Manejo de Infecciones por
Enterobacterias Resistentes a
Carbapenémicos
Dr. Roberto Olivares Castillo/ Dr. Sergio Mella
Departamento de Infectología, Clínica Dávila
Sección Infectología, Departamento de Medicina
Hospital Clínico de la Universidad de Chile
Profesor Asistente, Facultad de Medicina Universidad de Chile
Declaración de conflictos de
intereses
Presentación de temas relacionados con uso de
antimicrobianos en actividades realizadas por los
laboratorios MSD ,Pfizer, Fresenius Kabi, patrocinio
asistencia a congreso Abbott
El problema de la Resistencia
MDR R a 3 o más clases de Antibióticos
BGN XDR, R a todos, excepto a uno o dos clases de AB, ejemplo A.
baumannii sólo susceptible a colistin y tigeciclina
Aumento en los últimos 10 años de unas β-lactamasas conocidas como
carbapenemasas
Esto ha forzado a utilizar antiguos AB como el Colistín (de eficacia
discutible), dada la ausencia de nuevos AM
Se ha traducido además en un incremento a nivel mundial de las tasas
de infecciones asociadas a BGN XDR o PDR
Lenhard J. Int J Antimicrob Agents 2016
Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014
Shio-Shin J. Future Microbiol 2015
Mecanismos de Resistencia a los
Carbapenémicos
R a carbapenémicos en enterobacterias fenómeno infrecuente antes del 2000
Resistencia determinada por la combinación de producción de BLEE o Amp-C, deficiencia de porinas en la membrana externa, bombas de eflujo
Posteriormente se describe Resistencia a CP mediada por carbapenemasas tipo IMP o VIM (baja ocurrencia)
A finales de los 90s se produce la aparición y expansión de carbapenemasas tipo KPC
Posteriormente se describe la expansión asociada a BL tipo NDM y de OXA-48 (importante en España)
Doi Y. Semin Respir Crit Care Med
2015; 36: 74-84
¿Cómo llegamos a esto?
Guías internacionales enfatizan el uso de
carbapenémicos para infecciones
comunitarias por ejemplo peritonitis
secundaria
Uso de profilaxis con ertapenem en cirugía de
colon
Uso de carbapenémicos como monoterapia de
ingreso en pacientes con neutropenia febril
Uso de ertapenem como terapia inicial de
pacientes con pie diabético
¿Cómo llegamos a esto?
Mayor confianza en el uso de un carbapenémico
con actividad sobre no fermentadores en
infecciones producidas por P. aeruginosa
susceptibles a ceftazidima
Falta de consenso e internalización de terapia de
desescalamiento, falta de uso de la información
microbiológica
Capital humano?
¿Cómo llegamos a esto?
Carbapenemasas
Bassetti M. Respir Crit Care Med 2017; 38:301-310; Vera-Leiva 2017
Mortalidad asociada a KPC en
pacientes NF o TMO
Pouch S. Virulence 2016
Mortalidad asociada a KPC en
pacientes trasplantados órgano sólido
Pouch S. Virulence 2016
Estudio observacional, compara mortalidad a los 14 días
Pacientes con bacteriemia por ERC-PC vs ERC-No PC
83 episodios, 37 (45%) ERC-PC, 46 (55%) ERC-No PC
18 fallecidos (22%), dentro de los 14 días, 12 ERC-PC vs 6 ERC-No PC
Análisis de regresión logística univariado muestra que la probabilidad de riesgo de morir es tres veces mayor en el grupo con ERC-PC
Pranita T. Clin Infect Dis 2017
Colistin Colistimetato de sodio (colistin metanosulfonato) es la forma
parenteral, excreción renal; prodroga, mínima actividad
antibacteriana
Ejerce una acción bactericida dependiente de la
concentración con recrecimiento bacteriano
Serios problemas de estandarización de dosis
Discutible dejar como estándar CBA
Colistin en infecciones por bacilos Gram (-)
multiresistentes
258 pacientes 2000-2007
Dosis de colistin Mortalidad (%)
3.000.000 UI 38.6/34.3
6.000.000 UI 27.8/27.6
9.000.000 UI 21.7/19.5
Aumento de dosis se asoció en forma significativa con aumento de
sobrevida
Falagas M, Int J Antimicrob Agents, 2010
Carbapenémicos
Suena contradictorio su uso dado las altas CIM de ERC
Nivel de R es altamente variable, CIM de 0.12 a > 256 mg/L
Parámetro PK/PD: T/CIM, (T dependientes): >40-50%
Infusión continua o extendida (maximizar el tiempo en que la concentración de droga libre está sobre la CIM)
Meropenem 2 gr c/8 hrs o doripenem 1-2 gr c/8 hrs en infusión de 3 hrs
Escenarios adecuados: Monoterapia con CIM < a 4 o hasta 8 en terapia combinada
Mortalidad en infecciones graves con monoterapia 9%-50%
Combinación: 8%-25%
Neuner E. Virulence 2016
Chibabhai V. Infection 2017
Tigeciclina
Derivado de la minociclina, bacteriostático, de amplio espectro
Alta unión a proteínas, gran volumen de distribución
Alcanza bajos niveles en sangre, orina y pulmón (“epitelial lining fluid”)
Concentración máxima con dosis tradicional, 0.86 mg/mL, por debajo de la CIM de EB (preocupación por eficacia)
Parámetro PK/PD AUC/CIM > 0.9, correlaciona con eficacia clínica
Mortalidad en bacteriemia con monoterapia 40%-80% vs 0-34% en terapia combinada
Se recomienda uso de doble dosis (carga 200 mg y mantención 100 mg c/12 hr EV (estudio retrospectivo demostró que altas dosis se asocian a un incremento en la tasa de cura clínica)
Rodríguez-Baño J. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014;32:49-55
Alhashem F. World J Clin Cases 2017;16:324-332
Aminoglicósidos
Actividad in vitro para ERC
Vida media y aclaramiento dependen de la función renal
Concentración dependientes: Parámetro PK/PD Cmax sobre la CIM (8-10 veces)
Gentamicina concentración de 10 mg/L ejerce actividad bactericida sobre KN KPC (+)
En paciente crítico aumenta el volumen de distribución, lo que resulta en Cmax más bien bajas
Parámetros PK variables más ventana terapéutica estrecha: Medir niveles plasmáticos
Monoterapia: ITUs e ITS con retiro del catéter, para otro tipo de infecciones se recomienda uso combinado
Experiencias iniciales favorables con plazomicina
Neuner E. Virulence 2016
Bassetti M. Semin Respir Crit Care Med 2017; 38:310-310
Fosfomicina
AB de amplio espectro, inhibe la síntesis del péptidoglicano
Forma EV existe en Europa (en Chile solo VO)
Unión a proteínas es 0, clearance renal, alcanza altos concentraciones en orina
Activo frente a EBC, pero se ha descrito desarrollo de R con monoterapia
Uso clínico, en series de casos, útil como monoterapia en ITU
En infecciones sistémicas usar en combinación (tigeciclina-colistín)
CIM para EB 32 mg/mL (EUCAST), parámetro PK/PD es AUC/CIM
Serie más grande, 48 pacientes, 41 con KPC, en combinación, dosis hasta 24 gr/día EV, tasa de éxito 54%
Doi Y. Semin Crit Care Med 2015; 36:74-84
Neuner E. Virulence 2016
Terapia Combinada: Potenciales
ventajas
En terapia empírica, asegurar un mayor espectro que redunde en una mayor probabilidad de terapia adecuada
Evidencia de sinergia entre 2 o más AMS
Reducir el riesgo de aparición de resistencia intra tratamiento
AB de conocida baja actividad frente a este tipo de bacterias, la asociación (mecanismos de acción diferentes) aumentaría las chances de éxito terapéutico (efecto aditivo)
La combinación evitaría el uso de dosis mayores lo que se asociaría a menor toxicidad
Kmeid JG Expert Rev Anti Infect Ther 2013
Rodríguez-Baño J. Enferm Infecc Microbiol Clin 2014
Problemas con la evidencia
Evidencia de calidad es más bien escasa e insuficiente para la magnitud del problema
Déficit de ensayos controlados, randomizados, prospectivos
Estudios in vitro y modelos animales que no necesariamente pueden extrapolarse a la clínica (modelos estáticos)
Abundan estudios observacionales, retrospectivos, series de casos, casos clínicos
Estudios CR que definan cuál es la mejor estrategia para este tipo de patógenos no existen
Por lo tanto, el manejo terapéutico se basa en la experiencia clínica acumulada
Lo que hace que un tratamiento óptimo no exista o no esté disponible
Paul M. J Antimicrob Chemother 2014
Petrosillo N. Expert Rev Anti Infect Ther 2013
Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014
KPC Ensayos clínicos
Petrosillo N. Expert Rev Anti Infect Ther 2013
Evaluar efectividad de tratamiento AB indicado para infecciones provocadas por EPC
20 estudios no randomizados, 692 pacientes
Infecciones más comunes: Bacteriemia, neumonía, ITU
10 estudios en pacientes críticos
Mortalidad: Gran variabilidad, 0%-67% en terapia combinada vs 9% a 80% en monoterapia
Tres estudios reportan 194 pacientes críticos con bacteriemia muestran menor mortalidad en terapia combinada
Terapia combinada puede ser considerada una opción óptima en pacientes con infecciones severas
Trabajos aleatorizados bien diseñados se hacen necesarios
Falagas M. Antimicrob Agents Chemother
2014; 58:654-62
Revisión sistemática, 20 estudios clínicos
907 pacientes con infecciones por KPC, la mayoría con infecciones graves
70% hospitalizados en UCI
El 48% (441), recibió terapia combinada, 38.1% (346), monoterapia, 11% (102) terapia inapropiada
Mortalidad con monoterapia, 40-42%, inapropiada, 46%
Terapia asociada, con carbapenémico 18%, sin carbapenémico 30%
Tzouvelekis L. S. Clin Microbiol Infect 2014
Estudio retrospectivo, sobrevida a los 14 días
661 pacientes, con infecciones por Klebsiella KPC (+)
Terapia combinada (AB base Colistín más otra droga activa), se asocia con mejor sobrevida comparado con monoterapia
En especial en ITS, Neumonía, shock séptico al inicio
Terapias combinadas con un carbapenémico tuvieron la menor mortalidad (si la CIM era menor o igual a 8)
Tumbarello M. J Antimicrob Chemother 2015
Evaluar la evidencia actual en relación a terapia AB para infecciones por ERC y su impacto en mortalidad
11 estudios, agente más frecuente Klebsiella (KPC), observacionales, de cohorte
La mayoría de estos trabajos muestran que terapia combinada con 2 o más drogas es superior a monoterapia en proporcionar beneficio en sobrevida
Una de las mejores combinaciones sería colistín/tigeciclina/meropenem (si la CIM es < 8)
Trecarichi E. Virulence 2017
Doble uso de Carbapenémicos
Uso de nuevas combinaciones (BL-IBL) se asocia a desarrollo de R
Desde 2011 se propone esta asociación (Bulik)
Ertapenem es el CP más fácilmente hidrolizable por la KPC (mayor afinidad)
Dejando al CP de mayor actividad ejercer su mecanismo de acción
Ertapenem actúa como un AM suicida
Cprek J. Antimicrob Agents Chemother 2016; 60:669-673
De Pascale G. Critical Care 2017; 21: 173-182
Estudio abierto, prospectico, observacional, 2 centros, en Grecia
27 pacientes (15 en UCI) con infecciones por Klebsiella XDR o PDR, tratados exclusivamente con dos carbapenémicos
Ertapenem 1 gr, 1 hora antes de la primera dosis de meropenem 2 gr c/8 hrs en infusión de 3 hrs
ITU fue el foco más frecuente (16), bacteriemias (13)
Duración tratamiento 10 días promedio
Desenlace clínico exitoso, 21 pacientes (77.8%), microbiológico 20 (74.1%)
Pacientes bacteriémicos (13), 10 éxito clínico, 76.4%
Souli M. Eu J Clin Microbiol Infect Dis 2017
Estudio caso control (1:2), 2 centros, pacientes en UCI con infecciones por Klebsiella RC, tratados con dos CBP
End point primario, mortalidad a los 28 días
48 pacientes vs 96 controles (terapia estándar: Colistín, tigeciclina o gentamicina)
El grupo con DC tuvo más shock séptico y niveles de PCT más altos
Mortalidad grupo control 47.9% vs DC 29.2%
Cura clínica y erradicación microbiológica tb fue mejor grupo DC (65% vs 31%)
De Pascale G. Critical Care 2017; 21: 173-182
AM actuales: Puntos débiles
Problemas de toxicidad (renal, SNC)
Problemas PK/PD: parámetros no bien definidos o difíciles de alcanzar
Información limitada en cuanto su eficacia clínica
El esquema óptimo de tratamiento aun no bien definido
Desarrollo de resistencia
Neuner E. Virulence 2016
Los nuevos Antimicrobianos
Ceftazidima/Avibactam
Imipenem/Relebactam
Meropenem/Vaborbactam
Cefepime/Zidebactam
Ceftarolina/Avibactam
Aztreonam/Avibactam
Cefiderocol (cefalosporina
siderófora)
Plazomicina
(aminoglicósido)
Eravaciclina (tetraciclina)
Wright H. Clin Micorbiol and Infect 2017; 23:
704-712
Estudio retrospectivo, un centro, 37 pacientes con infecciones por ERC tratados con Cefta/Avi 2.5 gr c/8 hr EV
Neumonía fue el foco más frecuente (12 casos), bacteriemia (10 casos)
Patógeno predominante Klebsiella
Cefta/AVI 70% monoterapia vs 30% en combinación (genta, colistín o tigeciclina)
Sobrevida a los 30 días 76%
Éxito clínico 59% (22/37), PNA 100%, 70% bacteriemia neumonía 50% (< en pacientes en HD continua)
Falla microbiológica 27% (10/37)
R a Cefta/Avi detectada en 3 pacientes de 10 con falla microbiológica (30%)
Shields R. Clin Infect Dis 2016
Colistín vs Cefta/Avi en el tratamiento
de infecciones por ERC
Estudio MC, observacional, prospectivo (eficacia, seguridad)
38 pacientes (cefta/avi), vs 99 (colistín)
Bacteriemia y neumonía fueron las infecciones más frecuentes
Mortalidad a los 30 días cefta/avi-colistín 9% vs 32% respectivamente
64% de índice de probabilidad de mejor desenlace para cefta/avi que colistín
Van Duin D. Clin Infect Dis 2017
Nuevas estrategias para
MBL
Aztreonam permanece estable frente a las MBL
Pero es inactivado por las BLEE y las KPC (BL grupo A)
Avibactam inhibe a las BLEE y a las KPC, “protegiendo a Aztreonam” del ataque de estas enzimas
Se evaluó in vitro actividad combinada de ATM-Cefta/Avi en 21 cepas ERC productoras de MBL (IMP y NDM)
Marshall S. Antimicrob Agents Chemother
2017; 61
Reporte de dos casos, un centro (Francia)
Bacteriemia y neumonía por Klebsiella pneumoniae RC (productora de NDM-1 y Oxa48) y PSA (NDM-1)
CIM a ATM y Cefta/Avi > a 256 mg/L
CIM AB combinados 0.125 mg/L
Primer paciente 26 días de bacteriemia constante (32 HC positivos), logra erradicación microbiológica
Segundo paciente logra curación clínica
Davido B. Antimicrob Agents
Chemother 2017
Manejo sugerido
Terapia combinada se recomienda para infecciones severas causadas por KPC
Monoterapia con carbapenémicos no está recomendado
Terapia combinada: régimen que incluya una carbapenémico más una o dos drogas completamente activas (colistín, tigeciclina, fosfomicina o un aminoglicósido)
Si la CIM es mayor a 8 o especialmente > a 16 mg/L el uso del carbapenémico no estaría recomendado (otros autores lo usan con CIM hasta 32-64)
En casos de KPC PAN-R, combinación de 2 carbapenémicos sería una opción de última línea (doripenem/meropenem-ertapenem) a la espera de disponibilidad de ceftazidima/avibactam
Sbrana F. Clin Infect Dis 2013
Rodríguez-Baño J. Enferm Infecc Microbiol Clin 2015
Prevención
La medida más robusta para prevenir transmisión inter pacientes es el lavado de manos
Un estudio mostró 30% de reducción de la tasa de transmisión de KP-KPC, 8-12 semanas con vigilancia activa, precauciones de contacto y aislamiento en cohorte, solo si al menos se cumplía un 60% de higiene de manos
Medidas adicionales: minimizar dispositivos invasivos, promoción de AMS, vigilancia activa de poblaciones en riesgo, personal médico exclusivo
Hisopado rectal recomendado para identificación y aislamiento de portadores
Vigilancia y desinfección ambiental también son importantes
Manejo debe ser multidisciplinario y con múltiples intervenciones
Bassetti M. Clin Microbiol Infect 2017
Conclusiones
Infecciones causadas por BGN productores de carbapenemasas representan una amenaza a los pacientes hospitalizados a nivel mundial
Existe evidencia insuficiente en cuanto a la eficacia de los AB disponibles actualmente, sobre todo a nivel de combinación, aunque es lo que está recomendado
Con urgencia se necesitan ensayos controlados y prospectivos para definir las mejores estrategias terapéuticas
La llegada de nuevas moléculas representan un alivio para el manejo de estas infecciones pero probablemente sea transitorio
Pero, cuál va a ser el rol de estos nuevos AM, monoterapia o combinación, momento de su indicación
El laboratorio de microbiología es fundamental y conocer la CIM también!!
ROC et al J Aguirre Infect Dis 2017