DR. ROMÁN ANGULO VIGO

PEDIATRÍA GENERAL – HOSPITAL EDGARDO REBAGLIATI.

MANEJO DE LA ANOMALIA DE DI GEORGE

CASO CLINICO :

• Varón 12 años, nacido de P.E. Peso: 3033 gr. Leve polihidramnios. Soplo cardiaco: tetralogía de Fallot.A los 5 días de vida convulsiones asociados a hipocalcemia.

• Dificultades para la alimentación, RGE. Cirugía de Incompetencia velo faríngea a los 7 años, hipoplasia de esmalte dental y múltiples caries.03 procedimientos dentales a los 7 años.

• Otitis media recurrente, tubos de ventilación a los 6 meses. Infecciones sinopulmonares a repetición. Hospitalizado por Neumonía a los 18 meses.

• Al año cirugía cardiaca. Evaluación por genética e inmunológica a los 2 años.• Desarrollo : sentó a los 11 meses, caminó a los 18 meses, nunca balbuceo. Primeras

palabras a los 3 años. Habla coloquial a los 7 años, retraso escolar. Problemas de conducta.• Múltiples anomalías cervicales y torácicas: escoliosis que requirió colocación de barras a los

11 años. Hipocalcemia en el post operatorio.• Peso y altura por debajo del quinto percentil. No evidencia de déficit de hormona de

crecimiento. Estreñimiento y persistente trombocitopenia.

CASO CLINICO

EXAMEN FISICO• Línea de implantación del cabello

baja.• Parpados en capucha.• Orejas protuberantes con lóbulos

unidos.• Nariz ligeramente desviada.• Punta de la nariz bulbosa.• Facies al llanto asimétrica• Labio superior delgado.• Micrognatia leve• Hoyuelo Sacro.• Sindactilia en 2-3 dedo de los pies.

TERMINOLOGIA

• Síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2• Síndrome de Di George• Síndrome Velocardiofacial (SVCF)• Anomalías facial-cono truncal (AFCN)• CATCH 22. La mayoría de pacientes con síndrome

DiGeorge,SVCF,CTAF tienen deleciones heterocigóticas del cromosoma 22q11.2

Anomalía de Di George.

DEFINICION• IDP caracterizada por facies

anormal, defectos congénitos del corazón,hipopartiroidismo con hipocalcemia,problemas conductuales ,cognitivos y susceptibilidad a las infecciones.

• Triada clásica: defectos conotruncales, hipoplasia timica, hipocalcemia.

• Constelación de defectos: falla en el desarrollo embriológico de la tercera y cuarta bolsa faríngea.

Anomalía de Di George.

Genética.• El 90 % de los pacientes presentan microdeleciones del

cromosoma 22 q11.2 ( locus I SDG).

• Más del 90 % deleciones son espontaneas. 10 % la deleción es identificada en un padre.

• 30-40 genes : TBX1 ( Corazón, paladar), COMT( conducta).

• 2-5 % de los pacientes deleciones heterocigóticas del cromosoma 10 p 13-14 ( locus II SDG), microdeleciones del cromosoma 17,isocromosomas 18 q.

• El síndrome de deleción del cromosoma 22q11.2 es un trastorno multisistemico con una gran variabilidad en la gravedad y expresión en los individuos afectados.

CARACTERISTICAS DE LA ANOMALIA DE DI GEORGE

Manifestación FenotípicaHallazgos Porcentaje

Anomalías cardiacasDefectos ventriculoseptalesTetralogía de FallotArco aórtico interrumpidoTronco arteriosos

7721201206

Deficiencia InmuneLinfopenia de Células TProducción retardada de Ig GAplasia Tímica con ausencia de células T

776710< 0.1

Hipocalcemia 49

Defectos de PaladarInsuficiencia velofaringeaPaladar hendido submucosoPaladar hendido manifiesto

421611

Dismotilidad Esofágica 36

Anomalías Renales 36

Alimentación y Deglución 35

Esmalte Dental 32

Hallazgos PorcentajeAnomalías OftálmicasEmbriotoxoma posteriorVasos retínales tortuosos

4934

Estrabismo 18Pérdida de la audiciónConductivaNeurosensorial

3102

Anormalidades de la Columna espinalInestabilidadVertebras en mariposa 33

11

Conducta o psiquiátricaDesorden hiperactividad-déficit de atenciónFobiasAutismoAnsiedad generalizada

54421408

Cociente IntelectualPromedio bajopromedio

2018

Anomalía estructurales del SNCPolimicrogiriaCraneosinostosisHipoplasia cerebelarmielomeningocele

0101< 01< 01

En Quién buscar 22q11.2 DS• Prevalencia 22q11.2 DS es de

1/4000.• La alteración cardiaca se presenta

en el 80 %.• Hibridación in situ fluorescente

(FISH).MLPA,SNP.• Menores de 2 años: defectos

cardiacos, ausencia o hipoplasia del timo,hipocalcemia y rasgos dismórficos.

• Mayores de 2 años: defectos cardiacos, infecciones recurrentes, retraso en el habla y desarrollo y rasgos dismórficos .

El Timo en la anomalía de Di George .

• 15 al 20% de los pacientes tienen ausencia anatómica del timo.

• El tamaño del timo no predice el conteo de células T.

• El tejido tímico en localizaciones ectópicas.

• El 80 % tienen una hipoplasia• Sólo 0.5-1 % de los pacientes

no tienen células T y tienen una verdadera aplasia.

Inmunodeficiencia en la anomalía de Di George.

Anomalía DG Completo• Verdadera aplasia del timo y ausencia

de células T.• Profunda alteración en número y

función de células T.• CD3+ en sangre periférica menor 1-

2%.• < 50 células T ó < 50 células T naive

(CD45RA+/CD62L+).• TRECs ausentes.• Fenotipo atípico: células T

+/-,eritrodermia,linfoadenopatía y hepatoesplenomegalia. CD4+/CD45RO+ y células T oligoclonales circulantes.

Anomalía de DG Incompleto• Células T disminuidos ,luego se incrementan

lentamente ( primer año de vida).• Recuentos normales en la edad adulta:

expansión homeostática.• Células T: disminución de la diversidad e

incremento de la apoptosis espontánea.• Proliferación frecuentemente normal.• Diferenciación Th2, Disminución de células T

reguladoras.• Número de células NK y B normal.• Algunos pacientes alteración funcional de

células B,hipogammaglobulinemia,retraso en la maduración de Células B naive / Células B CD27+/IgM+/IgD+. Reducción células B CD27+/IgM-/IgD-.

• Deficiencia aislada de IgA,IgM, defecto de anticuerpos específicos.

1%

75%

24%

Deleccion 22q.11.2

Ausencia de células T

Algún grado de inmunodeficien-ciaNormal

CRITERIOS DIAGNOSTICOS (ESID):

Diagnóstico Definitivo• < 500 células T CD3+/mm3.• Al menos 2 de las 3

características: - alt. cardiaca cono trucal. - hipocalcemia > 3 semanas que requiera tratamiento. - deleción 22q11.2.

Diagnóstico Probable.• < 1500 células T CD3+/mm3• Deleción 22q11.2

Diagnóstico Posible. • < 1500 células T CD3+/mm3• Al menos 1 de las 3

características: - alt. cardiaca . - hipocalcemia > 3 semanas que requiera tratamiento. - deleción 22q11.2

CASO CLINICO

EVALUACION A LOS 2 AÑOS.• FISH: 22q11.2 DS. • Células T CD3+: 848 células/mm3• Células T CD4+: 573 células/mm3• La relación células

naive/memoria alto.• Niveles de Ig normales.• Titulo de anticuerpos para

vacuna difteria, tétanos y neumococo normales.

• Manejo: profilaxis antibiótica + vacunas a virus vivos.

Manejo y Pronóstico.

• Manejo al Diagnóstico:

1. Identificación de ADG completo.2. Evaluación cardiológica3. Urgencias: cirugía cardiaca,hipocalcemia.

• Manejo a Largo Plazo.• Pronóstico.

Manejo Inmunológico de ADG completo.

• Aislamiento.• Sangre: irradiada, CMV

negativo.• Tipificar HLA.• Inmunosupresión

profunda; Ig + profilaxis para neumocystis.

• Médula ósea normal : trasplante de tejido tímico.

• Trasplante de stem cell poco recomendado.

• El trasplante de timo es preferido en ADG completo.

• Pacientes: 1-60 años.• Pocos donantes y pocos

centros lo realizan.

Manejo Inmunológico de ADG completo

Trasplante de Timo• Tejido timico ( extraído durante cirugía

cardiaca).• Donador: > 50 células T Naive• Cultivos estériles para extraer células T

maduras.• Inmunosupresión en ADG completa

atípica.• Implantación en el cuádriceps.• Células T naive; 3-5 meses del trasplante.• Pronóstico; biopsia-

inmunohistoquimica,monitoreo periférico de células T naive y marcadores fenotípicos d células T.

• Eventos adversos: infecciones y autoinmunidad.

Trasplante de células hematopoyéticas.• TCH de médula ósea.• Donantes HLA idénticos.• La reconstitución de células T se ha

producido principalmente por la expansión del pool de células T maduras de los donantes. Aunque restringida, sus sistemas inmunes son capaces de proporcionar una protección sustancial a la infección y responder a las vacunas.

• Las células T circulantes exhiben un fenotipo de memoria con un repertorio restringido y están desprovistos de círculos de escisión del receptor de células T.

• Puede proporcionar una función inmunológica adecuada en corto plazo.

Manejo Inmunológico de ADG Incompleto

• Evaluar la función Inmunológica : 6-12 meses.• Infecciones : si la función de las células T está

intacta no requiere profilaxis para las infecciones oportunistas. Tratamiento agresivo con ATB.

• Vacunas a virus vivos contraindicadas si recuento de CD4 + es menor de 400.

Componentes claves en la evaluación inmunológica de los pacientes con anomalía de DG

NEONATO

Hemograma completo con recuento diferencial

Inmunofenotipo de células T,B,NK.Es importante en DiGeorge completo

Si el recuento de Células T es bajo, prueba de proliferación a mitógenos se debe considerar.

Otras consideraciones :Evaluar corazón,paladar,calcio iónico,PTH,TSH

AL AÑO DE EDAD

Repetir el inmunofenotipo,determinar la seguridad de la administración de vacunas a virus vivos; evitar si el conteo de células T CD4+ es menor a 400 células.

Cuando el recuento de células T es bajo, los test de proliferación son apropiados; niveles de cuantitativos de inmunoglobulinas y anticuerpos contra vacunas para evaluar la rama humoral.

Otras Consideraciones: desarrollo, alimentación y problemas de conducta

ADULTOS

El monitoreo del conteo de células T y niveles de Ig está indicado de acuerdo a la historia clínica de infecciones , así valores previosOtras Consideraciones :problemas psiquiátricos, conducta y cognitivos.

Manejo a Largo Plazo.

• Equipo multidisciplinario.• Seguimiento: alteraciones auditivas, crecimiento,

dificultades en el aprendizaje y trastornos psiquiátricos.

• Consejo genético.• Corrección de las alteraciones del paladar.

PRONOSTICO.

• Esperanza de vida ADG completo:1.- Sin trasplante fallecen antes del año de vida.2.- Trasplante timico : 75 %.• Pronóstico ADG completo/Parcial.1.- Depende del tratamiento recibido2.- Gravedad de la afectación cardiaca.3.- Grado de hipoparatiroidismo4.- Desarrollo intelectual.

GRACIAS