Date post: | 24-Jul-2015 |
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HEPATITIS C
Ana María Pons Ruiz
MEDICO DE FAMILIA
CENTRO DE SALUD DE ALGEMESI
03/Feb/2015
IntroducciónEpidemiologíaEstructura del Virus de la Hepatitis CHepatitis C agudaHepatitis C crónica Historia natural de la Hepatitis C
Tratamientos
EPIDEMIOLOGIA Hepatitis C: principal causa de hepatitis crónica, cirrosis, carcinoma
hepatocelular, e indicación de Trasplante Hepático en América, Europa
y Japón Prevalencia: 170-185 millones de infectados crónicos
(3% de la población mundial)
* España: 900,000 infectados
Incidencia: 3-4 millones de personas / año
Mortalidad: 350,000 / año por VHC
VIRUS DE LA HEPATITIS C: Familia Flaviviridae
Género Hepacivirus
Tamaño pequeño: 50 nm
Estructura Envuelta Nucleocápside / Core Genoma: ARN cadena unica
7 genotipos, con subtipos
Genotipos VHC en España
5
2
3
1a4
1b
GT: Genotipo
Echevarria JM,et al. Follow-up of the prevalence of hepatitis C virus genotypes in Spain during a nine-year period (1996–2004).Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: 20–5.
Prevalencia en España1
GT-1GT-2 GT-3 GT-4
GT-1a GT-1b
25% 44% 3% 20% 8%
HEPATITIS C AGUDA Asintomáticas 85%
Incubación de 4-12 semanas síntomas inespecíficos (síndrome gripal, dolor abdominal, ictericia, fiebre,
anorexia, malestar, nauseas, vómitos, prurito )
Forma fulminante 15%
60-85% cronifica 20% cirrosis a los 20-25 años carcinoma hepatocelular (CHC) riesgo anual
del 1-4 %
Transmisión parenteral (ADVP, hemodiálisis, transfusiones antes de 1992, trasplantes, tatuajes o body
pearcings, personal sanitario), vía sexual, perinatal o vertical, horizontal (cepillos de dientes, cuchillas
de afeitar)
Diagnostico:
pruebas serológicas anticuerpos frente al VHC (nunca negativiza)
pruebas virológicas presencia del RNA virus cualitativamente y cuantitativamente (carga viral) así como
del genotipo : selección del tratamiento y respuesta a este
HEPATITIS C CRONICA Persistencia del VHC a los seis meses de la infección persistencia de niveles elevados
de RNA del virus.
7 genotipos y mas de 50 subtipos: 70% casos en Europa y EEUU genotipo 1.
Diagnostico: sospecha de infección
Generalmente alteración ALT (necrosis hepatocelular)
pruebas serológicas anticuerpos frente al VHC (nunca negativiza)
pruebas virológicas presencia del RNA virus cualitativamente y cuantitativamente (carga viral) así como del genotipo : selección del tratamiento y respuesta a este
Tener en cuenta recuento plaquetas (marcador de evolución)
Nacidos entre 1945-1965. Sospecha infección y grupos de riesgo (transfusiones y órganos antes del 1992 y hemofílicos recibieron factores de coagulación antes de 1987)
Diagnostico en atención primaria Paciente con Hipertransaminasemia
Solicitar Perfil Hepático: AST ALT GGT FA Brb Coagulación Albumina Proteínas Perfil Lipídico Marcadores VHB, HIV y VHC
Ecografía abdominal
Carga viral VHC: Ag VHC >3 viremia positiva
Grado de afectación: fibrosis biopsia hepática
Elastografia de transición: método no invasivo de medida de fibrosis; mide la elasticidad hepática. Sencillo, barato, no invasivo.
Decisión terapéutica. Tabla 1.
Estadio Escala METAVIR Escala ISHAK
0 No fibrosis Bajo
1Fibrosis periportal
Intermedio
2
Lesiones precancerosas e invasoras
Alto
3
Fibrosis septal sin cirrosis
Fibrosis de la mayoría de las áreas septales con presencia ocasional de puentes
4
Cirrosis
Fibrosis de áreas portales con marcados puentes
5
Marcados puentes con nódulos ocasionales
6 Cirrosis
Clínica: ASTENIA, anorexia, náuseas, cefalea, indigestión, dolor abdominal difuso, dolor muscular o articular, alteraciones del humor, depresión, confusión o desconcierto…
Manifestaciones extrahepaticas: Enfermedad renal Diabetes mellitus Artritis reumatoide Síndrome de Sjogren Liquen plano Glomerulonefritis Linfoma Porfiria cutánea tarda Crioglobulemia esencial mixta
GLOMERULONEFRITIS MEMBRANOSA
CRONIFICA EL 75%LINFOMA
CRIOGLOBULINEMIA
Cirrosis hepática descompensada: ascitis, edemas, hemorragias varices esofágicas, hemorragias/hematomas, ictericia
Carcinoma hepatocelular
Alcohol, coinfección VIH, Obesidad, Hombres…
HISTORIA NATURAL HEPATITIS C
TIEMPO
Magnitud del problema
1 5 % cu ra c ión
H e p ato carc in om a 1 -4 % /a ño
2 0 % c irro s is(1 0 -20 añ o s)
8 5 % H ep a tit is c ró n ica
1 70 M ILLONES DE PERSONAS INFECTADAS EN EL M UNDOM e dite rran e o 2 -6% d e la p o b la c ión
TRATAMIENTOS Interferon y Ribavirina: tratamientos clásicos
Nuevos tratamientos
TRATAMIENTO ANTIVIRAL
Objetivo: erradicar la infección (curación)RVS: respuesta viral sostenida carga viral indetectable 6 meses (24 semanas) después de la interrupción del tratamiento
Evitar progresión de la enfermedad hepática y sus complicaciones
Eliminar las manifestaciones extrahepáticas de la infección por VHC
TRATAMIENTO: El pasado
1985: Aciclovir
1986: Interferón estándar en monoterapia (3 veces por semana, vía sc)
1996: Interferón estándar & Ribavirina
2001: Interferón pegilado (una vez por semana, vía sc) & Ribavirina
TASAS DE RVS
2-7%
16-28%
45-80% (genotipo 1<50%)
INTERFERON (INF)
Los interferones: glicoproteinas del sistema inmunitario respuesta a agentes patógenos.
Interfieren en la replicación de los virus: se unen a receptores en la superficie de las células infectadas, activando diferentes vías de señalización para impedir la replicación de una amplia variedad de virus de ARN y ADN.
Ciertos síntomas como el dolor muscular y la fiebre están relacionados con la producción de interferones durante la infección.
Interferón pegilado (PEG): mediante el proceso de pegilación (conjugación con polietilenlicol) se consigue el cambio en las propiedades de la molécula (solubilidad, mayor eficacia)
CONTRAINDICADO EN CIRRÓTICOS DESCOMPENSADOR HEPATICO
RIBAVIRINA (RBV) La ribavirina es un nucleósido sintético que actúa como antiviral.
Se puede administrar por vía oral, vía tópica y vía inhalatoria.
TERAPIA DOBLE
Ribavirina (vía oral, diaria) + Interferón Pegilado (vía subcutánea, semanal): 24-48
semanas, en función del genotipo viral.
Respuesta al tratamiento (respuesta virológica sostenida-RVS: ARN viral indetectable
tras 24 semanas de terminar la terapia): aproximadamente 54% en promedio.
Genotipos 2 y 3: RVS en el 70-80% de los casos con 24 semanas de tratamiento.
Genotipo 1 (el más frecuente en España y Europa): RVS en 40-50% de los pacientes,
aun usando dosis mayor de ribavirina durante 48 semanas.
Genotipo 4: RVS < 50%.
Pacientes con genotipo 1 o 4 “pacientes difíciles de tratar”.
Ni interferón pegilado ni ribavirina actúan de forma directa sobre el virus, su actividad se
basa en potenciar el sistema inmunitario, para aumentar la efectividad de la respuesta.
Reacción En El Punto De Inyección,
Cefalea, Fatiga, Escalofríos, Fiebre, Síntomas Pseudogripales, Astenia, Pérdida De Peso, Náuseas,
Anorexia, Diarrea,
Dolor Abdominal,
Vómitos,
Dolor Músculo-esquelético, Depresión, Irritabilidad, Insomnio, Ansiedad, Disminución De La Concentración, Labilidad Emocional, Alopecia, Prurito, Sequedad Cutánea, Rash, Mialgias, Artralgias,
ELEVADO % ABANDONOS DEL TRATAMIENTO
EFECTOS SECUNDARIOS DEL TRATAMIENTO: Faringitis, Tos, Disnea, Mareo, Infección Vírica, Sequedad De Boca…
Efectos secundarios interferón
Anemia
Síndrome pseudogripal
Rash
TRATAMIENTO: Presente y Futuro
AGENTES ANTIVIRALES DIRECTOS (AAD)
AGENTES ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA
DAA (Direct Acting Antivirals)
Actúan de forma específica sobre alguna de las diversas fases del ciclo de vida del VHC rompiendo así la cadena de reproducción
Un único DAA no puede evitar por sí solo la reproducción del VHC porque éste tiene una reproducción incontrolada con múltiples mutaciones que pueden hacerlos resistentes.
Primera generación (telaprevir, boceprevir): inibidores de la proteasa NS3/4A
Segunda generación (simeprevir) 1 de agosto de 2014
2011: Primeros Agentes Antivirales Directos
TELAPREVIR BOCEPREVIR
Ventajas Eficacia antiviral (tasas de RVS que alcanzan 85%).
Desventajas Sólo para genotipo 1. Siempre junto con Peg-IFN y RBV. Posología, regímenes complicados (c8h, ↑nºcomp/día). Efectos secundarios y su manejo. Interacciones farmacológicas (CYP3A4). Baja barrera a la resistencia.
TRIPLE TERAPIA
Interferon + ribavirina + DAAIncrementa las tasas de curación: RVS > 70 % en genotipo 1 y 4
Terapias mas cortas con menos efectos secundarios: PEG y RBV solo durante el principio del tratamiento mayor adherencia terapéutica
Desventajas triple terapiaNúmero de comprimidos
Requerimientos de comida
CYP3A4IP metabolitos
Interacciones medicamentosas
Resistencia
BOC = 12/díaRBV = 4-7/día
TVR = 6/díaRBV = 4-7/día
INTERFERÓN
TRATAMIENTO: El futuro inmediato OBJETIVOS DE LAS NUEVAS TERAPIAS:
Alta eficacia/potencia antiviral Buen perfil de seguridad (pocos EA) Alta barrera de resistencia Regímenes orales (“IFN free”) Pangenotípicos Posología cómoda (pocos comprimidos, 1-2 veces/día) Duración reducida (8-12-24 semanas) Pocas interacciones farmacológicas Disponibles para enfermedad hepática avanzada, cirrosis y coinfección
con VIH Precio razonable
EL 01-Nov-2014 SE APROBÓ EN ESPAÑA SOFOSBUVIR (SOVALDI)
Ultimo DAA: inhibidor polimerasa NS5B ARN. Genotipo 1 triple terapia PEG-RBV-SOF: RVS > 90%RBV-SOF tendencia a abandonar interferón.
PROXIMOS TRATAMIENTOS:
Diferentes combinaciones de DAA con tendencia a dejar de utilizar el interferón.
TRATAMIENTOS SIN INTERFERON
“PERFECTOVIR” Posología cómoda: 1 vez/día Eficacia superior > 90% Para todos los genotipos Seguro: escasos/nulos efectos adversos
Mejores resultados combinando varios fármacos
Tendencia a duraciones de tratamiento más cortas
E1C E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
Dianas virales Dianas del huésped
NS3/4A NS5A NS5B Ciclofilina A
Serina proteasa, esencial para el procesamiento proteolítico de la poliproteína
del VHC1
Fosfoproteína asociada a la membrana, componente esencial del complejo de replicación
del VHC2,3
ARN polimerasa dependiente de ARN1
Proteína del huésped implicada en la replicación del VHC4Análogos de
nucleós(t)idosNo análogos de nucleós(t)idos
•Telaprevir•Boceprevir •Asunaprevir• Simeprevir• Faldaprevir• ABT-450/r• Vaniprevir (sólo Japón)
• Danoprevir/r• Sovaprevir• Narlaprevir• MK-5172• GS-9451• GS-9256
• Daclatasvir• ABT-267• Ledipasvir
• GSK2336805 • Sofosbuvir• Mericitabina
• ABT-333•BMS-791325• ABT-072• Setrobuvir• Tegobuvir• GS-9669• VX-222• Filibuvir
•Alisporivir •SCY-635• NIM-811
AAD Aprobados o Aceptados
1. Pawlotsky JM, et al. Gastroenterology 2007; 2. Tellinghuisen TL, et al. Nature 2005; 3. Gish R & Meanwell NA. Clin Liver Dis. 2011; 4. Coelmont L, et al. PLoS One 2010;5:e13678.
Antivirales disponibles en estos momento
Sofosbuvir (Sovaldi )
Simeprevir
Daclatasvir
Se pueden utilizar :
1. Simeprevir con IFN+RBV
2. Tratamientos sin IFN esta es la revolución, ttos de 12
semanas con pocos efectos secundarios. Pero siempre
hay que combinarlos con SOFOSBUVIR...
Sofosbuvir + Simeprevir
Sofosbuvir + daclatasvir con o sin Ribavirina
La ventaja es que en pacientes con Cirrosis Hepática que no
han respondido a ttos anteriores el porcentaje de RVS
(respuesta viral sostenida) llega al 90 %.
A QUIEN TRATAR?? TODOS LOS PACIENTES, NUEVOS, RECAEDORES….
Priorizar: paciente con FIBROSIS 3-4
Esta justificado en moderada Fibrosis F2
Pacientes con F0-F1 se debe de valorar el momento de empezar el
tratamiento
Cirrosis descompensada y trasplante se deberán dar tratamientos sin
Interferón
Contraindicado relativamente en psicóticos, depresivos mal
controlados
Pero… ACTUALMENTE: TRASPLANTADOS, LISTA DE ESPERA PARA TRASPLANTE,
CIRROTICOS DESCOMPENSADOS, FIBROSIS 4. Justificación.
Llegaran a tener precio asequible.
Estudios muy recientes con pacientes no complicados fármacos muy nuevos.
Interacciones medicamentosas desconocidas
Nuevos fármacos próxima comercialización.
Burocracia:
Informe de Posicionamiento Terapéutico del Ministerio de Sanidad no aceptado por la Asociación Española para el estudio del Hígado (AEEH).
Plan estratégico y documento de priorización (Asociación Española para el estudio del Hígado (AEEH)).
Se pueden usar en cirróticos compensados y descompensados
IPT: Informe de Posicionamiento Terapéutico
Genotipo 1: + PR – 24 semanas Naive Recaedor
Genotipo 4: + PR – 48 sem Respuesta parcial Respuesta nula
Genotipo 1 o 4: Junto con Sofosbuvir -- 12 semanas
GRUPO A Lista de espera de trasplante hepático Trasplantados hepáticos Cirrosis Inelegibles para Interferon o fracaso a
triple terapia
GRUPO B F3
SIMEPREVIR SOFOSBUVIR
En espera del documento de PRIORIZACION
Los pacientes tratados con éxito:
se liberan de la sintomatología con la que convivían.
salen de casa sin astenia.
comen sin náuseas.
practican ejercicio de forma habitual.
recuperan un buen aspecto.
desaparece el ánimo depresivo.
recuperan relaciones sociales que habían abandonado.
MENSAJE La Hepatitis C se puede curar.
Si tratamos a un paciente con Cirrosis Hepática, el virus se elimina pero el paciente
tiene riesgo de Hepatocarcinoma (menos que los que tienen en RNA+) se deben
de controlar cada 6 meses con ECO abdominal y analitica (atención primaria).
Con los nuevos antivirales, + eficaces y a priori - tóxicos se debería de tratar
a todos los pacientes. Por su elevado precio se debe de hacer un Plan
estratégico: los mas graves TRASPLANTADOS, LISTA DE ESPERA PARA
TRASPLANTE, CIRROTICOS DESCOMPENSADOS, FIBROSIS 4. Pero si el
fármaco costara 1 Euro se lo daríamos a todos.
Un grupo de riesgo importante para esta enfermedad son los nacidos entre 1945-
1965. Pacientes receptores de transfusiones antes de 1991. Es nuestra
responsabilidad la detección precoz.
Precio de Sovaldi® aproximadamente 25000 Euros 12 semanas de tratamiento los pacientes con Cirrosis Hepática necesitan 24 semanas de tratamiento, y se debe de dar con el Simeprevir o con el Daclatasvir.
En estos momentos se autoriza el tto con Sovaldi® a los pacientes con Cirrosis Hepática.
Aquellos pacientes con fibrosis grado 2 y que respondieron a tratamiento previo con IFN+RBV con 24 semanas de tto con IFN+RBV+Simeprevir se pueden curar. Se espera que en el futuro puedan llevar tto sin IFN.
Ante la pregunta de un enfermo en la consulta remitir a ud. especializada, incluso si edad >70 años, porque estos fármacos tienen escasos efectos secundarios (conocidos) y si tiene fibrosis avanzada son los de mayor riesgo de hepatocarcinoma.
MUCHAS GRACIAS
Bibliografía Guías clínicas FISTERRA
EASL (European Association for the Study of the Liver) Recommendations on Treatment of Hepatitis C, April 2014
Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C (American Association for the Study of the Liver; International Antiviral Society-USA; Infectius Diseases Society of Amrica) December 2014
Ficha tecnica (Sovaldi, Simeprevir, Dacatasvir)
Informe de posicionamiento terapéutico Hepatitis C