Date post: | 25-Sep-2018 |
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Inmunidad y Cáncer
Fernando Darío Cuello Carrión
Profesional Adjunto CPA-CONICETLaboratorio de Oncología
Instituto de Medicina y Biología Experimental de Cuyo (IMBECU) Centro Científico Tecnológico Mendoza (CCT-Mza)
Vice-PresidenteFundación Argentina para la Investigación del Cáncer (FAIC)
Inmunología Tumoral
�1904 Paul Erlich 1er hipótesis sobre la posibilidad de que un sistema de defensas inhiba el crecimiento tumoral.
“Defensa contra lo no propio”.�Gross (1950).
�Foley (1953).
1eras evidencias experimentales.
�Antígenos Tumorales Específicos TSAs
Antígenos Tumorales� TSAs (tumor-specific Ags o Ags específicos de tumores): ausentes en células normales pero expresados en células tumorales (productos de mutaciones, deleciones, translocaciones o inserciones virales).
� TAAs (tumor-associated Ags o Ags asociados a tumores): también presentes en células normales pero expresados en forma aberrante en células tumorales (ej: tirosinasa -melanocitos, melanomas-, MAGE -testículo normal, 40% de melanomas, 20% tumores de mama, 30% adenocarcinomas de pulmón-, CEA, α-fetoproteína -Ags oncofetales-, Ags de diferenciación).
Teoría de la Vigilancia Inmunológica
McFarlane Burnet, Lewis Thomas (1960-70)
�En un individuo se generan constantemente células malignas, las cuales son reconocidas como no propias por el huésped.
�El sistema inmune reconoce y, posteriormente, elimina dichas células transformadas.
Evidencias que apoyan la Teoría de la Inmunovigilancia
�Mayor incidencia de tumores en el período neonatal y en la vejez.
�Regresiones tumorales espontáneas.�Presencia de infiltrados linfoides peri- e intra-tumorales.
�Respuestas inmunes específicas mediadas por células T.
�Mayor incidencia de tumores en estados de depresión inmune inducida.
Evidencias que contradicen la Teoría de la Inmunovigilancia�Los ratones mutantes nude no presentan mayor incidencia de tumores que los animales normales.
�Con excepción de los linfomas, no se encontró una tasa mayor de carcinomas en pacientes inmunodeprimidos.
�La mayoría de los tumores espontáneos analizados no presentan inmunogenicidad detectable.
Inmunoestimulación del Cáncer
Richmond Prehn (1971)
�Niveles intermedios de una respuesta inmune antitumoral podrían estimular, más que inhibir, el desarrollo de algunos tipos de tumores (ciertos tumores de mama).
Inmunoestimulación del Cáncer
� 1974 Osías Stutman encuentra igual frecuencia de tumores en animales “nude” y “wild-type”: se abandona en forma transitoria a laTeoría de la Inmunovigilancia.
� 1980-1990 Resurgimiento de la Teoría de la Vigilancia Inmunológica: animales KO para RAG -1/2-, para IFN-γR, paraSTAT-1, dobles KO granzimas/Fas.
� 1990-presente Identificación de los probables MECANISMOS DE ESCAPE.
� 2002 TEORÍA DE LA INMUNOEDICIÓN DE TUMORES.
Mecanismos Inmunes Efectores Antitumorales
Respuesta Inmune EspecíficaAnticuerpos:Citotoxicidad mediada por complemento.Opsoninas.Citotoxicidad celular dependiente de Ac (ADCC).
Inmunidad Celular:Linfocitos T citotóxicos.Células asesinas activadas por linfoquinas (LAK) y células TIL.
Citotoxicidad celular dependiente de Ac(ADCC).
Mecanismos Inmunes Efectores Antitumorales
Respuesta Inmune Inespecífica
• Células NK.• Macrófagos Activados.• Células NKT.
Evasión Tumoral de la Respuesta Inmune
Mecanismos relacionados con la expresión de antígenos tumorales
• Falta de antigenicidad.• Desprendimiento de antígeno.• Modulación antigénica.• Enmascaramiento de moléculas de superficie.
Mecanismos relacionados con la expresión de moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad de clase I y II
Inducción de Tolerancia• Presentación de antígenos en forma tolerogénica.
• Antígenos propios en contacto con el SI durante el desarrollo.
Factores Inmunosupresores• Anticuerpos Supresores: ciertos Acs IgGs, específicos para antígenos tumorales y sin capacidad de fijar complemento.
• Factores Supresores: Prostaglandinas, TGF-β, factores liberados por linfocitos Tγδ activados in vivo por el tumor.
Evasión Tumoral de la Respuesta Inmune
Inmunoterapia
Inmunoterapia Activa
Inespecífica
Productos biológicos o bacterias: MDP, BCG…
Citoquinas: IFN-γ, IL-2, IL-12…
Drogas: levamisol, ciclofosfamida…
Transfección de genes de citoquinas o de moléculas coestimuladoras.
Inmunoterapia
Inmunoterapia Activa
Específica
Célula tumoral + hapteno (DNP).
Célula tumoral muerta o inactivada.
Célula tumoral + genes de citoquinas o de moléculas coestimuladoras.
Ags tumorales.
Ags tumorales + células dendríticas (APCs).
Gen del Ag tumoral + células dendríticas (APCs).
Inmunoterapia con Hsps
Vitespen (formerly Oncophage®) is a HSPs-based vaccinePramod Srivastava – Giorgio Parmiani
Srivastava, Nature Rev Inmunol, 2002.
Este nuevo abordaje terapeútico involucra:
a) La purificación de Ags tumorales mediante el uso de una columna cromatográfica con hidroxiapatita (HA) [Ca10(PO4)6(OH2)],
b) La utilización de la HA como medio de atracción al sitio de inyección de células presentadoras de antígenos profesionales (APCs), y
c) El uso de HA como vector para presentar, in vivo, a los Ags tumorales y adyuvantes a las APCs (la vacuna estaba compuesta por al menos 2 Hsps con péptidos, chaperoneados, proteínas no-identificadas provenientes del sistema de membranas celulares y partículas de HA).
Qué es lo que buscamos/deseamos?:Ags sobre la superficie celular y/o en las membranas celulares (purificación de membranas)
Carriers/adyuvantes endógenos, autólogos que faciliten la presentación de Ags (HA, Hsps)
Un buen sistema de distribución (carriers/adyuvantes) que también ayude en la purificación (HA)
Blanco: la vacuna debería estimular la inmunidad celular contra el tumor actúando primero sobre las APCs especializadas: monocitos, macrófagos, células de Langerhans, de Küpper y dendríticas.
Qué es lo que NO buscamos/deseamos:Sobrecargar al SI.
Moléculas provenientes del tumor que promuevan el desarrollo tumoral: factores angiogénicos, de crecimiento o moléculas que inhiban a la respuesta immune.
Immunoterapia con Vacunas
Conclusiones1.-En este estudio piloto, la autovacuna testeada mostró una muy baja toxicidad (eritema, con o sin pápula y dolor en el sitio de la inyección. En 1 paciente se notó una sofocación moderada).
2.-Las dosis-esquemas del tratamiento fueron testedas exitosamente.
3.-Algunos tumores mostraron una respuesta biológica efectiva (mama, riñón, gliomas).
4.-Estos resultados apoyan el comienzo de un ensayo clínico fase I/II con tipos tumorales específicos.
Agradecimientos
1.- A los oncólogos (W. Villalobos, F. Gago, V. Chávez, …).2.- A los pacientes.3.- A los colaboradores y técnicos.
Ciocca, Frayssinet, Cuello-Carrión, Cell Stress & Chaperones 2007