Date post: | 01-Jul-2015 |
Category: |
Documents |
Upload: | 1424robpaz |
View: | 222 times |
Download: | 0 times |
HEPATITIS POR MEDICAMENTOS: actualización
DRA. LORENA ZAMBRANO RIVASRESIDENTE DE II AÑO DE POSTGRADO
CCCG “ DR. LUIS E. ANDERSON
Hepatotoxicidad: lesión hepática causada por fármacos y sustancias químicas.
Reacción medicamentosa adversa: efectos no intencionales, por dosis terapéuticas o profilácticas.
la severidad de la lesión hepática inducida por fármacos, comprende desde alteraciones inespecíficas menores de la estructura, hasta un cuadro de insuficiencia hepática fulminante,
cirrosis o cáncer de hígado
Drugs-induce hepatotocicyti N Engl Med 2003
Hepatotoxicidad Epidemiología
2-5% hospitalizaciones en EEUU.< 5% casos de ictericia o hepatitis aguda.43% hepatitis en >50 años.20-75% insuficiencia hepática aguda paises occidentales.20-25% de insuficiencia hepática aguda.
Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2004; 4: 73-96.
Factores de riesgoDosis.Nivel sanguíneo del agente.Duración de la exposición.Edad.Sexo.Factores genéticos.Antecedentes.Estado nutricional.Enfermedad hepática preexistente.Alcohol.Exposición simultánea a otros agentes.
Fisiopatología
Metabolismo de sustancias químicasCompuestos liposolubles o lipofílicos
Endotelio contacto sinusoides fenestrados paso de proteínas plasmaticas
Difunde espacio de Disse forma activa hepatocito
Sustancias hidrosolubles
Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001
BiotransformaciónReacción de fase I:
Mediada por el citocromo P450
Reacción de oxidación Agrega grupos polares a las moléculas
Prepara para la fase II
Apoproteína y grupo Hem
Une al O2 despues de transferir un electrón, cofactor NDPH= hidroxilación alifática o aromática
El oxigeno hace la molécula más activa, más tóxicay con potencial carcinogénica
Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001
Biotransformación
Reacción de fase II: Hidrosolubiliza los compuestos.
Bilis y orina
Conjugación con glutatión, glucuronato, sulfato, glicina y agua, mediante enlaces tipo éster o éter.
Detoxifica la molécula fase I.
Productos tóxicos y carcinogénicos.
Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001
Biotransformación
Glutatión Tripéptido ligado a compuestos electrofílicos (glutatión S transferasa), al depletar el glutatión metabolito ejerza su acción patogénica, por deterioro del proceso detoxificante.
Compuestos grupos sulfidrilos (dieta)
cisteína
Terapéutica en hepatología. Carlos Gómez.2001
Patogenia
Daño hepático 2 mecanismos
Toxicidad directa
Idiosincrásica
Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.
Toxicidad directa
• Los tóxicos directos o intrinsecos
Daño hepático
Individuos expuestos dosis suficiente
periodo latencia cortoReproducible animales
+ 900 medicamentos hepatotoxicidad pocos tóxicos directos
Paracetamol Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.
Toxicidad directa
Hepatotoxicidad predecible.
Alta incidencia exposición.
Dosis dependiente.
Efecto directo tóxico o su metabolito.
Radicales libres peroxidación lipídica.
calcio intracelular perdida citoesqueleto
bloqueo vías de reacciones bioquímicas
Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.
Idiosincrásica
Indirecta Daño es impredecible.
Independiente de la dosis.
Ocurre rara vez.Variabilidad genética del citocromo P450
Determinaria la ausencia de metabolismo de un precursor
Producción excesiva de metabolitos tóxicos Dañan hepatocito, excresión biliar o las diferentes estructuras vasculares
Diferentes cuadros clínicos
Idiosincrásica
Dependiendo del fármaco el mecanismo puede ser:
Inmunológico
Metabólico
Ambos
Zimmerman H. Drug induced liver disease. Clin Liver Dis 2000; 4: 73-96.
Idiosincrásica
Manifestaciones extrahepáticas de hipersensibilidad: 25%
Fiebre
Artralgia
Erupción cutánea
Leucocitosis y eosinofilia
Metabolitos tóxicos que generan anticuerpos
Clínica
Alteración asintomática y reversible de las pruebas de laboratorio FHA.
Necrosis: ictericia, aminotransferasas, FA y 5 nucleotidasa e hipoalbuminemia.
Esteatosis: hígado graso.
Colestasis: ictericia marcada, prurito, acolia y coluria, no marcado aminotransferasa y FA, GGT y BD.
Terapeutica en hepatología. Carlos Gómez.2001
Hepatitis crónica Metildopa, diclofenac, nitrofurantoína
Cirrosis Metotrexato
Esteatohepatitis Amiodarona, perhexilina
Alteraciones vasculares
Azatioprina, ACO
Neoplasias ACO, esteroides anabólicos
Clinical and histological features GUT 47:7172003
Diagnóstico
Sospecha.Anamnesis: fármacos, hierbas, hongos, exposición a tóxicos domésticos o industriales.Reacciones hepatotóxicas:
Hepatocelular: aislada de ALT >2 veces o relación ALT/FA ≥ 5.Colestásica : aislada de FA >2 veces o ALT/FA ≤2.Mixta: ALT >2 veces, FA y relación ALT/FA >2 o <5.
Bx necrosis centrosomal, infil eosinofilos, granulomas.
Hígado y drogas DR. Juan Ramón Soto Rev. Esp.G 2004
Prevención de la hepatotoxicidad
Ser cauteloso al prescribir fármacos nuevos.Comunicar las posibles reacciones.Evitar medicamentos hepatotóxicos en pacientes con enfermedad hepática.Instruir a los pacientes de suspender el tratamiento ante signos y síntomas.Monitoreo con exámenes de laboratorio.Estudios genéticos de amplificación molecular, PCR para identificar personas susceptibles.
TratamientoSuspensión inmediata del medicamento.
Hospitalización reacción hepatocelular clínica, ictericia mortalidad10%.
Corticoides hipersensibilidad.**
Intoxicación por paracetamol:
Descontaminación: carbón activado (1gxk)
N-acetilcisteína: acumulación NAPQI y sulfatación del paracetamol (140mgxk, 70mgxk cada 4 horas por 17 dosis)
Hepatitis tóxica acetaminofeno y otras. Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2
Tratamiento
Hemodiálisis y hemoperfusión.
Diálisis hepáticas de albúmina.
Transplante hepático.
hepatitis tóxica: acetaminofeno y otras.Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2
Paracetamol (DT: 4 g/d)
Insuficiencia hepática aguda.7-10 gr lesión. Alcohol 2-6 gr.Edad, ingesta crónica, ayuno, momento de presentación.Combinación: fenobarbital, fenitoína, isoniazida, zidovudina.
CYP2E1, CYP3A4, sulfatación y glucuronidación.
hepatitis tóxica: acetaminofeno y otras.Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2
AINES
Rara, generalmente leve.
Elevación asintomática y transitoria de las enzimas.
Hepatotoxicidad reversible sanos.
Lesión hepatocelular, colestasis, esteatosis, cambios granulomatosos.
Hepatotoxicidad por AINES
Aspirina Hepatitis medicamentosa, ALT
Diclofenac Hepatitis crónica, insuficiencia hepática (>65 a, fem.)
Nimesulide Colestasis, hepatitis fulminante
Leflunomida (Artritis)
Insuficiencia hepatica y cirrosis
Fenilbutazona Hepatitis aguda severa
Drogas Cardiovascular
Metildopa Hepatitis aguda severa, crónica, colestasis y Ci
Bloqueadores de los canales de calcio
Raro, hepatitis aguda leve
Bloqueadores betaadrenérgicos
Raro, hepatitis aguda
Amiodarona Esteatohepatitis, Ci
IECA Colestais con H
Anticonvulsivantes y antidepresivos
Acido valproico Lesión citopatica, AST y bilirrubina. > niños
Fenitoína*, Barbitúricos, felbamato y topiramato
Hepatitis aguda, *colestasis
Clorpromazina Colestasis con Hepatitis
Fluoxetina, paroxetina, trazodona
Hepatitis
Carbamazepinas Hepatitis granulomatosa
Bentazepam Hepatitis crónica
Antibióticos
Penicilinas Colestasis
Ceftriaxona Colestasis
Macrólidos Colestasis con H
Quinolonas Hepatocelular y colestasis
Sulfonamidas Hepatocelular y colestasis
Tetraciclinas Esteatosis, colestasis
Otros medicamentos
Tratamiento antiretroviral: inhibidores de la transcriptasa inversa los análogos de los nucleosidos (estavudina, didanosina, zidovudina) y no análogos (nevirapina), inhibidores de la proteasa (ritonavir, atazanavir*)¹.
Tratamiento VHB: fialuridina
1 Departamento de Salud y Servicios Humanos de los EEUU nov. 2005
Otros medicamentos
Antidiabeticos: troglitazona (retiro del mercado). Metformina colestasis con H.
Antipalúdicos: amodiaquina.
Anti TBC: isoniazida 21x1000, rifampicina, pirazinamida y etionamida.
Otros medicamentosInhibidores de la secreción ácida gástrica: Hepatitis aguda y colestasis, con bloqueadores H2.
Estatinas: colestasis con Hepatitis.
Antimicóticos (ketoconazol, terbinafina, griseofulvina), colestasis sin Hepatitis.
Warfarina: colestasis sin Hepatitis.
Pata gallo
Una estrategia para mejorar la detección de hepatotoxicidad por medicamentos
Nueva estrategia para detectar reacciones H por medicamentos
Estudio piloto ( Hosp. Sevilla) 2002-2003ALT >76 U/L. AST > 80 U/L. BT >2 mg/dl. BD >0.6 mg/dl. Fosf alcalina > 516 U/L *
Resultados: 80 sospechas 45 no farmacológica
35 6 graves/ 29 leves
amoxicilina/ac. Clavulánico 4
Rev. Española de enfermedades digestivas dic. 2005:97(3)155-160
La aplicación de este método, mejora la detección de reacciones hepatotóxicas
por medicamentos y podría ser empleado en otros tipos de reacciones adversas