HEMATOLOGIA CLINICA: TEMA : HEMATOPOYESIS: Cuando extraemos la sangre la introducimos en un recipiente con un anticoagulante que generalmente es el EDTA, capaz de captar cationes calcio que son un factor de coagulación. De esta manera, tras dejar reposar obtenmos dos fases: GR y plasma. El plasma tiene las mismas características que cuando está en el organismo. Si la sangre extraida la centrifugamos sin nada más obtendremos el suero, y el sedimento será GR y fibrinógeno. El suero carece del fibrinógeno y de muchos factores de coagulación. En Hematología interesa la sangre tal y como circula por el organismo, que contiene un 90% de agua, tiene ptoteinas, factores de coagulación, iones, electrolitos. Nos ocupamos de los GR, los leucocitos y las plaquetas, que constituyen la fase sólida de la sangre. El GR sale de la médula ósea y pasa a sangre periférica y su periodo de vida es de 120 dias. Los leucocitos sin embargo tienen una vida mucho más prolongada, y pueden durar toda la vida. Los segmentados o neutrófilos duran 8 dias, y las plaquetas entre 8-12 dias. Los monocitos se van formando en médula, y están de paso en la sangre, ya que cuando llegan a un tejido se convierten en macrófagos. En los individuos sanos existe equilibrio entre las células que mueren cada día y las que se forman. En la médula ósea tenemos células, las más inmaduras no las puedo determinar. Debo separar los diferentes tipos morfológicos. La célula madre, por acción de los factores estimulantes de colonias (CSF) da unidad formadora de colonias linfomieloides CFU-LM a partir de la que se forman CFU-GMME (granulocíticas, monocíticas, megacariocíticas y eritrocíticas) y CFU-L (linfoides). Estas formas no se pueden diferenciar. Podemos dividir el conjunto de células en tres compartimentos - las que no podemos diferenciar. - las que podemos diferenciar: células morfologicamente diferenciables. Tienen el marcador de inmadurez CD34+. (eritroblastos). - cuando las células del segundo compartimento van madurando se establece el terecr compartimento (eritrocitos, granulocitos...) En el cordón umbilical se encontraron células con CD34+, se aislaron y se vio que tenían 10 veces más capacidad de multiplicación que las de la médula y tenian disminuido el rechazo. Esta es la fuente fundamental de células, ya que pueden transplantarse con menor posibilidad de rechazo. Funcionalmente las células madre tienen dos propiedades importantes: - autorreplicarse repetidamente, lo que asegura que el número de células madre sea constante durante la vida. - diferenciarse, ya que pueden originar todas las líneas celulares. La médula ofrece anidamiento, crecimiento y diferenciación de estas células, las cuales encontrarán ahí el 1
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HEMATOLOGIA CLINICA:
TEMA : HEMATOPOYESIS:
Cuando extraemos la sangre la introducimos en un recipiente con un anticoagulante que generalmente es elEDTA, capaz de captar cationes calcio que son un factor de coagulación. De esta manera, tras dejar reposarobtenmos dos fases: GR y plasma. El plasma tiene las mismas características que cuando está en elorganismo.
Si la sangre extraida la centrifugamos sin nada más obtendremos el suero, y el sedimento será GR yfibrinógeno. El suero carece del fibrinógeno y de muchos factores de coagulación.
En Hematología interesa la sangre tal y como circula por el organismo, que contiene un 90% de agua, tieneptoteinas, factores de coagulación, iones, electrolitos. Nos ocupamos de los GR, los leucocitos y las plaquetas,que constituyen la fase sólida de la sangre.
El GR sale de la médula ósea y pasa a sangre periférica y su periodo de vida es de 120 dias. Los leucocitos sinembargo tienen una vida mucho más prolongada, y pueden durar toda la vida. Los segmentados o neutrófilosduran 8 dias, y las plaquetas entre 8−12 dias. Los monocitos se van formando en médula, y están de paso en lasangre, ya que cuando llegan a un tejido se convierten en macrófagos. En los individuos sanos existeequilibrio entre las células que mueren cada día y las que se forman.
En la médula ósea tenemos células, las más inmaduras no las puedo determinar. Debo separar los diferentestipos morfológicos.
La célula madre, por acción de los factores estimulantes de colonias (CSF) da unidad formadora de coloniaslinfomieloides CFU−LM a partir de la que se forman CFU−GMME (granulocíticas, monocíticas,megacariocíticas y eritrocíticas) y CFU−L (linfoides). Estas formas no se pueden diferenciar.
Podemos dividir el conjunto de células en tres compartimentos
− las que no podemos diferenciar.
− las que podemos diferenciar: células morfologicamente diferenciables. Tienen el marcador de inmadurezCD34+. (eritroblastos).
− cuando las células del segundo compartimento van madurando se establece el terecr compartimento(eritrocitos, granulocitos...)
En el cordón umbilical se encontraron células con CD34+, se aislaron y se vio que tenían 10 veces máscapacidad de multiplicación que las de la médula y tenian disminuido el rechazo. Esta es la fuentefundamental de células, ya que pueden transplantarse con menor posibilidad de rechazo.
Funcionalmente las células madre tienen dos propiedades importantes:
− autorreplicarse repetidamente, lo que asegura que el número de células madre sea constante durante la vida.
− diferenciarse, ya que pueden originar todas las líneas celulares.
La médula ofrece anidamiento, crecimiento y diferenciación de estas células, las cuales encontrarán ahí el
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sitio adecuado para su desarrollo y su diferenciación. El microambiente medular contiene estas células y otrasmuchas, como adipocitos, favorece el desarrollo de las células madre. En la m.o también hay otroscomponentes no celulares. El desarrollo de cada línea celular requiere unas condiciones especificas que lamédula debe ser capaz de proporcionar en respuesta a la demanda de la sangre.
Los adipocitos que se encuentran en la m.o tienen función energética y aumentan según maduramos.
Los eritrocitos forman islotes que rodean al histocito central de la m.o. El histocito recupera Fe de los GRviejos y lo incorpora a los nuevos GR. Se llaman islotes eritroblásticos y están cerca de las células epiteliales.Los megacariocitos se aproximan a las células endoteliales, y sueltan su citoplasma, que constituye lasplaquetas.
Los granulocitos están en la zona más interna de la médula porque tienen mayor capacidad de movimiento.
Todas las células necesitan CSF, que son citoquinas: factor de crecimiento hemtopoyético. CSF, interleucinas,interferones y factor de necrosis tumoral.
La regulación de la liberación de estos factores es en respuesta a una red de señales que provocan que losgenes de CSF empiecen a elaborar sus productos. En respuesta a Ag los Lt se activan y liberan unos factoresestimulantes de colonias granulomonocíticas (CSF−GM). Los factores, por estímulos, liberan otros factoresestimulantes, a partir de células endoteliales y fibroblastos de m.o.
Un paciente con neutropenia puede tratarse con quimioterapia gracias a los SF, que son principalmente losIFN�, �, y �, la IL−2, la erotropoyetina, el CSF−GM, el CSF−G (granulocítica). El principal IFN es elIFN−�, que se usa en pacientes con tricoluecemia, linfoma de Hodking, leucemia mieloide cronica y mielomamúltiple. La IL−2 se usa en inmunoterapia para la destrucción de células neoplásicas.
CFS−GM favorece la movilización de células madre CD34+. Se usa en transplantes y neoplasias junto conIL−2 y CSF−GM + eritroppoyetina.
CSF−G favorece la movilización de granulocitos, disminuyendo el tiempo de maduración de esta serie.
Indicaciones Terapeúticas de CSF:
Profilaxis de la neutropenia febril en los casos de transplante de m.o.
Tratamiento de la neutropenia febril
Tratamiento del transplante de mo.
Otras enfermedades: SIDA, síndrome mielodisplásico.
Los factores inhibidores de la hematopoyesis son:
− péptido termorregulador.
− factor plaquetario 4 (también actúa como estimulante).
− factor de crecimiento y transformación �
− etc...
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La exploración de la Hematopoyesis se puede hacer por tres vias:
Aspirado Medular: zonas de la mo hematopoyéticamente activas. Principalmente en crestas ilíacas o en elesternón. Se realiza una extensión en porta y se tiñe con Giemsa.
Personas con anemia aplásica: el aspirado medular no proporciona una imágen global de lo que tiene. Se hacebiopsia medular: estudio histológico del órgano hematopoyético.
Cultivo in vitro de progenitores: medio de cultivo adecuado, acondicionado.
En un informe de médula ósea se hace:
− cálculo de celularidad: volúmen de células hematopoyéticas con respecto al volumen total del espaciomedular.
− valor que establezca relación mielo−eritriode: relación de células mieloides con respecto a las de la serieeritrocítica. Está relación es generalmente de 1/5.
− indicaciones de anormalidades celulares.
− cálculo de megacariocitos.
Trasplante de Médula Osea:
Se adminsitra un tratamiento citotóxico (quimio o radioterapia) llamado tratamiento de acondicionamientoque intenta erradicar el tumor y tiene como efecto secundario letal la destrucción de la mo.
La recuperación de la actividad hematopoyética e inmunológica se consigue al administrar mo propia o dedonante.
Los objetivos de este tratamiento citotóxico son:
− inmunosupresión del huesped para que acepte la mo trasplantada.
− destrucción del clon celular tumoral.
Se pueden realizar trasplantes de células de sangre periférica o de cordón umbilical. Lo más moderno es eltrasplante de células hematopoyéticas intrauterino en fetos con problemas.
Cuando se extrae la mo para transplante se realiza infusión de la mo con precursores hematopoyéticos. Enleucemias agudas este trasplante es el tratamiento activo porque sustituye la mo enferma por otra sana. Entumores no hematológicos el transplante de médula es un tratamiento de apoyo.
Hay que trasplantar 200 millones de células mononucleadas por Kg de peso. Debemos buscar que las células atrasplantar sean CD34+. El destinatario de la mo debe recibir un suplemento equilibrado de GR, plaquetas yantibióticos hasta que las células madre trasplantadas empiecen a producir células maduras en cantidadsuficiente. Habrá que desarmar el Sistema Inmunitario del receptor para que no rechace las células madre quele hemos implantado.
El conjunto de células madre injertadas puede desarrollar rechazo contra el paciente, ya que lo que hemoshecho ha sido instalar un sistema inmunitario en un huesped ajeno, que este sistema inmunitario rechazaapareciendo la enfermedad de injerto contra huesped (EICH).
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Para éxito del trasplante se eliminan las células malignas de personas con leucemia u otro tipomde cáncersanguíneo, apareciendo injerto contra leucemia, que es una forma benigna del EICH. Las células inmunesderivadas de las células madre del donante van a destruir o frenar a las células leucémicas que crezcan.
Tipos de Trasplante:
Trasplante Autólogo: del propio enfermo. Se le extrae mo, se le somete a tratamiento quimioterápico yradioterápico. La mo se conserva en nitrógeno líquido porque las células leucémicas crecen mucho peor enmedio de cultivo. Después se introducen sus propias células madre. Nos interesa marcar las células, y las queno sean CD34+ no las introducimos porque serán tumorales.
Trasplante Alogénico: donante de mo. Se da quimio y radioterapia al enfermo y se le introduce la mo deldonante
.Actualmente el transplante de mo se está sustituyendo por el de sangre periférica:
− el donante va al hospital y se le inyectan CSF−GM y CSF−G.
− Separamos las células que se han producido y se las inyectamos al enefermo. La ventaja es que en 2semanas se recupera la mo resembrada con estas células madre, mientras que tarda 5 semanas cuando usamosmo.
− hemos separado las células CD34− por lo que hay menos riesgo de contaminación tumoral. No necesitaanestesia. Además se necesitan menos células que cuando se transplanta mo.
− la sangre de cordón umbilical es rica en células CD34+ por lo que también puede usarse para el trasplante.Transplante alogénico intrauterino cuando se usa para curar al feto.
4. Transplante Singénico: entre gemelos uivitelinos
El trasplante alogénico no se hace a personas mayores de 60−65 años, ya que posee una serie decomplicaciones:
− toxicidad del acondicionamiento.
− produce enfermedad venooclusiva−hepática, que puede darse hasta en el 40% de los casos.
Se debe a la obstrucción de los lobulillos hepáticos que acarrea el paso del líquido intravasal al espacioextravascular. En la mayoria se produce hinchazón, hepatomegalia dolorosa e ictericia.
− infecciones porque están inmunodeprimidos.
− EICH: el 30% de los que mueren es por el rechazo.
− pancitopenia: disminuye el número de GR, GB y plaquetas en sangre periférica. Síndrome anémico,hemorragias e infecciones.
La edad máxima para realizar el trasplante autólogo es de 65 años. Presenta menos complicaciones.
Cuando pasan cinco años desde el transplante aumentan las posibilidades de vida. Existen condicionantes quedependen de la persona y de que el cáncer sea de buen o mal pronóstico.
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Desarrollo del Tejido Sanguíneo: Eritropoyetina:
Desde los primeros dias de vida embrionaria se establece el tej sanguíneo. Tanto las células hematopoyéticascomo los vasos sanguíneos derivan del mesodermo. Al principio estas células se originan en el saco vitelinopara postriormente ser sustituidas por hígado y bazo como órganos formadores.
A partir del cuarto mes la mo se establece como órgano formador, como un órgano único. En situacionespatológicas el hígado y el bazo pueden actuar como órganos hematopoyéticos.
Según avanzamos en edad el tejido hematopoyético se encuentra en la parte externa de la mo, parte axial(esternón y crestas ilíacas fundamentalmente).
Las células madre proliferan a partir de CSF−GM, CSF−G e IL. Empiezan a crecer formando colonias: unidadformadora de colonias que se llama BFU−E y crece con medio BPA que contiene CSF−GM, IL1� e IL−3. Eneste medio crece mucho la serie roja. Llega un momento en el que se necesita eritropoyetina para crecer,concretamente el periblasto necesita mucha eritropoyetina para crecer y seguir diferenciándose.
Se intentó crear la eritropoyetina en el laboratorio por recombinación genética, para personas sin riñones. Laeritropoyetina es una glucoproteina con 165 aa y que es muy estable.
Sus acciones son:
aumenta la rapidez con que se dividen y diferencian las células madre.• Aumenta el ritmo de división celular.• acelera la incorporación de hierro en precirsores erotrocitarios.• acorta el tiempo de maduración celular.• acelera la entrada de reticulocitos en circulación.•
• La eritropoyetina se codifica en el brazo largo del cromsoma 7. En el periodo fetal la síntesis se realizafundamentalmente en el hígado, mientras que en el adulto la síntesis se da en el riñón: en las célulasendoteliales vasculares de capilares peritubulares de la corteza y en la parte externa de la médula renal.
•
Se da algo de síntesis extrarrenal en el hígado pero es insuficiente.• La vida media de la eritropoyetina es de 4−12 horas. Se une a receptores específicos de las célulasinmaduras de la serie roja.
•
Frente a un estado de hipoxia tisular la masa de eritrocitos actúa sobre una hemoproteina que es sensor deoxígeno próximo a los lugares de secreción de la eritropoyetina: se libera EPO que actúa sobre losprecursores eritriales equilibrando la hipoxia tisular, y la hemoproteina deja de actuar.
•
• Uso Clínico de la EPO:•
Insuficiencia renal crónica. Antes debían sufrir hemodiálisis, actualmente han mejorado su calidad de v ida.
Anemia asociada a cáncer.
Anemia asociada a SIDA.
Síndromes mielodisplásicos.
Anemia del prematuro ( menos de 1'5Kg de peso o menos de 32 semanas de gestación).
Trasplante de mo.
Talasemias y hemoglobinopatias.
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Autotransfusión
• • Se usa mucho en deportistas, ya que aumenta su valor hematocrito y su densidad sanguínea. Puede provocarhipertensión y a la larga puede causar rotura de capilares cerebrales. Deben estar monitorizados durante entratamiento.
•
• Células Morfologicamente Reconocibles: Serie Roja:• Dos características fundamentales para distinguir a las células:• − hemoglobinización progresiva de la célula.• − reducción del tamaño del núcleo hasta picnosis y eliminación total.•
El eritroblasto ortocromático expulsa al núcleo que es digerido por macrófagos pasando a ser reticulocitoque permanece 3'5 dias en la mo.
•
Todo este proceso dura 7 dias. Si no realizamos tinción los reticulocitos se diferencian porque son un pocomayores y de color más osucro que los GR.
•
Los reticulocitos se transforman en hematies normociticos normocrómicos con la membrana muy flexible:• − responsable de la forma de disco.• − controla el contenido iónico−acuoso de la célula.• − retiene la Hb• − formada por fosfolípidos y colesterol, así como por proteinas (integrales o periféricas que forman elesqueleto de la membrana).
•
Las proteinas periféricas están en contacto con la Hb, de la que podemos diferenciar los siguientes tipos:• − Hb A (2 subuidades � + 2 subunidades �)• − Hb A2 (2 subunidades � + 2 subunidades �) 3'5%• − Hb F (2 subunidades � + 2 subunidades �) 1%• Si tenemos mucha Hb A2 tendremos un caso de Talasemia. Si tenemos mucha HbF tendremos un caso de�� Talasemia.
•
Las proteinas � y � forman el grupo globina que se une al grupo hemo. La síntesis de la globina depende delos cromosomas 11 (�) y 16 (�).
•
La Succinil CoA y la Glicina llevan a cabo reacciones extra e intramitocondriales para formar laprotoporfirina IX que suma el Fe para obtener el grupo hemo.
•
Hemo + Globina = Hemoglobina.• Si existe algún tipo de alteración a algún nivel aparecen las anemias sideroblásticas, porfirias y talasemias.•
• Semiología Eritrocitaria:• Los GR tienen una serie de enzimas:• − E del metabolismo enrgético.• − E para la protección de la función hemoglobínica. Impiden que el Fe pase a Fe3+.• El eritroblasto policromatóforo tiene el 90% de la Hb.• Anisocitosis: diferentes tamaños de GR:• − microcíticos: anemia ferropénica, talasemia.• − esquistocitos: fragmentos. Anemia hemolítica o prótesis valvulares.• − macrocitos: mayor tamaño. Debido a hepatopatías, alcoholismo, fumadores, leucemias.• − megalocitos: anemia megaloblástica.•
• Cromasía; coloración del GR:• − hipercromía − hipocromía − anisocromía• − policromatofilia: reticulocitos: típico en anemia hemolítica• Poiquilocitosis: forma de los GR:• − poiquilocitos son GR con forma de pera. − esferocitos.• − ovalocitos − eliptocitos − drepanocitos: en hoz. A falciforme• − dianocitos: talasemias − estomatocitos (alcohólicos)• − espiculados o acantocitos − leptocitos (fantasma).• − anisopioquilocitosis: diferentes formas y tamaños.•
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Inclusiones: teñimos con Giemsa y vemos:• − cuerpo de Howell−Jolly: son cuerpo únicos que derivan de la eliminación del núcleo. Eritropoyesisineficaz.
•
− Anillos de Cabot: se corresponden con la membrana nuclear que queda en forma de 8. Típicos deA.megaloblásticas y Síndromes Mielodisplásicos.
•
− Punteado Basófilo: GR punteados, porque tienen ribososmas y otros restos que se tiñen. Se da en lasintoxicaciones por plomo, en las talasemias y en las primeras fases de la enfermedad de Creuzteld− Jackob.
•
• Si teñimos con azúl brillante de cresilo vemos:• − Reticulocitos• − Cuerpos de Heinz: tinción específica para estas estructuras. Son cuerpos únicos que se corresponden conla alteración de la hemoglobina. Aparacen en � talasemias y en A.hemolíticas.
•
− Siderocitos: son acúmulos de Fe, y hay que hacer tinción de Perls para verlos.• • Se denomina mieloma múltiple al conjunto de GR apilados formando Rouleaux. La IgM aumentada
hace los GR queden apilados.•
TEMA : ANEMIAS:• • La anemia no es una entidad diagnóstica por si misma, sino que es un hecho clínico. Puede presentarse de
manera crónica y gradual. También puede presentarse rápidamente (por hemólisis intavascular, porejemplo), lo que puede originar fallo cardíaco.
•
• 1. CLASIFICACION DE LAS ANEMIAS:• 1.1. Anemias Hipoproliferativas:• Pluripotencial (aplasia medular, anemia refractaria o sínd. mielodisplásico)• 1. De la Célula Madre• Comprometida (serie roja): anemia por insuf.renal crónica o aplasia pura de la serie roja.•
• Alteración en la síntesis de ADN (déficit en B12 y fólico, o defecto en purinas y pirimidinas).• • Alteración de la síntesis de Hb: cuando afecta al grupo hemo 2. Células Diferenciadas son A.ferropénicas o
Sideroblásticas. Cuando afecta a la globina son talasemias.•
• Por mecanismo desconocido (AEC)• • Asociada a Infiltración de la MO• • • • • • • • • 1.2. Anemias Hemolíticas:•
Defectos en la membrana (esferocitosis y eliptocitosis hereditarias)• • 1.Congénitas: Defectos enzimáticos (déficit de G6PDH o de PK)• • Defecto de la Hb ( en la síntesis Talasemias y en la estructura Hemoglobinopatias)• • • • Inmune (autoinmune, aloinmune o por fcos)• • Por lesión mecánica (anemia hemolítica microangiopática, 2. Adquiridas. hemoglobinuria de la marcha,
prótesis valvulares.)•
• Toxinas• • • 1.3. Anemias por Pérdida Aguda de Sangre:• • • 2. ANEMIAS MICROCITICAS E HIPOCROMAS:•
Está disminuida la Hb, el VCM y la HCM.• Frente a cualquier anemia debemos realizar un hemograma, una extensión de sangre y un estudio del Fe.•
• • 2.1. Anemia Ferropénica:• El resultado final de un proceso progresivo de empobreciemiento delos depósitos de Fe. Primero apareceferropenia sin anemia, ya que disminuyen los depósitos de Fe. Si la situación se mantienen apareceHemoglobinización y finalmente se instaura la anemia ferropénica como tal.
•
• • Son poblaciones de riesgo:• − adultos con enfermeddaes gastrointestinales o sangrados recurrentes. Si un hombre presenta anemia esmás complicado que si la presenta una mujer. La mujer en edad fértil pierde sangre por menstruación, DIUo embarazo (necesidades de Fe son mayores y a partir del cuarto mes se recomienda suplemento de Fe).
•
En la infancia, durante los cuatro primeros meses de vida las necesidades de Fe son mínimas, pero elperiodo desde los cuatro meses al año es crítico. La leche materna y la de vaca son pobres en Fe, pero el Fede la materna está más disponible que el de la de vaca.
•
Manifestaciones Clínicas:•
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Astenia, cansancio, fatiga, agotamiento. Es una enfermedad de instauración lenta y progresiva. Aparecentranstornos peiteliales, estriación y rotura de uñas, fragilidad y caida del cabello, atrofia de la mucosa de lalengua, geofagia y pagofagia (masticar hielo) no se sabe porque.
•
Pueden darse infecciones, aunque son poco frecuentes, debidas a la alteración de la capacidad fagocítica delos granulocitos.
•
Necesitamos 1mg de Fe al día, que obtenemos de los alimentos, de los cuales absorbemos un 10% del Feque contienen.
•
El tratamiento de la anemia ferropénica se realiza con administración de Fe por vía oral:• − preparados de sulfato ferroso o de sales ferrosas porque tienen mejor absorción y menor coste. Sulfato,gluconato, fumarato y succinato ferroso.
•
− se distribuyen las dosis a lo largo del dia para disminuir los efectos secundarios.• − si se administra una dosis única debe aportar entre 100−200 mg de Fe elemental, y por tanto en funcióndel preparado se tomarán varias tomas al dia o no. Por ejemplo, una tableta de sulfato ferroso de 200 mgaporta 60mg de Fe elemental, lo que hace que deban tomarse entre 3−4 tabletas al día de este preparado.
•
Se considera que la respuesta al tratamiento es favorable cuando aumenta la Hb en un gramo por semana, ytras llegar a un nivel normal de Hb se debe continuar el tratamiento durante tres meses para rellenar losdepósitos medulares.
•
El Fe también se puede administrar como profilaxis en el embarazo, en personas con resecciones gástricas.Debemos tener cuidado con los medicamentos que impiden su absorción.
•
También se puede administrar por via intramuscular en forma de sorbitol Fe que duele mucho, e inclusoaparece coloración en la zona donde se ha inyectado.
•
• De forma intravenosa no se administra nunca, solamente en casos especiales y de manera muy controlada.• • 2.2. Anemia de las Enfermedades Crónicas:•
Se produce fracaso en la retilización del Fe por bloqueo de este a nivel del sistema fagocítico mononuclear.• Los macrófagos son incapaces de incoroporar el Fe a los eritroblastos, se mantiene acumulado. Se produce:• − disminución de la eritropoyesis porque hay respuesta inadecuada a la eritropoyetina, porque no seproduce esta o porque la médula no da la orden para que se produzca la eritropoyetina.
•
− las citoquinas pueden actuar sobre los esritroblastos para disminuir la eritropoyesis.• − el Fe queda atrapado en el sistema fagocítico mononuclear. La IL−1 y los FNT actúan sobre losneutrófilos y los degranulan (llevan dentro lactoferrina pero con menor avidez por el Fe). La lactoferrinacapta el Fe y el complejo es incapaz de ceder el Fe a los eritroblastos, por lo que se acumula en losmacrófagos.
•
El Fe se acumula en forma de ferritina y de hemosiderina (proteina que almacena Fe pero que los cede muydificilmente).
•
− disminución de la vida media eritrocitarua, por activación fagocítica del SFM.• Los macrófagos secuestran y eliminan de la circulación la transferrina. Debemos hacer diagnósticodiferencial mediante las cantidades de ferritina y transferrina.
•
El tratamiento es el de la enfermedad base que ha provocado la anemia. Si la anemia es muy grave se lespueden hacer trasfusiones o dar ferritina, pudiendo aparecer entonces hemocromatosis (aumento de lacantidadde Fe).
•
La enfermedades que producen anemia son enfermedades inflamatorias, infecciones crónicas o neoplasias.• • 2.3. Anemias Sideroblásticas: Alteración del Grupo Hemo•
Se produce un déficit en la síntesis del grupo hemo por alteración de la alanina sintetasa. Se acumula Fe enlas mitocondrias de los eritroblastos, lo que hace que la eritropoyesis sea ineficaz con cierto componentehemolítico: se verá aumentada la bilirrubina y aparecerá tinte ictérico. Si realizamos un aspirado de médulaveremos que los sideroblastos representan más del 15% de la población celular.
•
• Son consecuencia de un defecto en la reutilización del Fe por los eritroblastos, con lo que se acumula en elcitoplasma y aumenta el número de sideroblastos.
•
Se ve aumentada la sideremia, la ferritina y aparece una doble población de GR: anisocitos y poiquilocitos.• Pueden ser congénitas:• − ligadas al cromosoma X − autosómicas − mitocondriales• Pueden ser Adquiridas:•
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− déficit en el aporte de vitamina B6• − secundarias a sustancia tóxica o droga: alcohol, antiulcerosos, cloranfenicol, Pb. zinc, déficit de Cu.Cuando la intoxicación es por plomo se ve aumentado el punteado basófilo.
•
− idiopáticas o secundarias a quimioterapia o radioterapia.• En el tratamiento se da Desferroxiamina o Diferiprona: son quelantes que eliminan el exceso de Fe.•
• 3. PORFIRIAS:• Son deficiencias genéticas en la actividad de la biosíntesis del grupo hemo, en la que actuan diferentesenzimas. En las porfirias hay deficiencia de todos los enzimas implicados menos de la alanina−sintetasa.
•
Hay un exceso en la producción de intermediarios del metabolismo que se acumulan en los tejidosoriginando síntomas fotocutáneos, neurológicos o ambos.
•
En estos enfermos el sustrato de la fase enzimática deficiente se va a acumular en el tejido y se va aeliminar en exceso por orina, heces o ambas. Esto diferencia a la porfiria hematopoyética de la hepática.
•
Cuando la porfiria es congénita se produce defecto enzimático, pero cuando es adquirida se debe aintoxicaciones como el saturnismo (por Pb) en las que se dan alteraciones de la erotropoyesis.
•
Podemos considerar a las porfirias como un tipo de anemia microcítica normocrómica.• • 4. ANEMIA NORMOCITICA Y NORMOCROMA:•
Son las más peligrosas. El VCM está normal. Podemos diferenciar los siguientes tipos:• a) Anemia debida a una hemorragia aguda o crónica.• b) Anemia debida a una insuficiencia medular:• − hipoproiferación en la MO (disminuye EPO, anemia de causa renal).• − hipoplasia:• − congénita: anemia de Fanconi, Eritroblastopenia, Trombopenia.• − adquirida• − mieloptisis o sustitución medular.• Los efectos de la hemorragia dependen de la intensidad y de la duración de esta. Si se pierde un tercio de lasangre rapidamente se produce la muerte, pero se pueden perder 2/3 en 24 horas sin que se de la muerte. Enel laboratorio podemos detectar aumento de la Hb, del HTC y del número de GR por unahemoconcentración (disiminución del volumen plasmático).
•
Según pasa el tiempo estos síntomas disminuyen apareciendo:• − poicromasia (aumento de la regeneración). La mo está actuando.• − cierta macrocitosis.• − en sangre periférica aparecen normoblastos ortocromáticos (GR inmaduros). Son patológicos encondiciones normales , pero en estas personas no tienen importancia porque indican una regeneración.
•
La hemorragia crónica es igual a la anemia ferropénica, en cuanto a síntomas y tratamiento. Lo másimplicado es:
•
− hipoproliferación y falta de estímulo hormonal (EPO)• − hipoplasia por defecto de la célula madre o del microambiente hematopoyético. No proporciona factoresestimulantes.
•
− mieloptisis: sustitución medilar de células hematopoyéticas o no. Hay blastos o células tumorales(metástasis).
•
• 4.1. Anemia Por Fallo Renal:(Hipoproliferación):• Los anéfricos necesitan EPO. La gravedad de la anemia de estas personas depende de la gravedad de ladisfuncion renla (la situación más grave se presenta cuando se recurre a la hemodiálisis). Existenmecanismos que pueden complicar la gravedad del transtorno, como uremia, que es un proceso tóxicoasociado a una excesiva acumulación de subproductos del metabolismo proteicos en sangre.
•
Se puede asociar con anemoa hemolítica microangiopática que aparece cuando se lesiona el epiteliovascular renal, se agrava más.
•
La serie roja está alterada, y se produce fundamentalmente un aumento de la urea, la creatinina y el ácidoúrico (parámetros renales). Es una alteración arregenerativa, ya que no hay respuesta de la EPO, no seforman GR: reticulocitopenia
•
Pueden existir fragmentocitos y esquistocitos, y pocos reticulocitos porque está disminuida l EPO.• Los leucocitos y plaquetas están normales en ausencia de fibrosis medular o hiperesplenismo. Puede darse•
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disminución del Fe y del ácido fólico.• 4.2. Aplasias o Hipoplasias:•
Son anemias con disminución de la masas medular. El fallo de la función hematopoyética se conoce comoinsuficiencia medular. Tipos:
•
− cuantitativa: aplasia medular. Disminución o ausencia de células en la mo.• − cualitativa: hay células pero son anormales: displasia medular.• Anemia Aplásica:• Degradación total o parcial de presucrsores hematopoyéticos. Los signos son:• − pancitopenia periférica con MO hipocelular.• − anemia, granulocitopenia y trombopenia.• Tiene una incidencia elevada.•
• • La patogenia está asociada con:• − ausencia o defecto de la célula madre.• − microambiente anormal.• − desarrollo de un clon anormal de la célula madre.• − regulación celular anormal.• − supresión de la hematopoyesis por factores inmunológicos (no se sabe por que).• Dentro de las congénitas distinguimos:•
Anemia de Fanconi: de carácter autosómico recesivo, presenta pancitopenia, es una anemia normocroma quetiende a macrocitosis y poiquilocitosis. Aparecen manchas en la piel, alteraciones renales, malformaciones delos huesos... Los cromosomas 9 y 20 son demasiado frágiles y se rompen. Avanza hacia la leucemia aguda. Lasolución es un transplante alogénico de mo.
Eritroblastopenia: aplasia pura de la serie roja. Se produce un aumento de la EPO para intentar aumentar elnúmero de GR, se produce sideremia y reticulocitopenia. Causas inmunológicas.
Trombopenia amegacariocítica presenta trombopenia con ausencia de hueso radio. No hay megacariocitos enla MO.
• Las anemias aplásicas adquiridas son idiopáticas en la mayoría de los casos. La causa puede ser radiación,fármacos (citostáticos, antirreumáticos, cloranfenicol). Cuando eliminamos la causa desaparece lapatología. Pueden estar provocadas por virus (hepatitis B y C, CMV, VHB), enfermedades autoinmunes oreumáticas.
•
Para saber que una persona tiene una anemia aplásica debemos detectar en el laboratorio:• − anemia normocítica (macrocítica a veces) y normocroma.• − aumento de la EPO, sideremia, aumento del porcentaje de saturación, aumento de la ferritina o de losreticulocitos.
• Anemia Aplásica Severa:• En la mo hay un 25% menos de celularidad normal, o en sangre periférica hay:• − leucocitos < 500/ mm3.• − reticulocitos corregidos < 0'5• − plaquetas < 20.000/ mm3. (hemorragia espontánea).• El tratamiento es transplante alogénico de MO porque estas personas carecen de mo.•
• 4.3. Mieloptisis o Sustitución Medular:• Anemia asociada a la infiltración de mo. Hay que diferenciar de la metaplasia mieloide que es unahematopoyesis extramedular en el hígado o bazo y suele acompañar a la sustitución medular de cualquiercausa.
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Por ejemplo en la leucemia aguda (sustitución medular con blastos enormes) responde produciendo porhígado o bazo células. Si hacemos un análisis veremos cuadros leucoeritroblásticos con presencia en sangre
•
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periférica de células inmaduras de la serie roja y blanca.Puede deberse a un tumor, o a una gran hemorragia o a una hemólisis. También podemos encontrarreacciones leucemoides: presencia en sangre periférica de un número alto de células pero todas maduras: esel caso de la apendicitis en el que hay una inflamación y en sangre encontramos muchos segmentados ocayados.
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La mieloptisis puede darse porque la mo esté ocupada por fibroblastos, dándose lo que se conoce comomielofibrosis. Es una mieloptisis por fibroblastos.
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Un alto porcentaje de los enfermos de cáncer presentan metástasis de en la médula o cuadrosleucoeritroblásticos.
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Patogenia:• − disminución del espacio físico de la mo: al estar desplazada la hemtopoyesis normal por eritropoyesis uotras células que se han infiltrado.
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− destrucción del microambiente hematopoyético, que junto con la hematopoyesis extramedular condicionala liberación de células que no existirían normalmente (cuadro leucoeritroblástico). Aparace anemia,pancitopenia y cuadro leuoeritroblástico.
•
• 5. ANEMIAS MACROCITICAS:• VCM > 100 fl HCM > 32 pg CHCM normal.• El 95% de las anemias macrocíticas son megaloblásticas.•
• 5.1. Anemia Macrocítica no Megaloblástica:• Producida por:•
Eritropoyesis acelerada: anemia hemolítica o anemia post hemorrágica (reticulocitos elevados).
Desórdenes relacionados con la superficie de la membrana aumentada: enfermedades hepáticas, alcoholismo,postesplenoctomía (reticulocitos bajos y extensión de sangre periférica normal).
Anemias mieloblásticas (anemia aplásica).
Hipotiroidismo (anemia mieloptísica).
• En las hepatopatías (sobre todo en cirrosis) se detecta anemia macrocítica:• − dianocitos, estomatocitos.• − casos graves esquistocitos• − en la mayoría de las cirrosis alcohólicas se da anemia de gran intensidad, con leucopenia y trombopenia.Las transaminasas y enzimas hepáticas nos indican hepatopatía.
•
En el alcoholismo aparecen macrocitosis, esquistocitosis y esomatocitosis. En el alcoholismo crónico sedebe a una mala alimentación y a un déficit en la ingesta de ácido fólico, pudiendo darse anemiamegaloblástica a la larga. En el alcoholismo agudo se ven eritroblastos vacuolados en la mo, pocosreticulocitos, leucopenia, trombopenia. Reversible si eliminamos el aclcohol.
•
En la postesplenoctomía se ven eritroblastos ortocromáticos, cuerpos de Howel y muchos reticulocitos.También puede darse leucocitosis y trombocitosis.
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Cuando VCM > 120 fl tenemos una anemia megaloblástica PAS +. Se da una disminución en la síntesis deácidos nucleicos de las células hematopoyéticas acompañado de maduración citoplasmática. Aparaceleucopenia, trombopenia, sideremia alta y pocos reticulocitos. Presencia de macroovalocitos ypleocariocitos (neutrófilos hipersegmentados).
•
Las causas más frecuentes son:• − déficit de ácido fólico y de vitamina B12. El ácido fólico se transforma en tetrahidrofólico que intervieneen la síntesis del DNA. Se requieren 50�g/ dia y hay un depósito hepático de 5mg.
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− causas nutricionales: por ingesta pobre en la dieta o por consumo excesivo (fisiológico o patológico).• − causas por malabsorción de folatos: alteración de la mucosa intestinal por inflamación, o interacción confármacos o malabsorción congénita.
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Se realizan las siguientes pruebas:•
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− historia dietética.• − prueba de la D−xilosa para conocer la absorción intestinal.• − curva de glucemia.• − estudio de la grasa en heces.• Cuando se gasta la reserva hepática de ácido fólico se empieza a usar la de vitamina B12, que se encuentraen las legumbres y se absorbe en el íleon terminal gracias a la participación del factor intrínseco que sesegrega por las células parietales de la mucosa gástrica.
•
Etiopatogenia:• − defecto en la absorción por una causa gástrica que produce un déficit de factor intrínseco: anemiaperniciosa.
•
− defecto de la absorción de causa intestina por afectación del íleon.• Se cree que la lesióm gástrica que produce una disminución en la secreción de factor intrínseco y de todaslas demás secreciones está provocada por un mecanismo autoinmune porque se han encontrado 3 tipos deanticuerpos:
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− Ac−anticélula parietal en el 90% de las personas con anemia perniciosa.• − Ac−antifactor intrínseco en el 60% de las personas con anemia perniciosa, de los que podemos distinguirdos tipos:
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− tipo I: antifactor intrínseco, impide que el factor se una a la vitamina B12.• − tipo II: actúan frente al complejo factor intrínseco− vitamina B12.•
• En sangre periférica de estos pacientes detectamos:• − VCM, HCM elevados y CHCM normal.• − macroovalocitos• − eritropoyesis ineficaz.• − aumento de leucocitos y de plaquetas• − aumento de la bilirrubina y de LDH.•
• Se estudia el ácido fólico sérico y el folato eritrocitario, así como los niveles de vitamina B12 sérica, losmetabolitos de la cobalamina (metil−malónico en orina, homocisteína y metilmalónico aumentados ensuero).
•
Se realiza el test de Schilling para conocer la absorción de vitamina B12: detecta malabsorción de vitaminaB-12 libre con absorción normal del complejo B12−factor intrínseco. Se da vitamina radiactiva y se mide laradiactividad en orina.
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Tratamiento:• − 1mg de vitamina B12 intra−muscular dos veces a la semana durante tres semanas, y luego 1mg a lasemana durante 4 semanas y 1mg mensual durante toda la vida. El tratamiento será eficaz cuando aparezcanreticulocitos y disminuya la LDH.
•
• 6. ANEMIAS HEMOLITICAS: MICROCITICAS HIPOCROMICAS.• Se produce rotura de GR que se contrarresta con un aumento en la eritropoyesis, lo que hace que aumentenlos resticulocitos.
•
La hemólisis puede darse por:•
Poca deformación de los GR
Gran fagocitosis por parte del sistema fagocítico mononuclear.
Lisis de glóbulos rojos en el propio vaso.
• Por eso podemos diferenciar entre anemias hemolíticas estravasculares e intravasculares.• Las extravasculares son de evolución crónica y se acompañan de esplenomegalia. Las intravasculares sedan de forma aguda y se acompañan de hemoglobinemia (aumento de Hb en sangre) y hemoglobinuria.
•
Las podemos clasificar como:• − congénitas: por membranopatías.• − adquiridas: autoinmunes, inmunes o por otros mecanismos.•
•
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En la hemólisis intravascular la Hb liberada tras la ruptura de los GR se une a la haptoglobina, que es una�−globulina de síntesis hepática que cuando está libre tiene una vida media de 4 dias, pero unida a la Hb seelimina del plasma rapidamente por el sistema fagocítico mononuclear. Cuando se da una hemólisisintrvascular importante el catabolismo de la haptoglobina es mayor que su síntesis y los niveles sonindetectables. Cuando la Hb libre en plasma es mayor que la que puede captar la haptoglobina aparece elexceso en el filtrado glomerular como dímeros que son absorbidos por las células del tubo proximal,conviertiendo el Fe de la Hb en ferritina y hemosiderina. Esto se observa con la tinción de Perls tras ladescamación de las células tubulares. Cuando la cantidad de dímeros supera la capacidad de absorción renalaparece hemoglobinuria. La LDH aumenta porque se encuentra en el interior del GR ( es uno de susenzimas) y se libera al romperse este.
•
En la hemólisis extravascular los GR secuestrados por el hígado y el bazo son fagocitados in situ. Unapequeña cantidad de Hb sale al plasma, lo que hace que disminuyan los niveles de haptoglobina. La Hb delos GR hemolizados es transformada por las células retículo−endoteliales en bilirrubina no conjugada obilirrubina indirecta. La concentración de bilirrubina en suero nos informa sobre la cantidad de Hbcatabolizada. Aparece ictericia y esplenomegalia.
•
Cuando se da anemia hemolítica podemos observar que ma mo reacciona:• − hiperplasia de la mo, con agrandamiento de las cavidades óseas.• − reticulocitosis, muy importante.• En el laboratorio:•
Hay que demostrar que existe hemólisis:
− magnitudes hematológicas: − en autoinmunes aparecen esferocitos.• − estudio de la resistencia globular osmótica.• − test de Coombs: si da positivo estudiamos anemia hemolítica autoinmune, y si da negaivo estudiamos lamorfología de la serie roja.
•
−signos de destrucción eritrocitaria: calculamos la vida media con 51Cr, o realizamos pruebas bioquímicaspara detectar los niveles de LDH, haptoglobina. bilirrubina total, hemoglobinemia, hemoglobinuria yhemosideremia.
•
− aumento de la eritropoyesis: reticulocitosis, observación de cuerpos de Heinz, y observamos hiperplasiaeritrociaria en la mo.
•
Hay que averiguar su orígen.
• 6.1. Anemias Hemolíticas Congénitas:• Enzimopatías:• Alteraciones autosómicas, recesivas.• Alteración de la via anaerobia por disminución de la piruvato−quinasa. Los heterocigotos son asintomáticospero los homocigotos presentan reticulocitosis. Aumenta la bilirrubina indirecta, disminuye lahaptoglobima. Es una anemia hemolítica crónica, no esferocítica.
•
Se puede dar una deficiencia en la 5'−pirimidin−nucleotidasa, que es típica en la cuenca mediterránea.Aparace punteado basófilo de GR. No esferocítica.
•
Por alteración de la vía aerobia:• − G6PDH: alteración de este enzima ligada al cromosoma X. En heterocigotos puede ser asintomático. Enausencia de crisis hemolíticas la morfología es normal. Solamente cuando la actividad de la enzima esmenor del 25% aparecen crisis hemolíticas. La hemólisis se da en los GR más viejos tras la exposición afármacos u otras sustancias que produzcan peróxidos o causen oxidación de la Hb. Aparece ictericia,hemoglobinemia, hemoglobinuria, aumento de la bilirrubina. No aparecen esferocitos.
•
Si aparece metahemoglobinemia esta es mortal cuando la meta−Hb es > 50% de la Hb, ya que dejan defuncionar las diaforasas.
•
• Membranopatias:• Alteración autosómica dominante. La esferocitosis es la más corriente. Son GR redondos por déficit de•
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espectrina. Si la persona es homocigótica la hemólisis es crónica, pero si es heterocigótico no presentamanifestaciones.También pueden darse alteraciones de la membrana por defectos en la doble capa lipídica. Predominan GRhipercromos y aumenta la bilirrubina.
•
Se da anemia crónica, normocítica, con rasgos de hemólisis, con resistencia globular osmótica elevada.• También es muy frecuente la estomacitosis congénita, debida a alteraciones en la permeabilidad de lamembrana a Na y J.
•
La acantocitosis congénita se acompaña de disminución en la LDL, en la VLDV, en el colesterol y el losfosfolípidos plasmáticos.
•
• Hemoglobinopatias:• Son alteraciones codominantes. Cuando las alteraciones son cuantitativas se trata de talasemias, y cuandoson cualitativas son hemoglobinopatías.
•
Las talasemias son un grupo heterogéneo de enferemedades hereditarias en las que existe déficit en lasíntesis de una o más de las cadenas que forman la Hb. Como consecuencia existe un déficit en laconcentración de Hb, hipocromía y disminución del tamaño de los GR (microcitosis).
•
En las Talasemias encontramos una Hb estructuralmente anorma, que conduce a variantes de Hbanormales. En CN la Hb está formada por:
•
− HbA (�, �) 95%• − HbA2 ( �,�) 3'5%• − HbF (�, �) 1%• Los diferentes tipos de Hb van apareciendo en el desarrollo según se expresan los genes encargados de susíntesis. Las Hb embtionarias son la Goner I y II y la Portaland. La Hb fetal es la HbF y las Hb de losadultos son la HbA, la HbA2- y la HbF. La aparición de cada una de ellas es secuencial y vienedeterminada por las necesidades de O2. Los genes de las cadenas � se encuentran en el cormosoma 16, ylos genes de las cadenas � se encuentran en el cromosoma 11.
•
En las talasemias las mutaciones pueden darse en el gentile o en el proceso necesario para que el flujo deinformación llegue desde los genes hasta la cadena de Hb. Las �−talasemias se dan por delección en sumayoría, mientras que las �−talasemias se caracterizan porque el fallo se encuentra en el procesamiento delARN nuclear.
•
En las talasemias se dan dos hechos fundamentales:•
deficiente hemoglobinización de los GR: anemia microcítica hipocrómica.
alteraciones pro exceso de las cadenas no apareadas: precipitan en el GR que se destruye estando aún dentrode la mo: eritropoyesis ineficaz, o bien causa hemólisis. La eritropoyesis ineficaz es típica de �−talasemiasmientras que la hemólisis lo es de las �−talasemias.
La anemia que aparece produce hipoxia tisular, y para contrarrestarla se produce aumento de la HbF y de laHbA2. Esto se da en homocigóticos (enfermedad de Cooley). En heterocigóticos no hay alteracionesimportantes.
•
• �−Talasemia Minor: es una alteración heterocigótica. Se diferencia de la anemia hemolítica porque elVCM <70fl. El HCM < 20pg y la Hb <10g/l. Aparece pseudo−poliglobulia: se intentan compensar losdéficits con muchos GR, lo que no ocurría en la anemia ferropénica. Se observa punteado basófilo ydianocitos. Sideremia normal. Ferritina, transferrina y porcentaje de saturación normales. A veces secombinan talasemias con hemoglobinopatias en un mismo individuo y a la vez.
•
La Hb lepore es una forma de hemoglobinopatia estructural en la que se oigina un mal entrcruzamiento delas cadenas, lo que provoca una pérdida de parte de la cadena �.
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El tratamiento está encaminado a suprimir la erotropoyesis ineficaz, disminuir la absorción de Fe y eliminarel acúmulo de Fe que se produce. Para esto se dan quelantes de Fe. En pacientes con �−talasemiahomocigótica se hace transplante de mo y un consejo genético a los padres.
•
�−Talasemias: hay un déficit de la cadena �. Hay una gran variedad de mutaciones que provocan estetranstorno, siendo las más frecuentes las delecciones (pérdida de genes). Se produce hemólisis y aparece un
•
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exceso de las cadenas que no son �, fromándose tetrámeros de una misma subunidad. A nivel fetal se llamaHb de Bart, y son tetrámeros de las cadenas �. En adultos se conoce como Hb H, y son tetrámeros de lascadenas �. Estos tetrámeros tiene demasiada afinidad por el oxígeno, de tal manera que no lo liebran en losejidos, apareciendo hippoxia tisular. En adultos aparecen muchos GR con cuerpos de Heinz y se dahemólisis.Los fenotipos son los siguientes:•
[ − �/ ��] 1−2% Hb de Bart. Es la � talasemia silente. Asintomática.
[− �/ − �] y [ −− / ��] 5% Hb Bart, que es el rasgo característico de la �talasemia. Se llama microcitosisatípica.
[−−/−�] 20−25% de Hb Bart. Enfermedad de la Hb H. Anemia microcítica de intensidad variable. Es unatalasemia intermedia.
[−−/−−] hidropesía fetal por Hb Bart (80%). Es incompatible con la vida. Se da aborto o muerte fetal.
• Cuando en un análisis vemos microcitosi hacemos un estudio del Fe. Si la ferritina es mayor de 15ng/litroentonces vemos que hay Hb A2. Cuando esta es mayor del 3'5% entonces es una �−talasemia minor, y si esmenor del 3'5% estudiamos la HbF, que cuando está alta indica la presencia de una � o � talasemia.
•
• Las Hemoglobinopatias son alteraciones cualitativas. La gran mayoría se producen por el cambio de unaúnica base en un triplete de ADN del gen que codifica la globina, lo que lleva a sustituciones de unaminoácido por otro. Esto puede originar hemoglobinopatías silente o asintomáticas. La sustitución de esteaminoácido provoca un cambio en la carga eléctrica de la proteina, lo que permite su separaciónelectroforética. Las hemoglobinopatías más convencionales son la S, la C y la E. En España lahemoglobinopatia S o anemia de las células falciformes se produce por sustitución del glutámico por valinaen la posición 6 de la cadena �, lo que da lugar a una Hb menos soluble que tiende a polimerizarse y ahacer que los GR tomen forma de media luna o falciforme. Es la más frecuente en España., dándose lamayor incidencia en Granada, Canarias y Extremadura. La hemoglobinopatía E es la más frecuente en elmundo.
•
La distribución geográfica de las hemoglobinopatis es similar a la de las talasemias, y el que se den o nodepende del origen étnico, del grado de cosanguinidad y del aislamiento geográfico.
•
En heterocigóticos de raza negra la Hb S supone el 80% de la Hb total, pero en heterocigóticos la cantidades menor, y solamente en caso de crisis se desencadena la sintomatología.
•
Se clasifican las hemoglobinopatías en función de la sintomatología:•
Asintomáticas: la mayoría, principalmente heterocigótias.
Las que cursan con anemia hemolítica: hemoglobinopatía S, SS o mezclas de S+E o S+D, así comohemoglobinopatía S + �−talasemia. Dentro de este grupo podemos distinguir:
− hemoglobinas inestables: la inestabilidad lleva a anemia hemolítica con cuerpos de Heinz. La estabilidadde la Hb depende de las fuerzas de unión que existan entre la molécula principal y la unión entre �−�, otambién la unión del gruppo hemo con la globina. Cuando hay alteraciones en estas fuerzas de unión seproduce una Hb inestable, dándose hemólisis y precipitación de la Hb.
•
Poliglobulia: son Hb con gran afinidad por el oxígeno, lo que dificulta la oxigenación de tejidos, apareciendohipoxia que desencadena un aumento en la eritropoyesis y por tanto una poliglobulia compensadora.
Las que cirsan con cianosis famiilar: Hb con baja afinidad por el oxígeno (hemoglobinopatía de Israel) o quepresenta hemoglobinopatía M: Metahemoglobinemias que se pueden deber a una alteración enzimática. Lasmetahemoglobinemias pueden ser congénitas o adquiridas (administración de fármacos como sulfamidas o
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fenacetina)
• Determinación de las Hemoglobinopatias:• − técnicas electroforéticas• − técnicas no electroforéticas.:• − prueba de la falciformación: metadisulfito sódico + sangre y sellamos el porta con vaselina y luegoobservamos la presencia de células falciformes.
•
− prueba del isopropanal, para detectar hemoglobinopatias inestables.• − tinción de cuerpos de Heinz.• − enzimoinmunoanálisis (ELISA).• − estudio de ADN (PCR).• − curva de saturación de la Hb.•
• 6.2. Anemias Hemolíticas Autoinmunes:• Se caracterizan por el aumento en la destrucción de GR debido debido a la producción de Ac dirigidoscontra los antígenos de los GR. Para el diagnóstico detectamos la presencia de estos Ac, en lo queconstituye la prueba de Coombs (será +). Son típicas de estas anemias las esferocitosis.
•
Clasificamos las anemias hemolíticas autoinmunes de la siguiente manera:• Anemias Hemolíticas Autoinmunes con Ac Calientes:se corresponden con el 50% de los casos, mientras queel resto es secundario, asociado a síndromes linfoproliferativos. La atividad óptima se da a los 35−40oC.
•
Los Ac calientes incompletos son IgG, IgM e IgA, encargados de romper GR. Los GR unidos a Ac se fijana macrófagos tisulares del bazo y se produce una esferización, fragmentación y fagocitosis, originando unahemólisis extravascular que cursa con ictericia y esplenomegalia.
•
También se pueden dar por hemolisinas calientes, IgM, en las que las moléculas diana en el 50% de loscasos son glicoproteinas del sistema Rh. Cuando se unen a los GR se produce hemólisis intravascular. Seven signos de anemia normocítica y normocroma, pero como es hemolítica se produce reticulocitosis y poreso tiende a macrocítica. Se detecta la presencia de esferocitos.
•
Cuando hay hemólisis aumenta a bilirrubinemia.• Anemias Hemolíticas Autoinmunes con Ac Frios: máxima actividad a los 4oC. Pueden ser crioaglutininas,que son Ac aglutinantes y hemolizantes, aunque predomina el efecto aglutinante. Son IgM y aparecen másfrecuentemente en la mujer que en el hombre. En personas mayores de 50 años puede ir asociado asíndromes linfoproliferativos.
•
Las crioaglutininas se unen a los GR en los vasos sanguíneos superficiales de extremidades, produciendoaglutinación y hemólisis.
•
También se puede dar Hemoglobinuria Paroxística o Fugori: anemia hemolítica autoinmune porhemolisinas bifásicas. Principalmente son IgG que actúan tanto a 30o como a 4oC. Han aparecido trasinfecciones, fundamentalmente víricas, y en niños menores de 4 años. Se detecta mediante la prueba deDonath−Landsteiner: incubamos GR normales con suero del paciente a 4oC y después a temperatura mayorde 37oC y vemos si aparece hemólisis.
•
Hay fármacos que pueden producir la anemia autoinmune: Penicilina, �−metildopa, quinidina.. en estoscasos es reversible
•
• • • • • • • • • TEMA : LEUCEMIAS:• • • Cuando la leucemia afecta a la CFU−M se trata de leucemia mieloide, y cuando se afecta la CFU−L se trata
de leucemia linfoide. A partir de la CFU−M se origina la CFU−GMME desde la que se lleva a cabo laeritropoyesis y la leucopoyesis. Cualquiera de estas series se puede ver afectada.
•
El mieloblasto da lugar al promielocito, y en este promielocito encontramos gránulos:• − granulaciones primarias: peroxidasas, que son importantes porque son útiles en la detección porque setiñen, y se pueden clasificar gracias a ellas.
•
− granulaciones secundarias o específicas de una determinada serie: neutrófilos, basófilos, eosinófilos...• El promielocito da lugar a un mielocito (es la última célula que sufre miosis y es como una segunda célulamadre). A partir de aquí ya no hay división, sólo hay granulación..
•
El mielocito tiene ya granulaciones primarias y secundarias y de él tenemos metamielocitos, que pueden seeosinófilos, basófilos y neutrófilos. Estos metamielocitos van madurando, se van reduciendo y pasan a
•
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cayado ( eosinófilo, basófilo, neutróflo) y luego se transforman en segmentados, (también eosinófilos,basófilos y neutrófilos), que finalmente se transforman en células maduras que ya están en sangre(eosinófilos, basófilos, neutrófilos).Estas células van posteriormente a los tejidos, dañados o infectados. La vida media es de aproximadamente6 horas. Si hay infección bacteriana, inflamación...aumenta el número de estas células: aumentan porproliferación.
•
El número normal de leucocitos es de 4000−10000/ mm3: son los granulocitos, linfocitos y monocitos.• Estas células tienen muchos gránulos, y al realizar la prueba de la peroxidasa esta da positiva, lo queconfirma que se trata de células de la serie blanca.
•
• • En la actualidad, para su reconocimiento se usan marcadores CD−34+, para detectar que proceden de lacélula madre que origina la serie blanca. Los marcadores CD−13 y CD−33 se corresponden con la seriegranulocítico. Según van madurando en la serie adquieren el marcador CD−14, que les caracteriza comoserie monocítica. La serie megacariocítica tiene CD−42. Las morfologias celulares no son diferentes, poreso se buscan los marcadores celulares.
•
• 1. PATOLOGIAS:• 1.1. Panmielopatias Clonales:• Son alteraciones que surgen por proliferación de un clon celular, a diferencia de las no clonales en las quehabía en las que había una destrucción de las células de la mo ( por ejemplo aplasia medular). Dentro deestas encontramos:
•
Síndromes Mieloproliferativos Crónicos (SMPc): aparecen segmentados peroxidasa negativos. Se caracterizanpor presentar una hemtaopoyesis eficaz con predominio de una línea celular mieloide. La célula madre de unalinea celular va a proliferar.
Síndromes Mielodisplásicos: se caracterizan por presentar una hematopoyesis ineficaz con cuadros de célulasde la médula alteradas. Hay células madre que están alteradas por causas genéticas, por radiaciones, porcausas idiopáticas... y por tanto la célula clonal que deriva de ella es también anormal. La célula madre puedetener características especiales como la cariolisis, mitosis anormal.. Las células que proceden de ella tambiénserán displásicas (alteradas), y por tanto en sangre periférica habrá pancitopenia, bicitopenia (2 seriesalteradas)...
Leucemias agudas no linfoides o mieloides.
• • • • • • • • • • TEMA : SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRONICOS:• • • Son un grupo de enfermedades que se caracterizan por la proliferación autónoma de una o varias series
celulares.•
La célula madre que esté alterada va a sufrir extensión clonal y las células derivadas de ella van a colonizarla mo y otros órganos como el hígado y e bazo, provocando hiperplasia en mo y organomegalias. Lafiborisis medular es típica de la metaplasia mieloide agnogénica (MMAg).
•
Si existe un aumento en el número de GR se trata de una policitemia vera.• Si proliferan los leucocitos se trata de una Leuce4mia Mieloide Crónica.• Si lo que aumentan son las plaquetas se trata de una Trombocitemia Esencial.• Si hay fibrosis medular (aumento de fibroblastos) se trata de una Metaplasia Mieloide Agnogénica.• Siempre que aumenta una línea celular se produce también un ligero aumento de las otras líneas celulares.• Es estas enfermedades existe la posibilidad de que se transformen en leucemia aguda, generalmente deestirpe mieloide y de mal pronóstico.
•
El tratamiento de SMPc más significativo es el transplante de médula alogénico, que es de gran utilidad enla leucemia mieloide crónica. El tratamiento con IFN−� es capaz de producir una respuesta adecucada en el70−80% de los casos de leucemia mieloide crónica, policitemia vera y trombocitemia esencial. Tratamientocon anagrelide en caso de trombocitemia esencial.
•
• • • 1. LEUCEMIA MIELIODE CRONICA:• Disminuye FAL aunque hay mucho leucos en sangre periférica no se tiñen. Se corresponde con el 15−20%•
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del total de las leucemias. Suele aparecer a los 40−50 años y es raro que aparezca durante la infancia.Se desconoce la etiología. Se han detectado alteraciones genéticas características así como anormalidadescromosómicas. El brazo largo del cromosoma 22 se transloca al brazo largo del cromosoma 9 y parte delcromosoma 9 pasa al 22 ( se conoce como t (9:22) ). Es el cromosoma Philadelphia. Esta enfermedad se dapor alteración de los protooncogenes.
•
Puede estar relacionada con las citoquinas, necesitan menos citoquinas para proliferar que las célulasnormales. Se ha visto que CSF−G puede ser revertido por células malignas, principalmente en la frasecrónica de esta enfermedad, pero no en la fase blástica.
•
También el IFN� se revierte en la fase crónica, pero no en la fase blástica. Nos puede indicar que estassustancias (citoquinas) son factores inhibitorios del crecimiento de este clon de células anormales.
•
Hay una relación directa de estas células malignas con el estroma celular. Las células que tienene staproliferación se adhieren menos al estroma y proliferan mucho más. El 25% de las LMC son asintomáticasen el comienzo y se descubren por análisis rutinarios del laboratorio. Las alteraciones aparecen antes quelos síntomas. Aparecen 30.000−100.000 leucocitos, cuando lo normal es que aparezcan 4000−10.000.
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1.1. Fases:• − Crónica: puede estar latente.• − Acelerada: el 50% de los pacientes en fase crónica pasa a esta si no se cogen a tiempo.• − Blástica: del 70−80% de los casoso de fase acelerada pasa a esta. Es la fase aguda.• − Leucemia Aguda Mieloide o Leucemia Linfoide Aguda (1/3 de los casos).• 1.2. Características de las Diferentes Fases:• en la fase crónica:• − aumento de los leucocitos en sangre periférica a expensas de todas las células de la serie. − Losmieloblastos y los promielocitos suponen menos del 10% de las células en sangre periférica. No aparecehiato leucémico (mucho promielocitos y metamielocitos, pero no los que están en medio). Aquí se venmuchos de todos los tipos celulares.
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− Los eosinófilos y los basófilos están aumentados, lo que es un signo de malignidad.• − Aparacen alteraciones morfológicas de los granulocitos: aparece pseudopelger, los segmentados sonbisegmentados o cayados, pero no están aumentados.
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− núcleos irregulares en la célula, cuerpos de Döhle (agregados de RER). Son acúmulos que se tiñen decolor azul.
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− trombocitosis con dismorfia (alteraciones en la formación de las plaquetas).• − anemia normocítica y normocroma. No se ven eritroblastos, todas maduras.• − disminución de las fosfatasas alcalinas (FAL), que es lo que contienen los gránulos de los neutrófilos.Hay degranulación y no se tiñen. Esto hace que se diferencia de la relación leucomieloide que aparece enuna infección.
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− en mo hay hiperelularidad mieoloide. La relación mieloo−eritroide que suele ser 2:1 pasa a ser 10:1.• − aumenta el número de trombocitos (trombopoyesis).• − fibrosis en médula en el 65% de los casos.• Blastica o Aguda:• − blastos y células maduras en más del 10% en sagre periférica. Son normalmente extrañas en mo, y enestos casos se encuentran en una proporción del 30−40%.
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− hiato leucémico: muchos mieloblastos, no hay promielocitos y mielocitos, pero sí metamielocitos.• − basofilia y eosinofilia en sanre periférica y en mo.• − anemia y trombocitopenia.• − cromosoma Philadelphia.• − aumenta el porcentaje de otras series: monocíticas, linfocíticas.•
• 1.3. Tratamiento:• En la fase aguda se realiza transplante de médula alogénico.• Busultan: agente quelante alquilante que actúa en células progenitoras en la fase precoz con efectoprolongado.
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Hidroxiurea: agente intercalante en la síntesis de ADN, lo que origia una disminución rápida de losleucocitos.
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IFN−�: no se conoce el mecanismo a nivel del microambiente medular y a nivel celular. Causa remisionhematológica en el 70−80% de los casos. También produce respuesta citogenética en el 40% de los casos(no se ve el cromosoma Philadelphia).
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• 2. POLICITEMIA VERA:• Se caracteriza por la intensa proliferación de la serie eritrocítica con niveles bajos de eritropoyetina.Aumenta la fosfatasa alcalina.
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No se conoce la etiología. Se suele dar en hombre de 50−70 años, y raramente en menores de 40 años.• Los síntomas están asociados al aumento del metabolismo proteico: astenia, pérdida de peso, sudoraciónnocturna...
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También aumenta la viscosidad sanguínea y la volemia, por lo que aparecen cefaleas, calambres, insomnio,vértigo, y aparecen picores tras la ducha debido a la liberación de histamina por los basófilos.
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Por la trombocitosis aparecen fenómenos cerebrovasculares.• 2.1. Características a Nivel de Laboatorio:• − más de 6.106 GR.• − Hb = 18−22 g/ dl• − Hematocrito > 55%• − en el 80% aparece leucocitosis.• − aumento de la FAL granulocítica.• − signos de destrucción de GR.• 2.2. Clasificación:• − Primarias: SMPc y EPO normal o baja.• − Secundarias: EPO aumentada. En caso de que exista una respuesta normal a la hipoxia se debe a unaenfermedad pulmonar crónica, a una cardiopatía congénita, a fumadores o a la altitud. Cuando la respuestaa la hippoxia no es adecuada se debe a una enfermedad renal (carcinoma o poliquistosis) o a la existenciade tumores (en el riñón, el hígado, el cerebro o el útero).
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− Relativa: la EPO está normal. El volúmen plasmático está bajo, por lo que las células están concentradas.Puede ser policitemia por estrés o por deshidratación (diarreas, vómito, fiebre...)
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• Podemos clasificar la policitemia vera primaria según dos criterios:• − Criterio A:• − A1: masa eritrocitaria. En mujeres >32 ml/Kg de peso y en hombres > 36 ml/Kg de peso.• − A2: saturación de oxígeno de GR > 92%.• − A3: esplenomegalia.• − Criterio B:• − B1: trombocitosis > 400.000.• − B2: leucocitosis > 12.000• − B3: FAL granulocítica > 100.• − B4: vitamina B12 sérica > 900pg / ml.•
• Se da policitemia vera si se cumplen tres criterios del grupo A o A1 + A2 + 2 criterios B.• 2.3. Tratamiento:• − Sangrías terapeúticas para disminuir el hematocrito. Se asocia a tratamiento citolítico.• − Hidroxiurea.• − Ningún medicamento con Fe porque aumenta la eritropoyesis.• − Se estabiliza la enfermedad por fibrosis medular, hay menos espacio para que prolifere la serie roja.• En un porcentaje no muy alto la policitemia vera se transforma en leucemia mieloide crónica.•
• 3. TROMBOCITEMIA ESENCIAL:• Es una proliferación medular de plaquetas con hiperplasia megacariocítica de la mo.• La presentan varones entre 50−80 añoa. Se diagnostica en personas asintomáticas, por transtornos en lamicrocirculación que producen dolores isquémicos en los brazos y pies.
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Suelen tener más de 600.000 plaquetas, que morfologicamente son normales pero son afuncionales. Haygran tendencia a la hemorragia. Causa la muerte principalmente debido a las alteraciones vasculares que sepresentan. El 15% evoluciona a leucemia aguda.
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• • • • 3.1. Tratamiento:•
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Cuando la persona es mayor de 70 años se usa un citotóxico o la hidroxiurea.• Cuando la persona es menos de 70 años se comprueba que no haya tenido alteraciones vasculares y se le daácido acetil−salicílico. Si ha tenido alteraciones vasculares se le da un antiagregante plaquetario,generalmente Anagrelide.
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4. METAPLASIA MIELOIDE AGNOGENICA:• Es un transtorno crónico idiopático. Aparece fibrosis medular y esplenomegalia, con un cuadroleucoeritroblástico.
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Los GR son dacriocitos (forma de lágrima). Se da en persona de entre 50−70 años. La poblaciónmegacariocítica (plaquetas) libera al microambiente hematopoyético una serie de factores de crecimientoque están acumulados en los gránulos � de las plaquetas. Estos factores actuan directamente sobre losfibroblastos estimulando su proliferación. Es el síndrome mieloproliferativo con mayor número dealteraciones inmunológicas.
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Se presenta anemia (60−70% de los casos), normocroma, con diacrocitos. Como es también un síndromeleucoeritroblástico los leucocitos se encuentran aumentados o disminuidos, y las plaquetas en el 50% de loscasos están disminuidas y en el 10% de los casos están aumentadas.
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Debemos hacer aspirado medular para diferenciarla de la trombocitemia esencial.• Pueden darse alteraciones citogenéticas, como trisomia en el 8 o en el 7.• La supervivencia es de 5 años, y la muerte se da por infecciones o por hemorragias. El 10−15% setransforma en leucemia aguda. No hay tratamiento eficaz. En jóvenes se puede realizar transplante demédula ósea si hay un donador compatible.
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• • • • • • • • • TEMA : SINDROMES MIELODISPLASICOS:• • Se caracterizan porque aparece una proliferación clonal de células precursoras hematopoyéticas. Se dan
alteraciones en la maduración. La causa es desconocida. Suele evolucionar a leucemia aguda.•
En sangre periférica detectamos citopenias, alteraciones morfológicas (displasias) y en ocasiones algúnblasto.
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Tenemos muchas células maduras anormales, células rotas o con vacuolas. Las células hijas también seránanormales, displásicas. Aparecen segmentados peroxidasa negativos y con FAL baja.
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Dentro de este grupo encontramos:• − Anemia Refractaria Simple (ARS)• − Anemia Refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA, pas +)• − Anemia Refractaria con exceso de blastos (AREB)• − Anemia Refractaria con exceso de blastos en transformaciOn (AREB−t).• − Leucemia Mielomonocítica Crónica (LMMC).• Se pueden ver en las células bastones de Aner, que son ribosomas que se unen formando bastones. Estasestructuras son características de la AREB−t.
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Hay pérdida de parte del brazo largo del cromosoma 5: sindrome 5q−, que es de buen pronóstico.• Las alteraciones cromosómicas más comunes de los SMD son delecciones, trisomía. Se produce unacitopenia característica. La anemia es de intensidad variable, y el recuento de reticulocitos es muy bajo. Laevolción es muy variable. La muerte se debe a la citopenia: infección, hemorragia...
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Los factores que influyen en la supervivencia son:• − % de blastos de la mo• − anomalias cromosómicas.• − número e intensidad de la citopenia.• − edad.•
• TEMA : LEUCEMIAS AGUDAS:• • Son transtornos hematopoyéticos en los que hay proliferación o acumulación neoplásica de células
hematopoyéticas en la mo, con o sin invasión de la sangre periférica. Disminuyen las formas maduras y escaracterística la escasa presencia de elementos madurativos intermedios (hiato leucémico). Sin tratamientola mortalidad es del 90%.
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Podemos diferenciar leucemia aguda mieloide (LAM) y leucemia agda linfoide (LAL).• Existen factores genéticos, por ejemplo el síndrome de Down, agentes químicos, radiacioes ionizantes,agentes víricos u oncogenes que pueden ser los causantes de la enfermedad, aunque por lo general la causa
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no es única.En el desarrollo de la LA debe hablarse de una serie de alteraciones mutagénicas que favorecen eldesarrollo de la misma. Aparecen gran número de blastos en sangre periférica, su evolución es rápida, y sepuede curar con tratamiento, y puede aparecer hiato leucémico.
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En las leucemias crónicas aparecen células maduas, la evolución es lenta y no se curan con tratamiento,pero sí con transplante de mo. No aparece hiato leucémico.
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Según la estirpe que se vea afectada diferenciamos entre leucemia aguda mieloide y leucemia agudamieloide.
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Para asegurarnos de que se trata de una LA son necesarios dos recuentos celulares: uno sobre el total de lascélulas maduras para establecer el % de células de la serie roja, y otro recuento para determinar el númerode blastos en el total de las células no eritroides.
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Si el % de células rojas es > 50% y el de blastos es <30% entonces se trata de un síndrome mielodisplásico.• Cuando el % de células de la serie roja es > 50% y el de blastos es > 30% se trata de una eritroleucemia.•
• • • • • • • 1. LEUCEMIA AGUDA MIELOIDE EN SANGRE PERIFERICA:• Los leucocitos están aumentados, normales o disminuidos, aparece anemia y trombopenia, aparecen o noblastos en sangre periférica. Si hay blastos es mejor porque anres puede hacerse el tratamiento.
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Las LAM se clasifican desde la M0 hasta la M7. En la LAM, M2 encontramos en sangre periférica célulascon aspecto monocitoide.
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Necesitamos ensayos de biología molecular para conocer el tipo de leucemia del que se trata, ya que eltratamiento es diferente en cada uno de los tipos.
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• 2. MANIFESTACIONES DE LA LAM :• No tiene síntomas ni manifestaciones especiales, aunque pueden presentarse como un cuadri agudo. Lasintomatología depende del grado de afectación medular y extramedular.
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Por insuficiencia medular aparace:• − síndrome anémico• − síndrome febril: por fallo en la leucpoyesisi: la disminución de leucocitos favorece la infección es estaspersonas. Las infecciones más frecuentes se dan en la larige, el pulmón, el tracto urinario y la piel.
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− síndrome hemorrágico por disminución de la trombopoyesis.• Por infiltración extramedular aparecen:• − adenopatias − hepatomegalias − esplenomegalias• − en niños aparecen alteraciones del sistema óseo articulado.• − alteraciones en el aparato urogenital.• Por aumento en el número de blastos y por liberación de sustancias intracelulares.• En el laboratorio detectamos:• − anemia normocítica, normocrómica y reticulocotos. La Hb se encuentra disminuida en el 80−90% de loscasos a 11g/dL. En el 9% es inferior a esta cifra.
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− trombopenia• − en el 50%de los casos aparee leucocitosis y en el 50% hay leucopeni.•
• • • 3. TRATAMIENTO:• Para suprimir la proliferación leucémica clonal dañando lo menos posible la hematopoyesis residual seadministran fármacos que permitan además la administración de la mayor dosis posible.
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En una primera fase se produce la inducción de la remisión: quimioterapia limitada ya que el paciente noadmite un tratamiento muy agresivo.
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En una segnda fase se lleva a cabo un tratamiento post−remisión. El paciente admite una mayor agresividadterapeútica. Se evita la recaida de esta personas.
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El tratamiento incluye el transplante de mo alogénico, autólgo y la quimioterapia: antraciclina y arabinósidode citosina.
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• 4. FACTORES PRONOSTICO DE LA LMA:• 4.1. Favorables:• − tener menos de 60 años.• − tener un buen estado de salud general• − leucocitos < 30.000 / mm3. − albúmina normal.•
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− función hepática y renal normal − no tener problemas de hígado• − alteración más favorable es t (15−17, t (8,21), inv (16).• − no haber sido tratado anteriormente con quimioterapia.• 4.2. Desfavorables:• − tener más de 60 años.• − tener mal estado de salud general.• − leucocitos > 30.000 − albúmina baja• − función hepática y renal alterada − hepatopatía previa.• − alteraciones citogenéticas: pérdida de los cromosomas 5, 7 y 8.• − tratamiento anterior con quimioterapia.•
• • • • • • • • • TEMA : SINDROMES LINFOPROLIFERATIVOS:• • El sistema inmunitario está formado por organos linfoides primarios (mo y timo) donde se diferencian y
maduran los linfocitos.•
Los órganos linfooides secundarios son los ganglios, el bazo, y el tejido linfoide de las mucosas, dondecomienza la respuesta inmune. La maduración de los linfocitos pasa por dos fases:
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• − una primera fase antígeno independiente que se da en los organos linfoides primarios.• − una segunda fase antígeno dependiente que se da en los organos linfoides secundarios.• En sangre periférica el 70% de los linfocitos son LT y el 20% son LB.•
• 1. CLASIFICACION DE LOS SINDROMES LINFOIDES:• − Aplasia: inmunodeficiencia T y B.• − Hiperplasia Clonal: leucemias, linfomas, mielomas.• − Hiperplasia reactiva: reacciones llinfoleucemoide.•
• 2. INMUNODEFICIENCIAS T Y B:• Se producen por un transtorno en la maduración del sistema celular linfoide pudiendo afectar a lassubpoblaciones B y T. Las podemos clasificar como primarias o secundarias adquiridas.
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Las inmunodeficiencias primarias son:• − aquellas enfermedades que afectan a la producción de Ac• − las enfermedades que afectan a la inmunidad humoral y a la función de los LT (producidas por hongos,virus o parásitos).
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Las inmunodeficiencias secundarias adquiridas son:• − el SIDA• − la inmunosupresión por transplante.•
• 3. HIPERPLASIA CLONAL:• Si el defecto o la alteración afecta a células linfoides muy indiferenciadas se trata de una leucemia linfoideaguda.
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Si la alteración afecta a células en estadios intermedios de su maduración se trata de Linfomas, aunquemuchos de ellos tienen poca capacidad para transformase en LAL.
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Si la alteración se origina en el último escalón madurativo, es decir, en la célula plasmática, se trata demielomas.
•
Existen unos marcadores típicos de inmadurez: cuanto más marcador TDT tenga (marcador de la célulamadre), peor pronóstico.
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El primer marcador que aparece en la serie linfoide T es el CD7, luego el CD2, el CD y el CD8.Dependiendo de los marcadores que haya sabremos que tipo de alteración existe.
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De la serie linfoide B el primero que aparece es el CD19 y luego el CD10.• • 4. LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA):•
Se debe a una alteración cromosómica, t(9:22). Encontramos segmenatados peroxidasa negativos y lafosfatasa alcalina está elevada.
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Se produce una insuficiencia medular por proliferación blástica y la infiltración de otros órganos y tejidos.El comienzo es agudo, con astenia, anorexia, disminución de peso... en el 30−80% de los casos se danfiebres porque aparecen infecciones, y en el 40% de los casos hay hemorragias cutáneo−mucosas. Seproduce infiltración en hígado, bazo y ganglios linfáticos más comunmente.
•
Para llevar a cabo el diagnóstico de laboratorio hay que observar más del 30% de linfoblastos en el aspirado•
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medular.Las manifestaciones clínicas se deben a:• − proliferación blástica, ocupación de parte de la mo.• − infiltración de órganos.•
• • Se manifiesta anemia normocítica, normocroma, arregenerativa. Los leucocitos pueden aumentar, estarnormales o disminuir. Las plaquetas están por debajo de 50.000, lo que hace que aparezcan hemorragiasespontáneas.
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A nivel de las pruebas bioquímicas detectamos aumentada la LDH y el ácido úrico, y el Ca bajo, el P alto yel K alto.
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• Morfologicamente las clasificamos como:• − L1: alta realción núcleo/citoplasma, con núcleo redondo. Linfocitos pequeños, PAS +.• − L2: células más grandes, con relación núcleo/citoplasma más baja, núcelo no tan redondo, irregular.• − L3: tamaño intermedio, células vacuoladas. t(8:14).• L1 es la más común en niños, mientras que L2 y L3 se dan normalmente en adultos. Aparacen alteracionescitogenéticas y del inmunofenotipo.
La más fácil de diferenciar de todas las leucemias. Toda la extensión de sangre está llena de células deGümprecht, que se cree que se deben a la existencia de linfocitos más débiles que se destrozan al hacer laextensión. Encontramos marcadores CD19, CD20, CD21 y CD24. Hay muchos linfocitos PAS+.Betaglucuronidasa baja.
5.2. Leucemia Prolinfocítica:
Proliferación de prolinfocitos. Puede haber leucocitosis. Hidrolasas ácidas bajas.
5.3. Tricoleucemia:
Tricoleucocitos (estrellados, como peludos). Aparecen como marcadores de superficie CD19, CD24(procedencia B) y CD20. Hay pancitopenia y por eso aparece hemorragia.
6. GAMMAPATIAS MONOCLONALES:
Proliferación clonal de células plasmáticas que producen una proteina homogenea llamada el componente M oparaproteina que aparece como banda homogénea en el proteinograma electroforético.
Se debe a transtornos del sistema inmunológico relacionados con la edad:
− Malignos:
− mieloma múltiple: el más grave.
− macroglobulemia de Waldestrom.
− amiloidosis.
− De significado Incierto:
− gammapatía monoclonal idiopática.
− gammapatía monoclonal transitoria, tras transplane de mo o infecciones.
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6.1. Mieloma Múltiple:
Se da en personas mayores de 65 años. Aparacen dolores óseos o procesos infecciosos como neumonía,infecciones urinarias... Insuficiencia renal e hipercalcemia. Hemoglobina baja. Se da proliferación de IgM,IgA e IgE.
Aparece componente M en suero y orina, se produce infiltración de la mo por células plasmáticas y apareceosteolisis. Aparecen los GR apilados en Rouleaux.
6.2. Macroglobulinemia de Waldestrom:
Proliferación monoclonal de células LB productoras de IgM. Aparece anemia, alteraciones hemorrágicas,síndrome de hiperviscosidad sanguínea. Supervivencia entre 4−5 años. No se trata hasta que no se encuentrael aumento de IgM.
7. SINDROME MONONUCLEOSICO:
El diagnóstico de laboratorio se lleva a cabo por la detección de más del 50 de células monclonales (linfocitosy monocitos) en sangre periférica. Hay un 10% de linfocitos atípicos. Aparece fiebre, adenopatías y faringitis.
Cuando la persona está infectada de SIDA hay que detectar el ARN del VIH, pero si no hay SIDA se hace laprueba de Paul−Bunnel, en la que se buscan indicios de la presencia del virus de Epstein−Baar. Cuando estaprueba es negativa se hace una serología específica del virus, y se detectan los Ag de la cápsula vírica (VCA),los Ag EBNA y EA. Si la serologia del virus de EB da negativa hago una serologia para el citomegalovirus.
Aparecen linfomanos que tienen tamaño entre linfocitos y monocitos, y con el núcleo en forma de bandera.
TEMA : LINFOMAS:
1. LINFOMA DE HODGKIN:
Presenta dos tipos:
− aquel que se da en personas de entre 15−35 años.
− aquel que se da en personas mayores de 55 años.
La incidencia es mayor en hombres. No está producido por agentes químicos, pero el haber padecidomononucleosis triplica las posibilidades de tener este linfoma. Para realizar el diagnóstico de laboratorionecesitamos:
− la presencia de unas células llamdas Redd−Stremberg, que posee un núcleo polilobulado y rodeado por unhalo claro Como marcadorres tienen CD15 y CD30.
− ambiente celular reactivo formado por una mezcla de células inflamatorias (linfocitos, eosinófilos,neutrófilos, histiocitos, células plasmáticas...)
Hay una producción incontrolada de muchas citoquinas producidas por células tumorales y por el componentereactivo.
Se efine como tumor de células productoras de citoquinas.
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En el 80−90% de los casos aparecen adenopatias de locallización cervical, axilar o inguinal. Se producepérdida de peso, sudoración nocturna y fiebre.
En el laboratorio detectamos trombocitosis, anemia, aumento de la velocidad de sedimentación globular.Aumenta la fosfatasa alcalina leucocitaia, lo que indica que está afectada la médula ósea.
En las pruebas bioquímicas se estudia la función hepática, renal y ósea. Se cura con radio o quimioterapia.
