50 CLAVES DEL DIAGNÓSTICO DERMATOPATOLÓGICO La diferenciación perineural en los tumores cutáneos Carlos Monteagudo a , Carmen Carda a y Esperanza Jordá b a Departamento de Patología. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia. b Servicio de Dermatología. Hospital Clinico Universitario. Valencia. España. El perineuro constituye la envoltura externa de cada fascículo nervioso, al que protege y permite mantener la presión intrafascicular, de la que depende la presión in- tracitoplásmica de los axones 1 . Está formado por una o varias láminas de células aplanadas, las células perineu- rales, que se caracterizan ultraestructuralmente por pre- sentar numerosas vesículas de micropinocitosis y unio- nes estrechas entre ellas, así como por estar envueltas por una membrana basal (fig. 1). Estas láminas celulares se alternan con capas de fibras de colágeno 1,2 . Han sido estas características ultraestructurales las utilizadas clá- sicamente para confirmar la diferenciación perineural. Sin embargo, por mayor comodidad, en los últimos años, se ha generalizado el uso, con este fin, del inmuno- fenotipo vimentina+, marcadores inmunohistoquímicos (EMA)+, y S-100-, siempre en un contexto clinicopatológi- co apropiado 2-4 . Recientemente, Folpe et al 5 han incorpo- rado un nuevo marcador inmunohistoquímico del peri- neuro: la claudina-1, que pertenece a una familia de proteínas asociadas a uniones estrechas, aunque reco- miendan que, para mayor seguridad, se utilice conjunta- mente con el EMA. Desde que en 1978, Lazarus y Trombetta describieron por primera vez un tumor constituido mayoritariamen- te por células perineurales, al que denominaron perineuro- ma 6 , se establecieron dos grupos de estos tumores: los perineuromas intraneurales (anteriormente conocidos como neuropatía hipertrófica localizada) 7 y los de par- tes blandas o extraneurales 8 . Dado que ninguno de ellos parecía localizarse con frecuencia en la piel, la diferen- ciación perineural en los tumores cutáneos tuvo que es- perar para ser considerada como un fenómeno digno de interés a la descripción de los perineuromas esclerosan- tes 9 , que con mayor frecuencia tienen una localización superficial o cutánea. Sin embargo, las células perineu- rales no sólo están presentes en los perineuromas; su participación en la piel se extiende a muchas otras lesio- nes, tanto tumorales como seudotumorales (tablas I y II). Por ello, vamos a revisar a continuación todo el es- pectro de lesiones cutáneas neurales en las que el com- ponente perineural está presente de forma constante, aunque en proporción variable. LESIONES SEUDOTUMORALES Neuroma paciniano Consiste en una hiperplasia y/o hipertrofia dolorosa de los corpúsculos de Vater-Pacini 4,10-12 , que son mecano- rreceptores localizados preferentemente en la cara fle- 320 Piel 2003;18(6):320-5 Correspondencia: Dr. C. Monteagudo. Departamento de Patología. Facultad de Medicina. Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. España. Correo electrónico: [email protected]86.767 TABLA I. Lesiones cutáneas con componente perineural Lesiones seudotumorales Neuroma paciniano Neuritis interdigital localizada («neuroma» de Morton) Neuroma traumático Lesiones tumorales Perineuroma Neurofibroma Neuroma circunscrito solitario (encapsulado con empalizada) Schwannoma Mixoma de vaina nerviosa* TABLA II. Distribución microscópica del componente perineural en los tumores cutáneos TUMOR GENERALIZADA PARCIAL PERIFÉRICA/ CENTRAL CAPSULAR Perineuroma Habitual Infrecuente Infrecuente Neurofibroma Infrecuente Habitual Infrecuente Neuroma circunscrito No Habitual Infrecuente Schwannoma No Habitual Infrecuente Mixoma de vaina nerviosa No Habitual Infrecuente *Minoritario y controvertido. Figura 1. Ultraestructura de una célula perineural con vesículas de pinocitosis y membrana basal, junto a colágeno fibrilar.
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CLAVES DEL DIAGNÓSTICODERMATOPATOLÓGICO
La diferenciaciónperineural en lostumores cutáneosCarlos Monteagudoa, Carmen Cardaa y Esperanza Jordáb
aDepartamento de Patología. Facultad de Medicina. Universidad de Valencia. Valencia.bServicio de Dermatología. Hospital Clinico Universitario. Valencia. España.
El perineuro constituye la envoltura externa de cadafascículo nervioso, al que protege y permite mantener lapresión intrafascicular, de la que depende la presión in-tracitoplásmica de los axones1. Está formado por una ovarias láminas de células aplanadas, las células perineu-rales, que se caracterizan ultraestructuralmente por pre-sentar numerosas vesículas de micropinocitosis y unio-nes estrechas entre ellas, así como por estar envueltaspor una membrana basal (fig. 1). Estas láminas celularesse alternan con capas de fibras de colágeno1,2. Han sidoestas características ultraestructurales las utilizadas clá-sicamente para confirmar la diferenciación perineural.Sin embargo, por mayor comodidad, en los últimosaños, se ha generalizado el uso, con este fin, del inmuno-fenotipo vimentina+, marcadores inmunohistoquímicos(EMA)+, y S-100-, siempre en un contexto clinicopatológi-co apropiado2-4. Recientemente, Folpe et al5 han incorpo-rado un nuevo marcador inmunohistoquímico del peri-neuro: la claudina-1, que pertenece a una familia deproteínas asociadas a uniones estrechas, aunque reco-miendan que, para mayor seguridad, se utilice conjunta-mente con el EMA.
Desde que en 1978, Lazarus y Trombetta describieronpor primera vez un tumor constituido mayoritariamen-te por células perineurales, al que denominaron perineuro-ma6, se establecieron dos grupos de estos tumores: losperineuromas intraneurales (anteriormente conocidoscomo neuropatía hipertrófica localizada)7 y los de par-tes blandas o extraneurales8. Dado que ninguno de ellosparecía localizarse con frecuencia en la piel, la diferen-ciación perineural en los tumores cutáneos tuvo que es-perar para ser considerada como un fenómeno digno deinterés a la descripción de los perineuromas esclerosan-tes9, que con mayor frecuencia tienen una localizaciónsuperficial o cutánea. Sin embargo, las células perineu-
rales no sólo están presentes en los perineuromas; suparticipación en la piel se extiende a muchas otras lesio-nes, tanto tumorales como seudotumorales (tablas I yII). Por ello, vamos a revisar a continuación todo el es-pectro de lesiones cutáneas neurales en las que el com-ponente perineural está presente de forma constante,aunque en proporción variable.
LESIONES SEUDOTUMORALESNeuroma paciniano
Consiste en una hiperplasia y/o hipertrofia dolorosade los corpúsculos de Vater-Pacini4,10-12, que son mecano-rreceptores localizados preferentemente en la cara fle-
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Piel 2003;18(6):320-5
Correspondencia: Dr. C. Monteagudo.Departamento de Patología. Facultad de Medicina.Avda. Blasco Ibáñez, 17. 46010 Valencia. España.Correo electrónico: [email protected]
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TABLA I. Lesiones cutáneas con componente perineural
Lesiones seudotumoralesNeuroma pacinianoNeuritis interdigital localizada («neuroma» de Morton)Neuroma traumático
(encapsulado con empalizada)SchwannomaMixoma de vaina nerviosa*
TABLA II. Distribución microscópica del componenteperineural en los tumores cutáneos
TUMOR GENERALIZADA
PARCIAL
PERIFÉRICA/ CENTRALCAPSULAR
Perineuroma Habitual Infrecuente InfrecuenteNeurofibroma Infrecuente Habitual InfrecuenteNeuroma circunscrito No Habitual InfrecuenteSchwannoma No Habitual InfrecuenteMixoma de vaina nerviosa No Habitual Infrecuente
*Minoritario y controvertido.
Figura 1. Ultraestructura de una célula perineural con vesículas depinocitosis y membrana basal, junto a colágeno fibrilar.
xora de los dedos, las palmas, las plantas y los genitales,tanto en la dermis reticular como en el tejido subcutá-neo, los tendones, la aponeurosis y las áreas periarticula-res. En esta lesión, que en la mayor parte de casos tieneun antecedente traumático, dichos corpúsculos están au-mentados en número y/o tamaño, con frecuencia agrupa-dos, y constituidos por un eje central rodeado de 30 a 50 láminas concéntricas, a su vez envueltas en una cápsu-la fibrosa. El eje central de cada corpúsculo presenta in-munotinción para neurofilamentos, y se observa inmuno-rreactividad para S-100 tanto axial como en las láminascelulares más internas, mientras que las externas estánmayoritariamente constituidas por células perineurales(fig. 2) positivas para vimentina, EMA y claudina-14,11.
Neuritis interdigital localizada (neuroma de Morton)
Esta entidad, popularizada por Thomas G. Morton en1876, es en realidad una neuropatía degenerativa del ter-cer nervio intermetatarsiano (ocasionalmente el segun-do), que afecta sobre todo a mujeres de mediana edad13.Su causa exacta se desconoce, pero se atribuye a unconflicto mecánico. Histológicamente, el nervio apareceengrosado, con pérdida de axones y células de Sch-wann, y presenta una hialinización vascular y una fibrosisepineural y perineural prominente, precedida en muchoscasos de degeneración mucinosa en esa localización14.Asimismo, se aprecian nódulos fibrosos endoneuralesque pueden tener aspecto de hojas de cebolla. Se ha de-mostrado inmunohistoquímicamente la participaciónperineural predominante en las vainas celulares engro-sadas del nervio y en los nódulos fibrosos4.
Neuroma traumático (de amputación)Es una proliferación desorganizada de axones, células
de Schwann y células perineurales en el seno de una es-troma fibrocolágena de disposición nodular, en el área
de sección de un nervio14. La inmunotinción para EMA yclaudina-1 se detecta en la envoltura de los numerososfascículos nerviosos que, con un tamaño variable, estánpresentes en el área lesionada3,14.
LESIONES TUMORALESPerineuroma
Los perineuromas cutáneos se localizan preferente-mente en las extremidades de adultos jóvenes15-18. Se ha-llan generalmente mal delimitados (fig. 3) y pueden te-ner un patrón plexiforme. Están constituidos por célulasfusiformes (fig. 4) y/o epitelioides (fig. 5), sin atipia celu-lar significativa, y con abundante colágeno intercelu-lar9,15-18. La variedad esclerosante se localiza con fre-cuencia en las manos, en particular en los dedos9, y seha descrito un subtipo fibroso en la piel16, así como unavariante reticular (tambien llamada retiforme) en el teji-do celular subcutáneo19. El hecho de que la inmensa ma-yoría de casos sean predominantemente fibrosos ha difi-cultado su reconocimiento en el examen histológico continciones convencionales sin la ayuda de la inmunohis-toquímica, y ha llevado en ocasiones a confundirlos conlesiones fibrohistiocitarias15,16, en particular con el his-tiocitoma epitelioide15. Los perineuromas presentan unainmunotinción generalizada para vimentina, EMA yclaudina-1, siendo negativos para la proteína S-100. En
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Figura 2. Neuroma paciniano: imagen ultraestructural de las lámi-nas de células perineurales y fibras de colágeno.
Figura 3. Visión a bajo aumento de un perineuroma esclerosante cu-táneo.
Figura 4. Perineuroma cutáneo con células fusiformes, colágenoabundante y numerosos vasos.
muchos casos de perineuromas esclerosantes17,18 y susubtipo fibroso16 las células perineurales envuelven auno o varios axones y células de Schwann (fig. 6), por loque se ha propuesto el término «seudopaciniano»17 paradesignarlos. En los perineuromas cutáneos, al igual queen los de partes blandas y los intraneurales, se detectade forma habitual una deleción de uno de los alelos delgen NF2 situado en el brazo largo del cromosoma 22, en
concreto en la región 22q127,8,17,18,20; además, en la mitadde los casos se hallan mutaciones en el alelo restante deeste gen, lo que parece tener gran importancia desde elpunto de vista patogénico20. Aunque los perineuromasson lesiones tumorales benignas, se han descrito unadocena de casos de perineuromas cutáneos malignos,que presentan un elevado número de mitosis, típicas yatípicas, y un notable pleomorfismo nuclear; se conside-ran una variante del tumor maligno de vaina nerviosaperiférica21, entidad muy infrecuente en la piel.
NeurofibromaEs un hecho aceptado por todos los autores que los
neurofibromas se encuentran formados por una mezclaheterogénea de células de Schwann, células perineura-les y fibroblásticas, así como células con rasgos inter-medios entre estos tipos mencionados, todo ello acom-pañado de variable número de axones22. Todas estaspoblaciones se han puesto de manifiesto repetidamentemediante estudios ultraestructurales; sin embargo, cuan-do se ha estudiado la diferenciación perineural median-te EMA, se ha encontrado que ésta se hallaba general-mente limitada a la periferia del tumor, siendo escasa enel neurofibroma localizado y más prominente en losneurofibromas plexiformes (fig. 7). Por ello, se ha deno-minado a las células con rasgos ultraestructurales detipo perineural, pero no detectadas inmunohistoquímica-mente «células seudoperineurales»22. De hecho, según Za-mecnik y Michal23, menos del 10% de casos de neurofibro-ma presentan una diferenciación perineural prominente,detectable inmunohistoquímicamente de forma central.Nuestra experiencia está en concordancia con estos au-tores, habiendo encontrado sólo casos excepcionales enlos que la inmunotinción para EMA y claudina-1 se de-tecta de forma significativa en la porción central del tu-mor (fig. 8).
Neuroma circunscrito solitario (encapsulado con empalizada)
Esta lesión, de controvertida naturaleza (neoplásicafrente a reactiva), preferentemente localizada en la cara,se halla constituida por células de Schwann y numero-
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PUNTOS CLAVE
El perineuro se caracteriza ultraestructuralmente por lapresencia de células aplanadas con membrana basal,micropinocitosis prominente y uniones estrechas entre ellas, y constituyen láminas que alternan con fibras de colágeno.
Las células perineurales son inmunohistoquímicamentepositivas para EMA, claudina-1 y vimentina, y negativas para laproteína S-100.
La participación perineural está presente en muchas lesionestumorales y seudotumorales cutáneas neurales.
Los neuromas pacinianos, de Morton y traumáticos presentanun componente perineural significativo.
Además de los perineuromas, tienen participación de célulasperineurales los neurofibromas y, de forma infrecuente ycontrovertida, los neuromas circunscritos, schwanomas y mixomas de vaina nerviosa.
Figura 5. Perineuroma cutáneo con componente de células epite-lioides.
Figura 6. Inmunotinción para EMA en un perineuroma. Las capasde células positivas envuelven a varios axones en este caso.
Figura 7. Neurofibroma intraneural (plexiforme): intensa inmuno-tinción periférica para EMA.
sos axones (fig. 9 a y b). Las células perineurales se si-túan periféricamente, en la seudocápsula que, de formaparcial e inconstante envuelve a estas lesiones24,25. No-sotros hemos encontrado en algunos casos una inmuno-tinción significativa en el centro para EMA y claudina-1(fig. 9 c), lo que sugiere que en estas lesiones la diferen-ciación perineural es probablemente menos excepcionalde lo que se había supuesto.
SchwannomaEste tumor, también denominado neurilemoma o neu-
rinoma, se considera constituido de forma casi exclusi-va por células de Schwann, apreciándose sólo célulasperineurales en la cápsula que habitualmente lo envuel-ve26. La presencia de un componente glandular verda-dero (y por tanto EMA y claudina-1 positivo) ha sidodescrita en schwannomas cutáneos27,28, aunque su inter-pretación es controvertida, pudiendo tratarse con ma-yor probabilidad de glándulas sudoríparas atrapadas, in-ducidas o no en su crecimiento por el tumor, más que deuna verdadera diferenciación epitelial del tumor26,27. Encualquier caso, la morfología tubular o ductal de estecomponente permite distinguirlo sin dificultad de la di-ferenciación perineural. Nosotros hemos encontrado undiscreto componente fusocelular central positivo paraEMA en dos schwannomas cutáneos, pero con escasainmunotinción para claudina-1, a pesar de que con fre-cuencia esta última supera a la del EMA. Folpe et al5
han encontrado, asimismo, un componente positivopara claudina-1 en uno de cuatro schwanomas estudia-dos. Por tanto, resulta poco significativa, pero posible,la diferenciación perineural en los schwannomas. Aun-que infrecuente, la presencia de células perineurales enlos schwannomas podría tener relación con la existen-cia de un espectro de lesiones que van desde el neuromacircunscrito al schwannoma en función de la relaciónentre el número de axones y el de células de Schwann,así como la escasez o abundancia de cuerpos de Vero-cay29. En este sentido, tampoco olvidemos que ha sidodescrita la existencia de casos híbridos de neurofibromay schwannoma que podrían explicar la presencia de cé-lulas perineurales en estos tumores30.
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Figura 8. Neurofibroma localizado con un componente significativopositivo para claudina-1 de forma central.
Figura 9. Neuroma circunscrito: imagen panorámica (a), y a mayoraumento (b) con células fusiformes y mínima formación de empali-zadas nucleares. Existe una focal inmunotinción central para claudi-na-1 (c).
a
b
c
Mixoma de vaina nerviosaActualmente se considera que este tumor, lobulado y
mixoide (fig.10 a), para el que se han utilizado tambiénlas denominaciones «mixoma perineural»31 y «neurote-coma mixoide»32, está constituido por una proliferaciónde células de Schwann S-100 positivas. Se ha señaladoque las células perineurales se encuentran únicamente, yde forma inconstante, en la estroma perilobular, en célu-las de aspecto fibroblástico peritumorales32. Sin embar-go, algunos estudios ultraestructurales han demostradoque en su composición no se encuentran exclusivamen-te células de Schwann, ya que también, aunque de forma
minoritaria, existen células elongadas con una membra-na basal discontinua, uniones estrechas y una discreta y variable cantidad de vesículas de micropinocitosis, características todas ellas correspondientes a célulasperineurales33. Estos hallazgos explican la existencia decasos histológicamente característicos de mixoma de vai-na nerviosa pero con inmunotinción para EMA, con osin positividad para la proteína S-1004,34-36. Serían así ca-sos de mixoma de vaina nerviosa con un componenteperineural predominante y un variable o mínimo compo-nente de células de Schwann. De hecho, con microsco-pia electrónica se han observado células con caracterís-ticas híbridas de célula de Schwann y perineural, eincluso células con características ultraestructurales tí-picas de células perineurales pero negativas para EMA14.En relación con este tema, actualmente estamos estu-diando un grupo de estos tumores, y hemos encontradoinmunotinción significativa para EMA y claudina-1 en laperiferia del tumor (fig. 10 b y c), pero también en unasubpoblación de células estrelladas o fusiformes queaparecen en el componente mixoide característico deestos tumores, aunque este último aspecto está todavía enfase preliminar. Probablemente, el énfasis que se ha puestoen la importancia de la inmunotinción para S-100 en estostumores nace de la necesidad de distinguirlos del neuro-tecoma celular, que es habitualmente S-100 negativo32,34-36.Esta necesidad lleva a situaciones paradójicas, comoconsiderar casos histológicamente característicos de mi-xoma de vaina nerviosa como «neurotecomas celularesmixoides» cuando no se detecta inmunorreactividadpara S-10035.
CONCLUSIONESEl empleo con mayor frecuencia de marcadores inmu-
nohistoquímicos de diferenciación perineural está po-niendo de manifiesto que la participación del perineuroen las lesiones cutáneas neurales es más amplia y com-pleja de lo que se había considerado hasta ahora. Estasituación es, sin duda, un reflejo de la fuerte interdepen-dencia que mantienen las distintas poblaciones celula-res de los nervios periféricos (células de Schwann, peri-neuro y axones), tanto durante el desarrollo como enlos fenómenos de regeneración nerviosa37 y en el creci-miento tumoral.
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Figura 10. Mixoma de vaina nerviosa: imagen histológica que pre-senta el patrón mixoide (a). Visión a bajo aumento de la inmunotin-ción periférica para EMA (b), y a mayor aumento para claudina-1 (c).
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b
c
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