atropina de la belladona; an cuando los compuestos puros pueden ser preparados en el laboratorio, la fuente ms econmica es la botnica. Igualmente, el consumo de extracto heptico fue en una poca de gran importancia en el tratamiento de la anemia, sin embargo ha desaparecido prcticamente su uso ya que el tratamiento moderno se basa en la cianocobalamina (complejo qumico existente en el hgado) o en la hidroxicobalamina un anlogo semisinttico. La mayora de las drogas que se encuentran en la naturaleza, incluyendo los antibiticos y vitaminas son de estructura qumica conocida y su sntesis es posible; sin

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embargo es a menudo ms conveniente y econmico extraerlas de sus fuentes en la naturaleza. En el caso de la penicilina por ejemplo, el ncleo bsico es de origen natural, pero la droga en s, es semisinttica por modificaciones del producto natural. Estudios realizados, desde 1953 a 1973, tomando en cuenta las drogas contenidas en la Farmacopea Britnica, muestran un incremento significativo de los medicamentos de sntesis qumica y al mismo tiempo se observa la disminucin de los compuestos de origen natural incluyendo los de origen mineral.

4.- NATURALEZA QUIMICA DE LAS DROGAS:Las drogas son sustancias qumicas, algunas simples formadas por elementos tales como Fe2+, A13+, CA2+, y otras mas complejas formadas por compuestos entre los cuales algunos son inorgnicos tales como bicarbonato de sodio, el xido amarillo de mercurio, etc... y otros orgnicos pudiendo pertenecer a la serie aliftica o de cadena abierta, a la serie aromtica o bencnica y a la serie de los compuestos cclicos en los que uno o varios tomos de carbono de la cadena cerrada han sido reemplazados por otros elementos tales como el nitrgeno, azufre, oxgeno, a ste ltimo pertenecen la pirrolidina, la fenotiazina, la dibenzazepina, el tiazol, los tiobarbitricos, etc.

5.- PREPARADOS FARMACEUTICOS:Antes de ser introducidos en el organismo, los medicamentos sufren manipulaciones que dan origen a los preparados farmacuticos, los cuales son de dos tipos: Oficiales y no Oficiales. Los preparados Oficiales u oficinales son los que aparecen en la Farmacopea, conocindose como tal a cdigos oficiales que contienen una lista individualizada de drogas y preparados necesarios o tiles en la prctica mdica, con sus propiedades fsicas y qumicas, pureza, valoracin, conservacin y dosis con el fin de sintetizarlos y asegurar su uniformidad. Las Farmacopeas son elaboradas por comisiones especiales de Mdicos y Farmacuticos y son sometidas peridicamente a revisin.

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Entre los preparados incluidos en la Farmacopea estn los llamados Preparados Galnicos que son obtenidos de drogas crudas o brutas mediante procedimientos fsicos simples que extractos. La mayora de los pases posee su Farmacopea Nacional, existiendo adems una Farmacopea Internacional (O.M.S) Los preparados no oficiales son los que no estn inscritos en la Farmacopea y son de dos tipos: Preparados Magistrales y Especialidades Medicinales o Farmacuticas. Los Preparados Magistrales: presentacin. Las Especialidades Medicinales: Son preparados por la industria farmacutica; son de composicin declarada envasados uniformemente y poseen un nombre convencional patentado y protegido legalmente. El uso de las especialidades medicinales farmacuticas resulta ms fcil que el de los preparados magistrales pues no requieren de la elaboracin de una receta complicada, sino que el medicamento ya est listo de modo que slo basta escribir el nombre del patentado. en nuestro Pas. Por esta razn las especialidades medicinales se han hecho muy populares y abarcan ms del 90% de las recetas mdicas Son los que el farmacutico prepara segn las recuerdan los tiempos de Galeno, como son las infusiones, tinturas y

indicaciones del mdico quin sealar en la receta, las drogas, dosis y la forma de

6.- NOMENCLATURA DE LAS DROGAS Y PREPARADOS:Los medicamentos poseen tres nombres principales: genrico y nombre comercial o registrado. nombre qumico, nombre

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Nombre Qumico: metansulfanato sdico.

Suministra la estructura de la droga y es generalmente largo,

difcil de pronunciar y de retener, por ejemplo: 1- fenil-2, 3 dimetil-5-pirazolona-4-metilamino

Nombre Genrico: Es ideado por organismos nacionales e internacionales y se forma de la condensacin del nombre qumico resultando un nombre corto, fcil para recordar, pronunciar y escribir, por ejemplo: Dipirona. Nombre Comercial: Registrado, patentado, es el creado por el fabricante del

producto que lo protege legalmente, ejemplo: Novalcina, Bral, Conmel, Delsal, etc. Los preparados farmacuticos, sean lquidos y gaseosos. Entre los primeros tenemos, los polvos papeletas, granulados, cpsulas, tabletas o comprimidos, grageas, pastillas, pldoras, supositorios y vulos. Polvos: Son formas medicamentosas constituidas por una o ms sustancias oficiales o no, son slidos, semislidos,

mezcladas y finamente pulverizadas para asegurar su homogeneidad, para aplicacin externa o administracin interna. Papeletas sobres: Estn constituidas por polvo distribuido en pequeas hojas de papel que contienen una dosis. No deben expenderse bajo esta forma sustancias hidroscpicas es decir, que absorben agua. Granulados: Son formas constituidas por mezclas de polvos medicamentosos y azcar dispuestos en pequeos granos. Cpsulas: Son cubiertas de gelatina que se llenan con medicamentos slidos o lquidos y que previa deglucin se desintegran en el tubo digestivo obvindose as el mal olor y sabor de los medicamentos. Segn su consistencia hay cpsulas duras, cpsulas elsticas y perlas. Las primeras son de forma ovalada y compuestas de gelatina y goma arbiga y poca agua; las segundas son de forma olivar y estn constituidas por gelatina,

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glicerina y agua; pueden contener hasta 5 ml de lquido y las perlas, son iguales a las anteriores en composicin, forma esfrica y contienen cantidades pequeas de lquidos, hasta 1 ml. Tabletas o comprimidos: Son preparados que actualmente tienen diversas formas (generalmente discoides), obtenidos por compresin de polvos medicamentosos y un excipiente que facilita su preparacin mediante aparatos especiales, se administran por deglucin. Algunas tabletas tienen revestimiento entrico, se liberan en el intestino y no en el estmago evitando as la irritacin de la mucosa gstrica por la droga, para ese revestimiento se utilizan sustancias como queratina, cido esterico, cera, gelatina endurecida con formaldehido, etc... Las tabletas pueden estar cubiertas de azcar y superficie convexa constituyendo las grageas. Pastillas: Estn constituidas por una o ms drogas unidas a un excipiente en forma circular u oblonga y

constituido por azcar y un muclago, presentadas destinadas a disolverse en la boca.

Supositorios: Son preparados de forma cnica o de bala, destinados a introducirse por el recto y que se funden, ablandan o disuelven a temperatura del cuerpo. gelatina y polietilenglicol. Ovulos: Son formas farmacuticas slidas o semi-slidas, hechas por comprensin o por colado para ser aplicadas en la vagina donde deben deslerse para que ejerzan su accin tpica. Los preparados o formas medicamentosas semi-slidas son: ungentos, pastas, cremas y jaleas. Las pomadas o ungentos: Son preparados para uso externo de consistencia blanda, untuosa y adherente a la piel y mucosas. De acuerdo al excipiente o base son: Oleaginosas (vaselina y petrolato con agregado o no de cera blanca, amarilla o de Pomadas o Los excipientes o bases ms utilizados son la manteca de cacao, la glicerina solidificada con

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esperma

de

ballena

o

espermacatil).

Absorbentes

(lanolina)

Hidrosolubles

(polietilenglicoles) y Emulsivas (emulsin de aceite y agua). Las pastas: Son pomadas que contienen en general la mitad de su peso bajo la forma de polvos insolubles en la base y se aplican en la piel. Tienen la propiedad de absorber las secreciones cutneas y de macerar menos que las pomadas. Las cremas: Son emulsiones de agua en aceite o de aceite en agua no untuosa para aplicacin externa, siendo el agente emulsivo por lo general un jabn. Jaleas: Son preparados coloidales semi-slidos, dispersos en agua y de aplicacin externa. La base puede ser goma tragacanto o glicerina y por lo general son translcidas. Los preparados lquidos son: soluciones, inyecciones, infusiones, jarabes, pociones, emulsiones, suspensiones, colirios, lociones, tinturas, extractos fluidos, elixires y linimentos. Las soluciones: se obtienen por disolucin de sustancias qumicas en agua y para uso externo o interno. Inyecciones: Son preparados lquidos constituidos por drogas en vehculo acuoso o aceitoso, mantenido estril y para la administracin parenteral. Tambin vienen en forma de polvo liofilizado para ser disuelto en agua destilada en el momento de la aplicacin. Infusiones: Estn constituidas por una solucin acuosa de los principios solubles de las drogas vegetales obtenidas por la accin de agua caliente sobre las mismas. Jarabes: Son preparados lquidos constituidos por una solucin acuosa concentrada de azcar que puede o no contener sustancias medicamentosas. Pociones: Preparados lquidos acuosos y azucarados que contienen una o varias sustancias medicamentosas.

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Emulsiones: Es una forma medicamentosa lquida o semi-lquida de aspecto lechoso o cremoso constituida por sustancias oleosas, resinosas, etc, uniformemente distribuidas en vehculo lquido. Como agentes emulsionantes se emplean generalmente la goma arbiga, goma tragacanto y la gelatina. Suspensiones: apropiado. Colirios: Son preparados lquidos constituidos por una solucin acuosa destinada a ser instilada en el ojo (solucin acuosa estril). Lociones: Son preparados lquidos para la aplicacin externa sin friccin, pudiendo ser una emulsin, suspensin o solucin. Tinturas: Solucin alcohlica o hidroalcoholica preparada con sustancias vegetales o qumicas. Extractos Fluidos: son preparados lquidos constituidos por una solucin hidroalcoholica en que un (1) ml, contiene un (1) gramo de droga. Elixir: Son preparados lquido de vehculo hidroalcoholico, azucarado y aromtico. Linimentos: Preparados para aplicacin externa de una solucin o emulsin de vehculo acuoso, alcohlico y oleoso que se aplican por frotamiento o masaje, los cuales no deben usarse sobre tejidos lesionados. Los preparados en forma gaseosa son los gases y los aerosoles que son dispersiones finas de un lquido o slido en un gas siendo las partculas slidas aproximadamente de 5 micras y se administran por inhalacin. Las pulverizaciones son dispersiones gruesas de lquidos en gases cuyas partculas oscilan entre 10 y 30 micras. Son preparados de aspecto turbio o lechoso constituidos por la

dispersin de uno o ms principios activos insolubles o poco solubles en un vehculo

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FARMACOCINETICA1.- INTRODUCCION:1.La Farmacocintica es la parte de la Farmacologa que estudia dos tipos de

fenmenos saber: a.) Los que estn comprometidos o involucrados en el lapso o espacio del tiempo

comprendido entre la administracin de la droga y el comienzo de la accin farmacolgica (periodo de latencia de la droga). b.) saber: * La Disposicin de las drogas en el organismo, en sus dos (2) fases: ABSORCION Y DISTRIBUCION. ** El Destino de las drogas en sus dos (2) fases: BIOTRANSFORMACION Y EXCRECION. Estos cuatro (4) procesos constituyen el campo de estudio de la Farmacocintica, la cual es la rama de la Farmacologa que se ocupa de la evaluacin matemtica de la absorcin y distribucin, metabolizacin y excrecin de las drogas, estableciendo constantes de absorcin, metabolismo y excrecin as como del establecimiento de volmenes y compartimientos de distribucin. Los procesos de absorcin, distribucin, biotransformacin y excrecin de drogas estn todos ligados con el paso de drogas a travs de membranas celulares ya que las drogas pasan a travs de las clulas en lugar de hacerlo entre ellas. Los que estn comprometidos o involucrados en el lapso de permanencia de la

droga en el organismo. De esta manera la Farmacocintica comprende dos (2) estados a

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DISPOSICION Y DESTINO DE LAS DROGAS

2-A.- NATURALEZA DE LA MEMBRANA CELULARLa capacidad de una droga para atravesar las membranas biolgicas depende en gran parte de las caractersticas fisicoqumicas de las molculas farmacolgicas y de la naturaleza y composicin de la membrana. La mayora de las membranas biolgicas de las clulas eucariotas muestran una estructura bsica similar. Una capa lipoproteica donde las protenas forman una estructura de mosaico que contiene la capa fluida de fosfolpidos (modelo de Singer y Nicholson, 1972) La fraccin lipdica, est formada principalmente por fosfolpidos, colesterol y glicolpidos y es bimolecular. La fraccin proteica es monomolecular con dos tipos de protenas intrinsecas y extrnsecas. Tanto las molculas lipdicas como las proteicas son antipticas, es decir, que poseen dentro de su estructura qumica una porcin hidroflica o polar, y otra hidrofbica o no polar. Los lpidos de la membrana semejan a un alfiler: La cabeza correspondera al anin fosfato y el cuerpo a dos cadenas de cidos grasos, en forma de tirabuzn. Las cabezas son las porciones hidroflicas y se orientan hacia el exterior, Los cuerpos o ellos

interactuando fcilmente con el agua formando puentes de hidrgeno. interactan entre s en el interior de la bicapa.

cadenas de cidos grasos (porcin hidrofbica) se alinean alejndose del agua,

Las molculas proteicas se disponen en forma helicoidal; una o varias cadenas de aminocidos en paralelo. Las protenas intrnsecas estn sepultadas total o parcialmente en la profundidad de la membrana: son globulares y bi-modales con sus grupos inicos

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polares (regiones hidroflicas) orientadas hacia la superficie interna y externa de la membrana, en contacto con el agua . apartados del contacto con el agua. Las protenas extrnsecas estn situadas en las superficies externas e internas de la membrana, y unidas entre ellas mediante cargas elctricas. Tanto las protenas como los lpidos pueden formar enlaces covalentes con oligosacridos. ESTRUCTURA DE LA MEMBRANA CELULAR Los grupos no polares (Regiones Hidrfobas) lpidos en el interior de la bicapa, interactuando con las porciones hidrfobas de los

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2.B.- MECANISMOS GENERALES DE TRANSPORTETodos los desplazamientos de frmacos dentro del organismo exigen su paso a travs de las membranas biolgicas. Por consiguiente vamos a describir y explicar los diferentes mecanismos de transporte involucrados en el desplazamiento de partculas de afuera hacia adentro y de adentro hacia afuera de la membrana 1. TRANSPORTE PASIVO -Difusin pasiva -Filtracin 2. TRANSPORTE ACTIVO

MECANISMOS DE TRANSPORTE

3. OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE -Difusin Facilitada -Fagocitosis -Endocitosis: -Pinocitosis -Endocitosis mediada por receptores -Exocitosis -Utilizacin de Ionforos -Utilizacin de Liposomas

I.- TRANSPORTE PASIVO: Es aquel en el cual la membrana no participa de manera activa en el desplazamiento de partculas, por lo tanto no hay un gasto de energa por parte de la clula.

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Los procesos de transporte pasivo incluyen la difusin y la filtracin. -Difusin simple o pasiva: Es aquel proceso mediante el cual las drogas atraviesan

la membrana celular gracia a un gradiente de concentracin o presin osmtica estableciendo a ambos lados de la membrana; es decir de mayor a menor concentracin o presin. La velocidad de difusin sigue la Ley de Fich: es proporcional al coeficiente de particin lpido-agua de la sustancia, es decir a su liposolubilidas y su gradiente de concentracin e inversamente proporcional al grado de ionizacin lo que a su ves es funcin de la naturaleza cido o base del frmaco, del pka, y del ph de la disolucin, segn la conocida ecuacin de Henderson-Hasselbach. Este proceso de transporte es importante en la absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos. - Filtracin: Es el proceso mediante el cual se desplazan agua y molcula

hidrosolubles a travs de hendiduras, canales o poros de las membranas, gracia a un gradiente de presin hidrosttica o de presin osmtica. La velocidad de filtracin depende del tamao de la partcula y del tamao de la hendidura o poro. A travs de este mecanismo de transporte se desplazan generalmente molculas hidrosolubles pequeas y de bajo peso molecular. eliminacin de frmacos. II.- TRANSPORTE ACTIVO: Es el proceso mediante el cual las particular atraviesan la membrana en contra de un gradiente o diferencial de concentracin; es decir de una menor a una mayor concentracin. Se caracteriza porque la membrana participa de manera activa en este desplazamiento, mediante la actuacin de un transportador o carrier (generalmente protenas de membrana) que requiere energa. Esta energa proviene del ATP. Es importante en la

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Este mecanismo de transporte es un proceso saturable, selectivo, competitivo y unidireccional. Es mas frecuente en la eliminacin que en la absorcin de drogas. III.- OTROS SISTEMAS DE TRANSPORTE: - Difusin Facilitada: Pudiera considerarse como un mecanismo de difusin pasiva, se

realiza a travs de una protena que forma un canal de forma no selectiva, ya que solo depende del dimetro del paso y del tamao de la molcula. Ejemplo: Betalactmicos, tetraciclinas hidrofilicas. El transporte se realiza mediante un transportador sin gasto de energa, que se diferencia en la especificidad. Se realiza a favor de un gradiente de concentracin con la participacin de un transportador o carrier, el cual tiene las caractersticas de ser selectivo, saturable y no consumir energa. Este mecanismo de transporte es responsable de varios procesos de absorcin en el organismo tales como: La glucosa y la Vitamina B12 en la mucosa intestinal. -Endocitosis: Es el mecanismo mediante el cual se desplazan grandes partculas de fueraadentro de la membrana, cuando estas se ponen en contacto con ella, englobndolas e introducindolas a la clula, quedando estas partculas encerradas en una vescula. Se describen tres (3) tipos: receptores. En la fagocitosis, la membrana se expande englobando partculas voluminosas que quedan incorporadas a las clulas en el interior de vesculas. En la pinocitosis, la membrana se invagina y engloba generalmente de fluido extracelular y con ellas los solutos que se encuentran disueltos, formando diminutas vesculas. Fagocitosis, pinocitosis y endocitosis mediada por

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La endocitosis mediada por receptores, es aquella en la cual las molculas que van a ser transportadas, se unes a receptores especficos presentes en la superficie de la membrana. Se produce luego una invaginacin de la membrana y la formacin de la vescula que encierra el complejo receptor molcula. Posteriormente a nivel de los lisosomas se produce la degradacin enzimtica del complejo receptor molcula. Los receptores as liberados regresan a la superficie celular. De los tipos de endocitosis mencionados este ltimo es responsable de gran cantidad de procesos fisiolgicos en el humano y el ms comn; por ejemplo: captacin de hierro, insulina y colesterol por las clulas se produce por este mecanismo. -Exocitosis: dentro afuera de la Mediante este mecanismo se desplazan partculas grandes de membrana. Es ms bien un proceso de secrecin. Las

macromolculas son englobadas en vesculas intracelulares que se funden con la membrana celular, al chocar con esta se rompen y vierte su contenido al espacio extracelular o hacia conductos eferentes. Este proceso es el que emplean las glndulas salivales y mamarias para liberar su secrecin hacia los conductos. Utilizacin de Ionforos: Son molculas que suelen ser sintetizadas por microorganismos y que facilitan la permeabilidad de la membrana a iones especficos olo que es lo mismo que se disuelven en la capa lipidica de la membrana aumentando su permeabilidad. Se distinguen dos tipos: los transportadores mviles de iones y los formadores de canales, ambos actan protegiendo el in transportado y lo hacen pasar a travs del hidrofbico de la membrana, a favor del gradiente electroqumico. Ejemplo. La gramicidina A, es un ionoforo formador de canal que facilita el paso de diversos cationes. Utilizacin de Liposomas: Los liposomas son estructuras sintticas formadas que acomodan en su interior frmacos lipo e

por una o ms bicapas de fosfolpidos

hidrosolubles, y macromoleculas tales como enzimas, hormonas, antgenos, etc. De esta manera, pueden hacer llegar frmacos y otros compuestos a las clulas, siempre y cuando estas puedan atrapar y engullir el liposoma.

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3.- ABSORCION DE LAS DROGAS:

3.1.- INTRODUCCION:Entendemos por absorcin, los procesos mediante los cuales los frmacos se pones a disposicin del organismo, desplazndose a travs de las membranas celulares para alcanzar concentraciones adecuadas en el torrente sanguneo y en los tejidos para producir una accin farmacolgica. Los lugares donde se aplican los medicamentos se conocen con el nombre de VIAS DE ADMINISTRACION, y el lugar donde se produce su accin farmacolgica SITIO DE ACCION En ocasiones el frmaco acta en el mismo sitio donde se aplica (Ejemplo: anestsicos locales- descongestionantes nasales-midriticos, etc). El efecto resultante es LOCAL, los frmacos no necesitan entrar al torrente circulatorio para producir su accin; sin embargo en ocasiones puede haber algn pasaje de los mismos al lquido extra-celular y producir efectos sistmicos. La gran mayora de los medicamentos deben absorberse para alcanzar los tejidos y producir una accin general o SISTEMICA. En este ltimo caso, el medicamento debe alcanzar niveles adecuados en sangre cumplindose las siguientes etapas: a.- Penetrar a la sangre atravesando las membranas capilares, es decir ABSORCION EXTERNA. b.- Salir de la luz capilar para ponerse en contacto con las clulas efectoras o sea ABSORCION INTERNA. Todas las vas de administracin cumplen con estos dos procesos de absorcin, con la excepcin de la va intra-venosa, donde la absorcin externa es obviada por un proceso mecnico.

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3.2.- FACTORES QUE LA CONDICIONANLa absorcin depende de factores individuales y de factores propios de droga, ambos la modifican tanto en relacin a la cantidad como a la velocidad de la droga absorbida. 3.2.1.- INHERENTES AL INDIVIDUO: Superficie de Absorcin Flujo sanguneo regional pH del medio Vas de administracin 3.2.2.- INHERENTES A LA DROGA: Caractersticas fsico-qumicas de la droga Forma de presentacin del medicamento. 3.2.1.- INHERENTES AL INDIVIDUO: - Superficie de absorcin, mientras mayor es la superficie que est expuesta a una droga, mayor ser la cantidad que se absorba siempre que se cumplan los requisitos de liposolubilidad o de tamao de las molculas para las sustancias hidrosolubles. En relacin a la superficie de absorcin hay que tener en cuenta la conformacin histolgica de ella. Flujo sanguneo regional, las drogas que entran en contacto con el organismo se absorben proporcionalmente al flujo sanguneo de esta regin. El gasto equivale al volumen total del sistema vascular y en las diferentes regiones del organismo, se establecen velocidades desiguales de flujo, siendo la velocidad de entrada de la droga proporcionalmente al flujo sanguneo de esta regin. El gasto cardaco equivale al volumen total del sistema vascular y en las diferentes regiones del organismo, se establecen velocidades desiguales de flujo sanguneo

-

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a travs

de los hechos capilares respectivos y de la permeabilidad de los los lquidos corporales y los

capilares a las molculas de la droga. De esta manera las molculas liposolubles y las hidrosolubles hasta cierto lmite, pasan a abandonan con relativa facilidad, Hay que recordar que la permeabilidad capilar puede facilitarse por agentes tales como la histamina, estrgenos, disminucin del pH tisular asociado con la produccin del cido lctico, mientras que los agentes humorales como la norepinefrina y agentes fsicos como el fro disminuyen el paso de las sustancias por contraccin de las arteriolas, reduciendo el flujo capilar y la presin hidrosttica en luz capilar. El conocimiento de estos hechos es utilizado en teraputica para facilitar o para retardar la absorcin de medicamentos. - pH del medio. Ionizacin de drogas. Relacin pH del medio por pK del compuesto. Qumicamente la mayor parte de las drogas son sustancias cidas o bases dbiles o sus sales, la minora sustancias neutras. Las drogas cido-dbiles y bases dbiles se disocian parcialmente cuando se disuelven, las drogas neutras no se disocian al disolverse. El grado de ionizacin de un compuesto depende por una parte del pK de la droga y del pH del medio, de tal modo que cuando el pK de la droga es igual al pH del medio en que se encuentra, la sustancia est 50% ionizada y 50% no ionizada como se ha podido determinar experimentalmente y tericamente a partir de la ecuacin de HendersonHasselbach. continuacin: Estas relaciones quedan expuestas en el ejemplo que se encuentra a

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EFECTO DEL pH SOBRE EL GRADO DE IONIZACION DEL ACIDO ACETILSALICILICO pH 1 2 3 4 5 6 % IONIZADO 1.00 9.10 50.00 90.91 99.01 99.90 % NO IONIZADO 99.00 90.90 50.00 9.09 0.99 0.10 (PkA=3)

La constante de disociacn para cidos dbiles, responde a la frmula: FORMULA 1: pKa=pH+log fraccin no ionizada fraccin ionizada La constante de disociacin para bases dbiles, responde a la frmula inversa: FORMULA 1: pKb=pH+log fraccin ionizada fraccin no ionizada La fraccin no ionizada es liposoluble o no polar por lo tanto facilmente absorbible, la fraccin ionizada o polar es hidrosoluble, por lo tanto difcilmente absorbible. La proporcin de fraccin no ionizada o fraccin ionizada depende del ambiente o entorno fsico-qumico (pH) que rodea a las drogas. As drogas cido dbiles colocadas en ambiente o entorno cido (estmago) en su disociacin aumentan la fraccin no ionizada para poder mantener la constante del pK. En la frmula Nro. 1 en condiciones de entrorno cido, el primer sumando o pH, disminuye: inevitablemente, para mantener la constancia del resultado, o pK, debe aumentar el valor del segundo, sumando logartmico, lo cual se hace a expensas de un mayor valor del numerador o fraccin no ionizada.

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El fenmeno se invierte, cuando una droga cido dbil es colocada en ambiente o entorno alcalino. En la frmula Nro. 1, bajo condiciones de entorno alcalino en prumer sumando pH aumenta: inevitablemente para mantener la constancia del resultado o pK debe disminuir el valor del segundo sumando logartmico, lo cual se hace a expensas de un mayor valor del denominador o fraccin ionizada. EL mismo concepto es aplicable a las drogas base- dbiles, cuyo pK est descrito en la frmula 2 teniendo como variable el entorno o ambiente (pH) en el cual se encuentran situadas las drogas. Teniendo en cuenta que la fraccin no ionizada es liposoluble, no polar y por lo tanto de mejor absorcin y que la fraccin ionizada es hidrosoluble polar y por lo tanto de poca absorcin, al menos para la difusin pasiva o simple tenemos como corolario que: Las drogas cido-dbiles se absorbern en mayor proporcin, cuando el ambiente o entorno en que se sitan es cido. y que: Las drogas base-dbiles se absorbern en mayor proporcin, cuando el ambiente o entorno en que sitan es alcalino. - Vias de Administracin: Se pueden agrupar en: A.Inmediatas o directas, cuando el frmaco se administra a travs de una prdida de solucin de continuidad de los tejidos.

B.-

Inmediatas o indirectas, cuando el frmaco se administra sin prdida de solucin

de continuidad de los tejidos.

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A) Inmediatas o Directas. A1) Parenterales

Intravenosa Intraarterial Intramuscular Subcutnea

Vas de Administracin A2) Intra orgnica. Intraserosa: o Peritoneal o Articular Intratecal: o Epidural o Espinal o Intrarraqudea.

B) Mediatas o Indirectas.

B1) Digestivas

Puerta de entrada bucal (va sublingual) Puerta de entrada gstrica (va oral) Puerta de entrada Intestino (va oral) Puerta de entrada rectal.

B2) No digestivas. Cutneo Mucosa Respiratoria o Puerta de entrada nasal o Puerta de entrada pulmonar.

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A-

VIAS INMEDIATA O DIRECTAS:

Se consideran dos modalidades: Parenterales e Intra-orgnicas. Tienen como ventajas, que: Evitan el contacto del frmaco con el pH cido del estmago y las enzimas del tubo digestivo. Evitan el fenmeno de 1er. paso. La velocidad de absorcin es ms regular. El clculo de la dosis es ms preciso. Pueden ser empleados en pacientes con trastornos gastrointestinales, vmitos, en coma, etc. Tienen como inconvenientes:

Ser dolorosas. Requerir de otra persona para su aplicacin. Facilitar la transmisin de enfermedades. A-1 * VIAS PARENTERALES: VIA INTRAVENOSA: Consiste en la colocacin del frmaco directamente en el

torrente circulatorio. En el empleo de esta va debe considerarse: La isotonia de la solucin: Grandes volmenes que se apartan de la osmolaridad del medio interno pueden provocar hemlisis intravasculares graves: La Isohidria: Pues las soluciones que se aparten del pH del medio interno pueden provocar reflejos de punto de partida endotelial vascular que por su irritacin pueden generar cefalea, disnea, lipotimia, etc. La velocidad de Administracion: Pues su exceso puede aumentar la toxicidad del frmaco (penthotal) o anular su accin (soluciones de dextrosa al 5% por diuresis osmtica). Los medicamentos que se emplean por esta va se consideran que presentan una BIODISPONIBILIDAD PERFECTA.

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VENTAJAS DE LA ADMINISTRACION INTRAVENOSA:

Inicio rpido del efecto farmacolgico Permite controlar la velocidad de la infusin Puede ser empleada en pacientes comatosos Es til para administrar drogas que se degradan o irritan el tracto gastro-intestinal. Pueden emplearse en casos de vmitos y diarreas Permite la administracin de grandes volmenes DESVENTAJAS:

Requiere personal calificado El material en la administracin debe ser estril Las soluciones a administrar deben ser acuosas, isotnicas y apirgenas La administracin debe ser lenta. Riesgo mayor de reacciones anafilcticas Pueden producir flebitis y embolias En caso de sobredosis es imposible devolver la cantidad ya administrada. *VIA INTRAARTERIAL: Es una va poco utilizada, se emplea con fines de

diagnstico radiolgico (arteriografa) o para la administracin de agentes citostticos. *VIA INTRAMUSCULAR: Es una va alterna para absorcin rpida de frmacos. La absorcin por esta va y la biodisponibilidad del frmaco es mayor que la va oral y subcutnea, esto en parte debido a la rica vascularizacin del msculo. La velocidad de absorcin de frmacos administrados por esta va est condicionada por: a) Forma medicamentosa: naturaleza del solvente, pH de la solucin, grado de ionizacin del frmaco, liposolubilidad, tamao molecular. b) segn las condiciones fisiolgicas y patolgicas. Flujo sanguneo que vara

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VENTAJAS:

Emplearse en aquellos pacientes que no pueden recibir frmacos por va oral o que estos se absorban mal en el tracto gastrointestinal. Cuando se requiera una accin rpida. Es de ms fcil utilizacin que la va intravenosa Pueden emplearse por esta va volmenes variables de soluciones acuosas y oleosas. La absorcin puede aumentarse por medios mecnicos (masajes). DESVENTAJAS:

Pueden producir irritacin local y dolor La administracin constante en un mismo sitio puede ocasionar fibrosis, eritemia, abscesos y necrosis. A travs de esta va se pueden administrar preparados de pot que proporcionan una liberacin muy lenta del principio activo, lo que permite conseguir niveles estables durante varios das. *VIAS SUBCUTANEA: El tejido subcutneo est formado por tejido conjuntivo (substancia fundamental, fibroblastos y fibras colgenas) y tejido adiposo; se caracteriza por su poca vascularizacin y ser rico en terminaciones nerviosas. La sustancia fundamental, es un plisacrido viscoso (cido hialurnico) que evita la difusin lateral de los lquidos administrados. La absorcin por esta va es menor que por la va intra-muscular pero ms rpida que por va oral. Suele ser mas dolorosa que la va intramuscular. La velocidad de absorcin de frmacos por esta va puede incrementarse por aplicacin de masajes, calor, vasodilatadores o la asociacin del frmaco con la enzima hialuronidasa y reducirse por vasoconstriccin del territorio (fro y uso de vasoconstrictores).

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Tambin puede controlarse la velocidad de absorcin regulando el tamao de las partculas (ej: insulina). A travs de la implantacin subcutnea de grnulos esfricos (Pellet) o el uso de preparados depot. La va intra-drmica, es una variante de la sub-cutnea propia para aplicar productos biolgicos como tuberculina, vacunas, etc... A-2 VIAS INTRAORGANICAS: *VIA INTRASEROSA: Dos modalidades: La intraperitoneal (dilisis) y la intraarterial (artropatas). * VIA INTRATECAL: Introduccin de frmacos en el canal espinal con el fin de hacer llegar al sistema nervioso central frmacos que atraviesan mal la barrera hematoenceflica, o bien para conseguir en un determinado sitio del S.N.C. o de las races espinales una concentracin particularmente elevada. Hay dos modalidades: 1-) Anestesia espinal o raqudea. 2-) Anestesia epidural.

1.)

ANESTESIA ESPINAL O RAQUIDEA: Consiste en la introduccin del frmaco en

el espacio subaracnoideo, a nivel de la segunda vrtebra lumbar, donde se encuentra el

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L.C.R. Se impregnan races nerviosas espinales, ganglios espinales y el cordn espinal. El bloqueo diferencial de las fibras nerviosas sigue este orden: Simptico-sensitivo-motor. Periodo de la anestesia es de alrededor de 1-4 horas, til para intervenciones quirrgicas de la regin abdominal. 2.) ANESTESIA EPIDURAL: La solucin de frmaco es inyectada en el espacio

epidural que se encuentra entre el ligamento amarillo por su pared posterior y la duramadre por su pared anterior; de ah el frmaco difunde hacia el L.C.R., donde acta sobre las races nerviosas y la mdula espinal. Requiere mayores volmenes de solucin en relacin a la anestesia raqudea. No se produce bloqueo diferencial de fibras. Entre las ventajas de las vas intratecales se pueden mencionar: Excelente nivel de analgesia para intervenciones cortas o dolor crnico el paciente permanece despierto. Desventajas: Dificultades tcnicas de la administracin neuro toxicidad-infeccionesfrmaco puede alcanzar S.N.C. y producir acciones centrales indeseables. BB1VIAS MEDIATAS O INDIRECTAS VIA DIGESTIVA El tubo digestivo est tapizado por una mucosa la cual a distintos niveles, tiene caractersticas diferentes a saber: - Histologa distinta - Vascularizacin regional distinta - Ambiente o entorno fsico-qumico (pH) distinto - Presencia de enzimas Estos hechos delimitan en la va digestiva distintas puertas de entrada para absorcin de frmacos, con ciertas propiedades comunes a todas ellas como son: seguridad, comodidad, economa y administracin unipersonal. - PUERTA DE ENTRADA BUCAL (Va bucal y subligual )

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La mucosa bucal es un epitelio plano, poliestratificado, provisto de gran cantidad de vasos sanguneos y linfticos. La absorcin de frmacos por estas vas de rpida, se logran niveles plasmticos elevados y el efecto se inicia de inmediato. Todo esto es debido a que la absorcin se realiza por capilares venosos que van a conformar la vena lingual y maxilar interna las cuales desembocan en la yugular; se evita adems el contacto del frmaco con el tracto gastro-intestinal y el fenmeno de biotransformacin de 1er paso heptico. La absorcin se rige por los mismos principios de relacin pH del medio/ pk del frmaco y tiene lugar principalmente por el mecanismo de difusin simple. La absorcin es ideal para frmacos liposolubles. El frmaco puede colocarse en el pliegue gingivolabial en la mucosa sublingual. Como ejemplo de frmacos empleados por esta va puede mencionarse a la nitroglicerina y la nifedipina. La va sub-lingual es til en el tratamiento emergencias y menos efectiva en terapia profilctica o de mantenimiento. PUERTA DE ENTRADA GASTRICA La mucosa gstrica es un epitelio cilndrico monoestratificado. El estmago

constituye sitio de absorcin aunque bastante modesto en relacin al intestino delgado, fundamentalmente porque su superficie de absorcin es pequea y su pH fuertemente cido. Es adems un rea de inactivacin de frmacos (polipptidos) por accin de las enzimas digestivas. A este nivel se ve favorecida la absorcin de cidos dbiles que a este pH cido, se encuentran en gran proporcin en su forma no ionizada (ver explicacin en pginas: y algunas drogas neutras liposolubles (alcohol).

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La funcin primordial del estmago es la digestin de los alimentos; pero tambin juega un papel importante en la regulacin de la velocidad de trnsito de los frmacos al intestino. La velocidad de absorcin de la mayora de los frmacos se acelera a medida que se facilite el vaciamiento gstrico. Los componentes lquidos abandonan rpidamente el estmago vaco; mientras que el trnsito es algo ms lento para frmacos bien sea en forma slida, cuando se administran junto con los alimentos. Hay otra serie de factores que modifican el vaciamiento gstrico: Lo aceleran: Grandes volmenes de lquidos a temperatura ambiente, ansiedad, excitacin, posicin de cbito lateral derecho o de pies, (Metoclopramida-Anticidos, etc), ayuno. Lo retardan: Comidas abundantes y con gran contenido calrico (grasas y hiertiroidismo, frmaco

carbohidratos) , aumento de concentracin de electrolitos o H+, depresin mental , posicin de cbito supino y lateral izquierdo , soluciones hipertnicas, condiciones fisiopatolgicas (Gastroenteritis-estenosis-pilrica - ulcus gstrico - reflujo gastroensofgico-hipotiroidismojaqueca), frmaco (antiespsmodicos-psicofrmacos-anlgesicos narctico, etc, alimentos muy calientes o muy fros.. PUERTA DE ENTRADA DEL INTESTINO DELGADO: La mucosa que tapiza el intestino delgado es un epitelio cilndrico mono-estratificado provisto de vellosidades intestinales, lo que representa una gran superficie de absorcin.

Cada vellosidad, consta de un vaso quilfero central, rodeado de un plexo capilar y todo ello tapizado por la mucosa: por lo tanta predomina una gran vascularizacin y una gran superficie de contacto.

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La mucosa del intestino delgado tiene como ambiente o entorno un pH alcalino, lo que favorece una absorcin mayor de bases dbiles (ver explicacin en pg: intestinales. La mucosa se comporta como una membrana semipermeable que permite la absorcin de molculas liposolubles, molculas hidroflicas pequeas e iones por mecanismos pasivos. Molculas polares o de peso molecular elevado por mecanismos especializados y molculas hidroflicas pequeas por filtracin a travs de poros. La absorcin de los medicamentos se realiza por la va venosa mesentrica-porta, lo que hace que siempre se encuentre presente el fenmeno de primer paso. PUERTA DE ENTRADA RECTAL La mucosa rectal es un epitelio cilndrico monoestratificado sin vellosidades. escaso fluido presente en esta zona posee un pH comprendido entre 7 y 8. Es un rea de absorcin de frmacos errtica por: Presencia de material fecal que impide el contacto del frmaco con la mucosa. Presencia de microorganismos que inactivan frmacos por procesos de reduccin e hidrlisis. Poco contenido de lquido que puede limitar la disolucin del frmaco. Remocin del frmaco absorbido por las venas hemorroidales. Si el frmaco se absorbe en la parte superior del recto es transportado directamente al hgado por las venas hemorroidales superiores, que son ramas iniciales del sistema porta y por lo tanto el fenmeno de 1er paso se halla presente. Por el contrario, si la absorcin tiene lugar en la parte baja del recto, el frmaco es transportado directamente a la circulacin sistmica por las venas hemorroidales medias e inferiores, que son ramas iniciales de la vena cava inferior, y por lo tanto el fenmeno de 1er paso no se halla presente. El pero es tambin una rea de inactivacin de frmacos (polipptidos por accin de las enzimas

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B-2.- VIA NO DIGESTIVA VIA CUTANEO MUCOSA: Se emplea para la administracin de frmacos bien sea para una accin localizada en piel y mucosas, o bien para lograr un efecto a distancia (absorcin percutnea). PIEL: La piel es un epitelio plano, mono-estratificado, cuya capa mas superficial est endurecida por una esclero-protena (queratina) resistente a cidos y bases dbiles. Se describen en ella tres tipos diferentes de tejidos: Epidermis, dermis y tejido graso subcutneo. La epidermis: Es la capa ms superficial, provista de queratina y desprovista de vasos sanguneos. Su funcin ms importante es impedir la evaporacin de lquidos e impedir la entrada al organismo de sustancias extraas presentes en el ambiente. La dermis: Es una capa gruesa de tejido conectivo, muy vascularizada; en ella se encuentran localizadas glndulas sebceas, sudorparas y los folculos pilosos. Su funcin es regular la temperatura corporal y realiza intensas acciones metablicas. En ella se encuentran presentes enzimas que catalizan reacciones metablicas de hidrlisis, oxidacin, reduccin, conjugacin, metilacin, etc. La penetracin de frmacos que se aplican sobre la piel depende de: 1.) Integridad de la capa crnea. Solo penetran frmacos en caso de irritacin, inflamacin, quemaduras y/o raspaduras de la epidermis. 2.) Hidratacin de la piel. La resequedad disminuye la penetracin. 3.) Forma o preparado farmacutico. La penetracin del frmaco vara

notablemente segn la forma qumica y el excipiente que se emplea en la preparacin.

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4.) Frecuencia de aplicacin del frmaco. Hay casos en los cuales se incrementa la penetrabilidad del frmaco por aplicaciones repetidas, hidrocortisona, etc.. La va cutneo-mucosa se emplea en la mayora de los casos para lograr una accin local: sin embargo en algunos casos drogas muy liposolubles pueden alcanzar el torrente sanguneo y producir efectos indeseables. En algunos pocos casos se emplea para lograr acciones farmacolgicas a distancia (absorcin percutnea de drogas). Tal es el caso del uso de preparados de nitroglicerina aplicados tpicamente, en el manejo de la cardiopata isqumica. MUCOSAS: (Bucal-Nasal-Conjuntival-Vaginal-Uretral-Rectal) La administracin de frmacos a travs de estas mucosas es con la finalidad de lograr acciones localizadas. Sin embargo, al igual que lo que ocurre en la piel, en algunos casos se pueden presentar efectos sistmicos por el pasaje de frmacos a la circulacin. El grado de penetracin de frmacos a travs de membranas mucosas est muy relacionado a: 1. Relacin pka de la droga/pH del medio. 2. Concentracin del frmaco en el sitio de aplicacin. 3. Tiempo de contacto con el sitio de absorcin. 4. Preparados farmacuticos empleado. VIAS RESPIRATORIA (Va inhalatoria) PUERTA DE ENTRADA NASAL: La mucosa nasal es un epitelio cilndrico Ej: Acido saliclico,

poliestratificado. La administracin de frmacos en la mucosa nasal puede ser con la finalidad de lograr un efecto local (Ej: descongestionantes nasales) o como puerta de entrada con fines sistmicos. Actualmente se estudia experimentalmente la accin de insulina, anticonceptivos, etc. por esta va. PUERTA DE ENTRADA BRONCO-PULMONAR. La mucosa del alveolo pulmonar es un epitelio plano, mono-estratificado, que decansa sobre un abundante lecho capilar.

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Presenta una gran superficie de absorcin, una gran permeabilidad y riego sanguneo abundante. Esto sumado al hecho de que los frmacos absorbidos por esta va no estn sujetos a metabolismos hepticos presistmico, le confiere ventajas importantes e ideales para la absorcin de frmacos. El principal inconveniente es la dificultad para controlar exactamente la dosis liberada en el sitio adecuado para la absorcin. A nivel bronco-pulmonar se puede ejercer una accin local (Ej: bronco-dilatadores) o un efecto sistmico (Ej: anestsicos generales inhalatorios) a travs del uso de gases, agentes voltiles, aerosoles, etc. Los frmacos administrados por la va inhalatoria para producir una accin sistmica, deben reunir una serie de condiciones tales como: tamao de las partculas de aproximadamente 1 micra, cierta liposolubilidad y que las presiones parciales del compuesto a nivel de aire alveolar y sangre logren un equilibrio (coeficiente de reparto sangre-aire. 3.2.2. INHERENTES A LA DROGA: CARACTERISTICAS FISICO-QUIMICAS DE LA DROGA: Entre los factores fsico-qumicos determinantes de la absorcin de drogas podemos mencionar: Liposolubilidad, constante de disociacin (pk)/ grado de ionizacin, concentracin, disolucin y tamao de las partculas. 1.- LIPOSOLUBILIDAD: La velocidad de absorcin de una droga est estrechamente relacionada a la lipofilicidad de sus molculas no ionizadas. La lipofilicidad de una droga depende de su estructura qumica y viene dada por el coeficiente de reparto lpido/agua. Las drogas pueden modificarse estructuralmente para mejorar este coeficiente y en consecuencia su absorcin. 2.- CONSTANTE DE DISOCIACION (PK)/GRADO DE IONIZACION: Estn ntimamente relacionadas al pH del medio. Estos efectos fueron explicados con anterioridad (ver pag: ) 3.- CONCENTRACION: La concentracin de una droga influye en su absorcin como

puede deducirse del principio de Fick que se aplica a los procesos de difusin y as

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frmacos ingeridos o inyectados en soluciones de altas concentraciones, se absorben ms rpidamente que soluciones de baja concentracin. 4.- DISOLUCION: La absorcin depende de la velocidad a la cual ocurre la disolucin del frmaco administrado. Es as como los preparados slidos para absorberse deben primero desintegrarse y disolverse en los lquidos presentes en el medio para poder absorberse, a diferencia de los preparados lquidos. Hay una serie de factores que regulan la disolucin de los frmacos; entre ellos podemos mencionar: temperatura (a mayor temperatura mayor solubilidad); viscosidad del solvente (inversamente proporcional a la velocidad de disolucin); rea de superficie, de las partculas expuestas al solvente (a mayor superficie, mayor disolucin); formas qumicas de los compuestos (esteres, sales, etc., solubilidades diferentes); poseen pH del solvente (pH bsico favorece la disolucin de cidos

dbiles y pH cido de las bases dbiles); grado de agitacin (al aumentar el contacto de las partculas con el solvente, aumenta la disolucin). 5.- TAMAO DE LAS PARTICULAS: Con la mayora de los frmacos al reducir el tamao de las partculas aumentamos el rea de superficie expuesto al solvente, aceleramos la disolucin y por ende, la absorcin. 6.- FORMA DE PRESENTACION DEL MEDICAMENTO Los preparados farmacuticos se disean con el fin de contener principios farmacolgicamente activos que puedan liberarse en cantidades adecuadas, en sitios especficos y a una velocidad que permita su absorcin, pueden ser slidos, semislidos, lquidos y gaseosos (ver pg.: ) As una La forma como se presenta un medicamento influye en la absorcin.

sustancia medicamentosa presentada en forma lquida se absorber mas rpidamente al ser administrada por va oral que cuando se presenta en forma slida. En este ltimo caso la absorcin se encuentra retardada con respecto a la primera, puesto que la sustancia tiene primero que disolverse y luego absorberse. El conocimiento de este compartimiento es utilizado por los fabricantes de medicamentos quienes mediante manipulaciones farmacuticas actan sobre el proceso de disolucin de los medicamentos con el fin de modificar la velocidad de absorcin.

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3.3.- MODELOS DE ABSORCINSe admiten dos modelos aplicables a la velocidad de absorcin que estn vinculados o relacionados con la constante de absorcin (Ka) que es una cualidad inherente a cada droga en particular y la cantidad de droga disponible para ser absorbida. Estos modelos de absorcin se conoce con el nombre de: - Cintica de absorcin de primer orden (1 orden) - Cintica de absorcin de orden cero (orden 0) En el primer caso, a igualdad de condiciones ambientales (pH) la velocidad de absorcin de una droga depende del nmero de partculas a ser absorbida (concentracin). En otras palabras la cintica de absorcin de 1 orden se realiza a fraccin constante. En el segundo caso, cintica de orden 0, la velocidad de absorcin se realiza de manera constante y uniforme. En otras palabras, la cintica de absorcin de orden 0 se realiza a cantidad constante. En la prctica, el concepto de cintica de orden 0 es mas teorica que real, y se acercan a ella las drogas que se administran en forma de depsitos para liberacin lenta, perfusin i.v, gota a gota, a velocidad constante.

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4.-

DISTRIBUCION DE LAS DROGAS

4.1.- INTRODUCCION:Los frmacos para producir un efecto farmacolgico deben alcanzar su sitio de accin en los tejidos. Para lograr este objetivo deben, desde su sitio de aplicacin, atravesar membranas celulares para alcanzar el torrente sanguneo y una vez en la sangre distribuirse a los diferentes tejidos, incluyendo el o los tejido (s) donde producen su accin y los tejidos que se encargan de su eliminacin. La distribucin de drogas en los distintos fluidos y tejidos orgnicos no e uniforme. Esta desigual distribucin de las drogas es debido a: 1. Unin con protenas plasmticas 2. Presencia de barreras fisiolgicas. 3. Distinta afinidad de las drogas por los tejidos 4. Flujo sanguneo que irrigue el tejido. 5. Facilidad de las molculas de la droga en atravesar membranas. El proceso de distribucin de drogas vamos a analizarlo desde dos puntos de vista: Distribucin de drogas en la sangre y Distribucin de drogas hacia los tejidos.

4.2.- DISTRIBUCION DE LAS DROGAS EN EL TORRENTE SANGUINEOEn la sangre, las molculas hidrosolubles forman soluciones en el agua del plasma; algunas son cortadas or kis erutricutism y las molculas liposolubles se unen parcialmente a las protenas plasmticas, en especial a la albmina, en razn de su mayor superficie de contacto. Los porcentajes de unin son variables para cada frmaco: desde un 90% para fenilbutazona, hasta vestigios para la antipirina. La unin paracila droga - protena genera unas condiciones especiales que se caracterizan por: Haber una fraccin de droga libre (no unida a las protenas) que es la forma activa de la droga.

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Haber una fraccin unida a las protenas, mediante enlaces elctricos dbiles, que acta como reservorio de la droga. Haber un equilibrio entre la fraccin libre y la fraccin unida a protenas. A medida que se consume la fraccin libre se libera una cantidad proporcional de la fraccin unida a protena, mantenindose as el equilibrio. La fraccin libre de la droga puede biotransformarse y eliminarse por orina. La fraccin de droga unida a las protenas no se elimina por orina y atraviesa muy mal, o no atraviesa las barreras fisiolgicas (hemato-enceflica, placentaria, etc). Puede haber competencia entre las drogas en su unin a protenas. Su

consecuencia es el desplazamiento de una de ellas transformndola en fraccin libre o no unida a las protenas, ejemplo: cuando se administran cumarinas, un gran porcentaje del frmaco (60 a 70%) se une a las protenas, si a continuacin se administra fenilbutazona con mayor capacidad para unirse a las protenas plasmticas, esta desplaza a una cantidad de cumarinas unidas a las protenas transformndola en fraccin libre, aumentando as su actividad, es decir su potencia. Otro ejemplo de competencia y desplazamiento de unin de drogas a protenas es el del sulfisoxasol, frmaco que desplaza a la bilirrubina unida a las protenas haciendo la bilirrubina libre. En nios prematuros esta bilirrubina libre mantenida por dficit de glucorunil-transferasa, puede generar kernicterus que puede ser mortal. Tanto las molculas cidas como las bases se unen a la albmina, sin embargo la capacidad de interaccin es mayor con los frmacos bsicos. Los niveles de protenas plasmticas, sobre todo albmina, pueden alterarse en procesos fisiolgicos (embarazo) y patolgicos (quemaduras graves, cncer, hepatitis, nefrosis, etc). En estos casos en los que se presenta una hipoalbuminemia, se pueden presentar manifestaciones txicas como consecuencias de un mayor porcentaje fraccin libre del frmaco. de

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4.3.- DISTRIBUCION DE LAS DROGAS HACIA LOS TEJIDOSLa mayora de las molculas de las drogas son capaces de atravesar las clulas endoteliales y pasar hacia el espacio intersticial. La nicas que no pueden hacerlo son aquellas unidas a las protenas plasmticas y las de elevado paso molecular. Una vez en el lquido intersticial, la distribucin de drogas hacia el medio intracelular se rige por los mecanismos de transporte ya explicados con anterioridad. La captacin de drogas por los tejidos est determinada por: 123Riego sanguneo tisular Distinta afinidad de las drogas Presencia de barreras fisiolgicas. Drogas liposolubles, logran altas concentraciones y rpido Rin, hgado,

1. Riego Sanguneo Tisular:

equilibrio entre la sangre y los tejidos altamente irrigados tales como: poco vascularizados como el tejido adiposo y el msculo esqueltico.

corazn, pulmn y cerebro. Por el contrario, el equilibrio se logra lentamente en tejidos

2. Distinta afinidad de las drogas por los tejidos: Los tejidos pueden dividirse en: Tejidos activos ante la presencia de drogas y tejidos indiferentes o reservorios ante la presencia de drogas. Tejidos Activos: Su actividad funcional es modificada por la presencia de las

drogas y son los responsables de la respuesta farmacolgica. Para ello la fraccin libre de la droga debe unirse a los receptores localizados en la membrana o en el interior mismo de la clula (accin especfica), o en actuar sobre la propia siguiendo las leyes generales de paso de membrana. La concentracin de droga no ionizada ser igual a ambos lados de la membrana celular ya que no hay diferencia significativa ambiental o pH entre el espacio extra-celular. La afinidad de los tejidos para una droga no es especfica o absoluta de un solo tejido: por eso, en general, las drogas dan origen a un espectro ms o menos amplio de respuestas, de las cuales una es la deseable o teraputica. La afinidad por otros tejidos clula (accin inespecfica)

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simultneamente activos ante la presencia de la droga, va a desarrollar las llamadas repuestas no deseables, colaterales o adversas. Tejidos indiferentes o reservorios: Su actividad funcional no es modificada por la presencia de drogas, ni los propios tejidos modifican la estructura de stas (biotransformacin). Estos tejidos actan como secuestradores o aceptores mudos de drogas, donde se depositan: por ej: el tejido graso es un aceptor mudo de drogas de alta liposolubilidad; el hepatocito es un aceptor mudo de la cloroquina , etc. La distinta afinidad de las drogas por los tejidos pueden en ocasiones dar origen al fenmeno de REDISTRIBUCION que consiste en la remocin de la droga del tejido donde ejerce su accin, para ser acumulado en tejidos menos perfundidos. Esto trae como consecuencia la finalizacin de la accin del frmaco, sin que este haya sido biotransformado, ni eliminado del organismo. El fenmeno de redistribucin es bien evidente, cuando se manejan frmacos de muy alta liposolubilidad; ciertos factores a saber: para que este se manifieste es necesario, que se conjuguen

Empleo de frmacos de alta liposolubilidad. Administracin i.v. en una sola dosis y un solo bolo. En su defecto una va de administracin, cuya absorcin sea muy rpida como por ejemplo: la va inhalatoria. En esta modalidad hay que tener en cuenta que el nmero de inspiraciones realizadas sea muy reducido, por ejemplo las suficientes para alcanzar y establecer el perodo de analgesia. Presencia de por lo menos dos tejidos de alta afinidad por los frmacos liposolubles, tal como sucede con el S.N.C. y tejido celular graso. Alto gradiente o diferencial de perfusin sangunea entre ambos tejidos.

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Ejemplo tpico del fenmeno de redistribucin es el que sucede, cuando se emplea tiopental sdico o pentotal sdico, que es un frmaco anestsico general, que se administra por va intravenosa. El tiopental es un frmaco altamente liposoluble, cuyo metabolismo o

biotransformacin (heptico) se realiza en un 15% de la dosis administrada por hora, que sin embargo, administrado en un solo bolo y una sola dosis, sus efectos farmacolgicos (anestesia general) desaparecen en minutos, alrededor de 5 a 10. El fenmeno de redistribucin cursa en (2) etapas y la primera a su vez puede ser dividida en dos fases: PRIMERA ETAPA: FASE I: La mayor parte de la dosis de pentotal administrada en un solo bolo por va I.V. es secuestrada del plasma por el SNC., debido a su alta perfusin sangunea, ejerciendo as su efecto farmacolgico (anestesia) y establecindose balance o equilibrio transitorio entre la concentracin de droga en el plasma y el SNC mediante mecanismo de difusin pasiva (desplazamiento de fuera-adentro de la membrana): Concentracin droga en el plasma ------> concentracin droga FASE II: SNC. concentracin drogatejido adiposo. SEGUNDA ETAPA: La primera etapa en sus dos fases simultneas dura pocos minutos y desaparece, comenzando entonces la segunda etapa, de manera inevitable, al restablecerse el equilibrio en la concentracin de droga, sobre las tres reas: rea vascular plasmtica, SNC. y tejido celular graso.

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Este restablecimiento del equilibrio en las tres reas se realiza en el sentido de mayor a menor concentracin, mediante el mecanismo de difusin pasiva (desplazamiento de dentro-afuera de la membrana). La consecuencia de la restauracin del equilibrio es la cada de la concentracin de la droga en el SNC, en un grado significativo, suficiente para que el efecto farmacolgico desaparezca. Es condicin indispensable en el fenmeno de redistribucin, la administracin de una sola dosis en un en un solo bolo, porque bolos en dosis sucesivas, o perfusin gota a gota a intervalos menores de la vida media de la droga van disminuyendo progresivamente las gradiente de la droga en las en las tres reas y de esta manera, el fenmeno de redistribucin desaparece. En esta situacin la abolicin del efecto farmacolgico se realiza a expensa de la biotransformacin o excrecin de la droga. Esta es la razn por la cual los pacientes se despiertan entre 5 a 10 minutos despus de haber sido administrado el pentotal en una dosis y en un solo bolo (fenmeno de redistribucin) y pueden tardar horas en despertar despus de la segunda y tercera dosis en un solo bolo o perfusin gota a gota porque el frmaco no es redistribuido sino metabolizado. El tejido seo, tambin es capaz de acumular agentes como es el caso del plomo y las tetraciclinas. 3.Presencia de barreras fisiolgicas: Si bien el concepto de barrera, en general,

expresa impedimento absoluto al desplazamiento, en este caso particular, es irreal la posicin de que sta dificultad lo sea en magnitud total. Las barreras fisiolgicas impiden de manera relativa el desplazamiento de drogas hacia determinados compartimientos del organismo, porque aumentan el nmero de pasos de membrana. Entre estas barreras fisiolgicas tenemos las siguientes: - La barrera hemato-enceflica (HE) - La barrera cefalo-raqudea - La barrera placentaria (CR)

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BARRERA HEMATO-ENCEFALICA: Se comporta como una membrana lipdica, mltiple como resultado de que los capilares del S.N.C., desaparicin del compartimiento intersticial. Adems el capilar cerebral se caracteriza porque las clulas endoteliales que lo constituyen estn ntimamente adosadas entre s, sin hendidura interendotelial, es decir, sin poros grandes como sucede con otros capilares. Por estas razones las barrera hemato-enceflica es permeable a compuestos de alta liposolubilidad, genera dificultades mayores que en otras reas orgnicas para las drogas de mediano y bajo coeficiente de particin y es impermeable para los compuestos hidrosolubles. BARRERA CEFALO-RAQUIDEA: Esta representada por los plexos coroideos estos son plexos son plexos vasculares que generan el lquido cefalo-raqudeo, se comportan como barrera fisiolgica y casi todas las sustancias que van a alcanzar el lquido cefalo-raqudeo lo hacen por transporte activo. BARRERA PLACENTARIA: La placenta es un rgano especializado en el intercambio nutritivo entre madre y feto. Este intercambio se realiza entre las vellosidades coriales de la placenta y los senos sanguneos inter-vellosos del tero en los cuales se sumergen aquellas. Sangre materna y fetal estn separadas no slo por las paredes capilares de ambos lados, (materno y fetal), sino por una capa epitelio que forma sincisio cordial, que aumenta el nmero de pases de membrana y por lo tanto la dificultad. al paso de las drogas. En esta rea placentaria tambin se cumplen las leyes generales de absorcin de drogas, con dificultad anloga a como sucede en la barrera H.E. algunas sustancias). Es importante conocer el comportamiento de la placenta al paso de las drogas ya que estas pueden provocar anomalas congnitas en el feto (teratognesis) sobre todo si se administran en el primer trimestre del embarazo y si son administradas durante el parto pueden provocar efectos adversos en el feto, como por ejemplo depresin respiratoria. En sntesis las barreras fisiolgicas no son impedimentos absolutos al paso de drogas, sino relativos cosa que se debe tener en cuenta, sobre todo en obstetricia. a excepcin de los suturados en la neurohipfisis y rea postrema, estn cubiertos de clulas gliales lo que genera la casi

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4.4.- VOLUMEN APARENTE DE DISTRIBUCION:El volmen aparente de distribucin (Vd) de una droga es el volmen de lquido en el cual aparenta estar disuelto; cada droga por lo tanto se distribuye en los seres vivos de acuerdo a una forma caracterstica calculndose el volmen aparente de distribucin (Vd) por la frmula: Vd= Cantidad de droga en el organismo concentracin de la droga en el plasma Siendo Vd, el volumen de lquido en que la droga parece distribuirse con una concentracin igual a la de la sangre. En la prctica el Vd, es un concepto artificial porque considera el organismo como un recipiente nico, con un solo compartimiento y el Vd, que se calcula para los diferentes medicamentos es un volumen ficticio con poca o ninguna relacin con el verdadero volumen ocupado por la droga. Es as como drogas que permanecen unidas a las protenas, y por lo tanto limitan su distribucin, presentan valores de volumen de distribucin muy altos, que exceden varias veces el volumen total de agua del cuerpo.

5.- DESTINO DE LAS DROGAS:5.1.- INTRODUCCION:El destino inexorable de las drogas es su desaparicin del organismo, mediante su eliminacin, ya que se trata de sustancias extraas a l. Algunos medicamentos son excretados sin sufrir ninguna modificacin, es decir, sin sufrir ningn cambio metablico, sin embargo el mayor nmero de ellos sufren una o ms transformaciones metablicas o biotransformaciones para facilitar su excrecin. Si tomamos en cuenta que, la mayor parte de los medicamentos son sustancias liposolubles, cidos y bases dbiles o sus sales, y por lo tanto difciles de eliminar, estos compuestos permanecern durante un largo perodo en el organismo y algunos seran retenidos casi por tiempo indefinido, si no se contara con los procesos metablicos que llevan a convertir un determinado compuesto en otro menos liposoluble, ms ionizado al ph fisiolgico, menos unido a las protenas plasmticas y tisulares, menos apto para

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almacenarse en el tejido adiposo, menos adecuado para atravesar la membrana celular y por lo tanto MAS APTO PARA SER EXCRETADO.

5.2.- BIOTRANFORMACION:Es el proceso mediante el cual el organismo a travs de reacciones qumicas, modifica la estructura molecular de la droga, preparndola para su excrecin. La biotransformacin se conoci con el nombre de detoxificacin, porque al principio se pensaba que los procesos metablicos generaban siempre una molcula inactiva. No es as y puede suceder que la biotransormacin de la droga de lugar a las siguientes posibilidades: ACTIVA IMIPRAMINA PROCAINAMIDA ACTIVA DEXTROPROPOXIFENO FENACETINA INACTIVA (PRO DROGA) PRONTOSIL ENALAPRIL ACTIVA INDOMETACINA ADRENALINA ACTIVA DESIPRAMINA N-ACETIL-PROCAINAMIDA ACTIVA (TOXICO) NOR-PROPOXIFENO FENITIDINA ACTIVA SULFANILAMIDA ENALAPRILATO INACTIVA METABOLITOS INACTIVA METABOLITOS INACTIVOS

MECANISMOS DE BIOTRANSFORMACION: Se pueden realizar en una o dos fases: FASE I O NO SINTETICA: Se realiza mediante reacciones de oxidacin, reduccin e hidrolisis, intercambio que lleva a inactivar o activar la droga.. En esta fase se agragan a las molculas de la droga grupos funcionales como el oxhidrilo (OH) , carboxilo (COOH) y el amino (NH2), para dar lugar a una sustancia apta para sufrir las reacciones de la fase II.

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Cuando la droga posee estos grupos reactivos en su estructura qumica, puede ingresar directamente a la fase II. Las reacciones de la fase I y II son catalizadas por enzimas, principalmente en el hgado. Sin embargo pueden tambin ocurrir en otros lugares como: rin, pulmn, plasma sanguneo, mucosa intestinal, piel , etc. * REACCIONES DE OXIDACION: Consisten en la incorporacin de un tomo de oxgeno a la molcula del compuesto. Los procesos oxidativos son catalizados por dos sistemas enzimticos, a saber: el microsomal y el no microsomal. El sistema enzimtico microsomal heptico es el situado en el retculo endoplsmico. Las enzimas microsomales calalizan casi todas las reacciones de oxidacin hepticas. Solo actan sobre sustancias muy liposolubles y extraas al organismo. El principal Este sistema microsomal oxidativo es el MONOXIGENASA o hidroxilasa microsomal. citocromo P450 y la fosfatidilcolina. La enzimas no microsomales biotransforman sustancias hidrosolubles. Oxidasas y dehidrogenasas. * REACCIONES DE REDUCCION: A travs de enzimas reductasas de localizacin Ellas se localizan en las mitocondrias y citoplasma de las clulas. Entre ellas podemos mencionar:

sistema comprende tres componentes endgenos: la NADPH citocromo C reductasa; el

microsomal heptica y no microsomales (intestino, rion, etc). * REACCIONES DE HIDROLISIS: Entre ellas las ms comunes son el rompimiento de Las enzimas responsables

steres y amidas por introduccin de una molcula de agua: localizan en el plasma y en el hgado (fraccin no microsomal) FASE II O SINTETICA: protenas.

de estas hidrlisis se denominan esterasas y amidasas. La mayora de estas enzimas se

Comprende las reacciones de conjugacin de drogas con Acido glucurnico, glicocola,

sustancia endgenas, provenientes del metabolismo de los hidratos de carbono, grasas y Entre estas sustancias podemos mencionar: sulfato, cido actico, etc. Esta fase II, adems de poder inactivar la droga, transforma a esta de una forma no polar a polar.

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Las principales enzimas que catalizan reacciones de conjugacin son: glucuronil transferasa (enzima microsomal); sulfoquinasa, N-acetiltransferasa y ariltransferasa (enzimas no microsomales); metiltransferasas (microsomales y no microsomales). MODIFICACIONES DE LA BIOTRANSFORMACION: Hay varios factores que pueden afectar el proceso de biotransformacin: entre ellos pueden citarse: edad, sexo, estado nutricional, diferencias genticas, condiciones fisiopatolgicas del individuo y las interacciones de frmacos. Hay factores que pueden acelerar (Induccin enzimtica) o retardar (Inhibicin) la biotransformacin. Induccin Enzimtica: siguientes: Los Los sistemas enzimticos microsomales pueden ser estimulados barbitricos, gases anestsicos, antipirticos, esteroides,

por un extenso nmero de frmacos y agentes txicos, entre ellos podemos cirar los anticonvulsivantes, trnquilizantes, insecticidas, hidrocarburos pocclicos, humo del tabaco, entre otros. La estimulacin puede ocurrir de dos maneras: a) Por incremento de la actividad cataltica de la enzima (activacin enzimtica) b) Por aumento en la sntesis de nueva enzima (induccin enzimtica). Este segundo proceso es el que se presenta cuando las sustancias antes mencionadas estimulan la biotransformacin de otras. El proceso de induccin enzimtica est asociada a una proliferacin del retculo endoplsmico, a un aumento en el peso del hgado y a un incremento en las protenas microsomales. La sustancia que provoca la induccin se denomina droga inductora, esta no tiene accin in vitro. Por lo general los inductores son compuestos muy liposolubles, con vida media prolongada y que permanecen cierto tiempo en contacto con el tejido donde realizan su accin inductora. Se conocen varios modelos, pero los dos ms estudiados son: El modelo fenobarbital (barbitrico) El modelo metil-colantreno. (hidrocarburo policclico). El modelo fenobarbital estmula la sntesis de citocromo P-450 y la NADPH citocromo C reductasa. La estimulacin se inicia a las 6 horas, con una proliferacin total del retculo endoplsmico.

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EL fenobarbital acelera el metabolismo de: -Cumarinas e indandionas -Dipirona -Estimula la conjugacin de bilirrubina con cido glucurnico (incrementa sntesis de glucuronil - transferasa), por lo cual se emplea en el tratamiento de la ictericia no hemoltica del recin nacido. Una vez que se presenta la induccin enzimtica, sta permanece por das y an semanas de haber cesado la administracin del agente inductor. Por ejemplo la administracin simultnea de fenobarbital y warfarin (sustancia anticoagulante) produce bajas concentraciones plasmticas de warfarina y el efecto anticoagulante es menor que cuando se administra el warfarin solo, por lo que para lograr el efecto hay que aumentar la dosis. Si en estas circunstancias se suspende el fenobarbital y continuamos administrando el anticoagulante de manera crnica, la concentracin plasmtica del warfarin y su efecto aumentarn y puede presentarse un severo sangramiento. La induccin enzimtica originada por hidrocarburos policclicos carcinognicos (Metil-colantreno: Benzopireno) no modifica la tasa del citocromo P-450. La induccin se atribuyen a un incremento de la sntesis proteica. Estos hidrocarburos se encuentran en el aire, agua alimentos, suelos y humo del tabaco y su importancia radica en que son considerados agentes mutagnicos en el humano. FACTORES QUE RETARDAN LA BIOTRANSFORMACION La unin de frmacos a protenas ya que slo la fraccin libre es biotrasformada. El secuestro de frmacos por tejidos aceptores mudos e indiferentes (Ejemplo: Tiopental sdico en tejido adiposo) que lo protege de su degradacin metablica. Las hepatopatas. La inmadurez de los sistemas enzimticos, como puede ocurrir en nios prematuros y recin nacidos. As disminuida capacidad de conjugacin de la bilirrubina libre con cido glucurnico debido a la escasez o carencia de glucuronil-transferasa es responsable de la hiperbilirubinemia y encefalopata sub-siguiente (Kernicterus). Tambin es la base de la

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toxicidad del cloranfenicol en los nios prematuros y recin nacidos, que se exprese en forma de la llamada enfermedad o sndrome gris. INHIBICION ENZIMATICA MEDIANTE DROGAS A SABER: a) Inhibidores de la colinesterasa, retardan el metabolismo de las drogas colinrgicas. b) Inhibidores de la MAO, retardan el metabolismo de la tiramina, dopamina y serotonina. c) Inhibidores de la L-descarboxilasa, retardan el metabolismo de la 1-dopa. d) Inhibidores de la xantino-oxidasa, retardan el metabolismo de la cafeina y teofilina. Generalmente los inhibidores enzimticos no son muy especficos y por lo tanto, inhiben ms de un sistema enzimtico, por lo que dan origen a una gran cantidad de efectos, uno de los cuales es el efecto til y los dems pasan a ser colaterales. Cuando se produce la interaccin entre dos drogas, donde una inhibe el metabolismo de la otra, se produce retardo en la eliminacin de una de ellas; y en consecuencia esta se acumula. ACLARAMIENTO HEPATICO DE LOS FARMACOS. ELIMINACION METABOLISMO DE PRIMER PASO. Los frmacos que se eliminas principalmente por el hgado pueden ser clasificados en dos grupos de acuerdo a la intensidad de su aclaramiento (entinsase por aclaramiento la velocidad de extraccin del frmaco del plasma durante su pasaje por el hgado): Frmacos con aclaramiento elevado y con aclaramiento bajo. Los frmacos con aclaramiento alto son aquellos extrados por el hgado en un porcentaje superior al 70%. Ellos estn sometidos a un alto grado de metabolizacin Esto trae como durante su primer paso por el hgado (Metabolismo de primer paso).

consecuencia que en ocasiones frmacos que sufren este proceso, son ineficaces cuando se administra por va ora. , porque no alcanzan concentraciones plasmticas teraputicas. En otras ocasiones si el metabolismo de primer paso origina metabolitos activos el frmaco puede ser eficaz por va oral. El caso de frmacos con aclaramiento alto, el flujo sanguneo heptico es el determinante de la velocidad de metabolizacin. Los frmacos con aclaramiento bajo son aquellos con capacidad intrnseca de metabolizacin pequa. En estos casos la velocidad de metabolizacin depender de la cantidad de frmaco disponible a nivel heptico, lo cual

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ser proporcional a la concentracin plasmtica del frmaco en forma libre. Los factores determinantes de la velocidad de metabolizacin son en consecuencia: la actividad metabolizadora del hgado y el grado de unin al frmaco a las protenas plasmticas.

5.3.

EXCRECIONLos medicamentos son eliminados o excretados del organismo en su forma original

(fraccin libre) o bajo forma de metabolitos.

En general los compuestos ms polares son

excretados sin sufrir transformacin y los compuestos no polares (liposolubles, fraccin no ionizada) no se eliminan tan rpidamente necesitando ser trasformados en compuestos polares y por lo tanto menos liposolubles. En el proceso de excrecin de las drogas intervienen en su mayora mecanismos de transporte pasivo y en algunos casos mecanismos de transporte especializado. Las principales vas de excrecin son: La renal y la biliar. Son menor significacin las vas: pulmonar y glndulas de secrecin externa (mamaria, sudorpara y salivar). Va renal Si bien la funcin de la unidad renal (nefrn) consta de tres fases, a saber: - Filtracin glomerular - Reabsorcin tubular - Secrecin tubular La filtracin y la secrecin activa tubular son fases predominantemente eliminatorias: la reabsorcin tubular, en determinadas condiciones puede limitar cuantitativamente la eliminacin renal de una droga. Mediante la Filtracin glomerular se puede eliminar la mayora de las drogas de peso molecular bajo y moderado que no estn unidas a las protenas plasmticas. La velocidad de eliminacin est en relacin directa, con la presin hidrosttica, o presin de filtracin. Mediante Secrecin activa tubular se eliminan algunas drogas como son: - aniones de cidos orgnicos usando el mismo transportador o carrier del cido rico. De esta manera por Ej. se eliminan las penicilinas y algunos diurticos. - cationes de bases orgnicas usando el mismo transportador de la colina.

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El grado de reabsorcin tubular que puede oponerse a la cantidad de droga eliminada es funcin de dos parmetros, a saber: -pH de la orina -pK de la droga Normalmente el pH de la orina es cido, y las drogas cido dbiles disueltas en la orina tendrn un predominio de fraccin no ionizada (liposoluble-no polar) y por lo tanto de mayor facilidad para su reabsorcin y subsiguiente menor eliminacin. Drogas que sean bases dbiles disueltas en orina cida tendrn un predominio de fraccin ionizada (hidrosoluble-polar) y por lo tanto de menor facilidad para su reabsorcin y sub-siguiente mayor eliminacin. Para drogas cido-dbiles: pK = pH + log Fraccin no ionizada (no polar) Fraccin ionizada (polar) Para droras base-dbiles: pK = pH + Log Fraccin ionizada (polar) Fraccin no ionizada (no polar) Como consecuencia la eliminacin por va renal de una droga cido dbil se favorecer alcalinizando el medio interno y por lo tanto la orina, ya que aumenta la fraccin ionizada (polar) la cual no es reabsorbible en el tbulo renal. La aplicacin prctica en teraputica de este conocimiento es la base de la alcalinizacin de la orina con bicarbonato de sodio para tratar la intoxicacin por fenobarbital. Para las drogas que son bases dbiles, ocurre lo contrario. El grado de depuracin plasmtica de una droga por va renal est en relacin con el clearance renal. Las posibilidades son cuatro a saber: Se elimina slo por filtracin glomerular y no se reabsorbe en el tbulo renal. Su grado

de depuracin plasmtica o clearance es de unos 125 cc/minuto.

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-

Se elimina por filtracin glomerular y se reabsorbe parcialmente por el tbulo. Su

clearance es menor de 125 cc/minuto. Va biliar Algunas drogas, que se administran por va parenteral aparecen en las heces, lo que hace inevitable admitir una va digestiva de eliminacin de drogas. La eliminacin digestiva de las drogas se realiza por dos vas fundamentales a saber: - La va intestinal, a travs de la mucosa del intestino grueso: esta va de eliminacin es de poca importancia. - La va biliar, es una va significativa en la eliminacin de medicamentos. En general por va biliar se eliminan drogas de alto peso molecular, el cual aumenta por los procesos metablicos de conjugacin (glucurnicos). Esta va es de eleccin para eliminar: - Drogas neutras liposolubles como son la T3 (tri-iodo-tironina). T4 (tetraiodo-tironina) tiroxina, algunos digitlicos como la digitoxina, algunos esteroides, etc. - Aniones y cationes de alto peso molecular. - Compuestos rgano-metlicos. Cuando la droga eliminada por va biliar, alcanza la luz intestinal la secuencia de los hechos que pueden suceder varia segn la polaridad de la droga. Y as: -Drogas neutras liposolubles (no polares), que se han eliminado en forma de glucurnidos (forma polar), pueden reabsorberse.

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-Aniones y cationes de alto peso molecular (polares) elimindos por sta va no se reabsorben. -Compuestos rgano-metlicos no se reabsorben. Las drogas neutras liposolubles, que se han eliminado en forma de glucurnidos (forma polar) son afectadas por la flora intestinal hidrolizando, parcialmente, este compuesto conjugado. De sta manera la forma libre de la droga en este momento se hace nuevamente liposoluble no polar y se reabsorbe por la mucosa intestinal generando un reciclaje: Excrecin biliar (forma polar)-hidrlisis del glucurnico en luz intestinal (forma no polar) reabsorcin intestinal (forma no polar)-

Esta reciclaje se conoce con el nombre de circulacin enteroheptica de las drogas.

Otras vas de exc

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