Date post: | 22-Dec-2015 |
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Niño de dos años con neutropenia e hipogammaglobulinemia
Dra Rebeca Rodríguez Pena
Unidad de Inmunología H.U. La Paz
Niño de 32 meses remitido a las consultas de Inmunología por hallazgo de hipogammaglobulinemia durante un
estudio de neutropenia en el Servicio de Hemato-Oncología
AF: No consanguinidad. Madre alergia al látex, padre y una hermana menor sana. Dos tías rama materna deficiencia
de IgA. No otros AF que sugieran ID, autoinmunidad o alergia.
AP: Nacido a término, parto vaginal, PRN 2920g, talla 49,5cm, PC 34,5cm, perinatal sin incidencias. Onfalorrexis
adecuada. Vacunado correctamente sin reacciones adversas. Buena ganancia de peso y talla.
Lactancia materna exclusiva 3 meses. A los 3-4 meses es revisado en varias ocasiones en Gastroenterología Pediatría
por sospecha de alergia a las proteínas de la leche de la vaca. A los 11 meses IgE 55,7 KU/L, RAST clase 2 y prick test
positivo a leche de vaca, caseína, alfa-lactoalbúmina y beta-lactoglobina. A los 19 meses provocación oral a PLV
negativa.
-A los 2 meses cuadro febril de varios días de evolución, con hallazgo de 490 neutrófilos/µµµµl. Ingresa 4 días, al alta con
650 neutrófilos/µµµµl. Hemocultivo, coprocultivo, estudio de LCR y virus respiratorios: negativo.
-A los 2 meses y medio ingresa 5 días por cuadro febril sin foco, con 1100 neutrófilos/ µµµµl al ingreso. Dos días después
760 neutrófilos y al alta 800 neutrófilos. Otra vez cultivos negativos.
- A los 8-9 meses acude en cuatro ocasiones a urgencias por fiebre. En dos hemogramas 1700/1400 neutrófilos/µµµµl.
-A los 19 meses acude a Urgencias por fiebre sin foco de 6 días de evolución con exantema generalizado, con 200
neutrófilos/ µµµµl. Se le realiza control a las 72 horas con 1110 neutrófilos/ µµµµl
-A los 2 años acude a urgencias por lesiones cutáneas por todo el cuerpo de 3 días de evolución con JC de urticaria
-A los 2 años y 4 meses cuadro de fiebre sin foco con 1040 neutrófilos/ µµµµl.
-Se deriva a Hematología de H.U. La Paz por “Neutropenia en Procesos Febriles”:
Neutrófilos: 1610/ µµµµl
IgG 389,00 mg/dL IgA <7 mg/dL IgM 6 mg/dL
Estudio Inmunológico (nov 2013)
Inmunidad humoral:
1.- Inmunoglobulinas en suero
IgG 318,00 mg/dL
IgA <7 mg/dL
IgM 9 mg/dL
IgE total 119,00 kU/L (<30,00)
2.- Respuestas específicas postvacunales (respuestas humorales específicas)
Anticuerpos IgG anti tetánicos 3,03 mg/L (protectores)
Anticuerpos IgG anti neumococo negativos
Anticuerpos IgG sarampión, rubeola, parotiditis, varicela: negativos
3.- Otros: C3 y C4 normales. Marcadores de autoinmunidad estudiados normales (ANA, FR, anti-tiroideos,
anti-transglutaminasa IgG)
Inmunidad Celular
1.- Linfocitos totales: 4010/ul
2.- Poblaciones celulares en sangre periférica:
Linfocitos T: CD3 91,00 % (TCRab 90,00 %, TCRgd 4,00 % Dob.Neg.
1,29 %)
CD4 50,00 % (CD4+CD45Ra+CD31+68,00 %, CD4+CD45Ro 11,00 %
CD8 40,00 % (CD8+CD45Ra 54,00 %, CD8+CD45Ro 13,00 %)
NK 5,00 %
CD19: 1,00 %
CD20: 1,00%
Linfocitos B memoria: sin cambio isotípico, con cambio isotípico,
transicionales, plasmablastos y CD21low: disminuidos respecto a
lo esperable a su edad, pero en las proporciones esperadas
3.- Capacidad funcional de los linfocitos:
a)Cultivos de proliferación linfocitaria PHA, ConA, PWM y OKT3:
similares a un control sano
b) Producción in vitro de Inmunoglobulinas: no produce IgG, IgA
ni IgM in vitro
Sí
Sí
No
Neutropenia
NoGravesNoNoSí, salvo IgM
normal o elevadaSíndromes HiperIgM
NoGravesSí < 2%NoSí
Agammaglobulinemia
(ligada al X, enfermedad
de Bruton, o recesiva)
PosibleNo NoSíSí, transitoria
Hipogammaglobulinemia
transitoria de la infancia
Patología alérgicaInfeccionesLinfopenia BRespuesta
postvacunal
Hipogamma
globulinemia
Contactamos con Pediatría (Dras Méndez y del Rosal) para el seguimiento clínico del paciente, y
recomendamos vacunación frente a Tétanos, difteria y neumococo en su Centro de Salud
Negativo
Negativos
Negativos
0,46
30 mg/dL
Postvacunal
+5 semanas
-NegativoAnticuerpos antineumococo
Negativo
Negativos
-
3,3mg/dL
Prevacunal
-IgG sarampión, varicela, rubeola,
parotiditis,
-IgG VHB postvacunal
0,3Anticuerpos antidiftéricos
14,9mg/dlAnticuerpos antitetánicos
Postvacunal
+12 semanas
0,7
337
45
<6
465
Enero 14
1,2
164
20
<6
519
Feb 14
3,2
117
37
<6
450
Abril 14
-119-IgE
11Células B
3696IgM
<6<6<6IgA
450318385IgG
Junio 14Nov 13Julio 13
Estudios genéticos: secuenciación gen BTK
Xq21.3, 659 aa, 19 exones + promotor
Cambio de base g.A35258>G/c.-193A>G
(BTKbase_U78027.1) en el promotor de BTK.
La madre es portadora de la misma mutación. La secuencia de la
abuela materna es wild type.
paciente
madre
control
Expresión de la proteína
btk en monocitos de SP
mediante técnica de
citometría de flujo
intracelular
Consecuencias
funcionales de la
mutación descrita
PCR cuantitativa
Cuantificación de RNA mensajero BTK en monocitos
Expresión RNAm
18S C
hom
bre
18S C
muj
er18
S mad
re18
S Pac
ient
e
BTK C
hom
bre
BTK C m
ujer
BTK m
adre
BTK p
acien
te0
10
20
30
Nº
cicl
os mRNA
controlmRNA BTK
Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o
enfermedad de Bruton
Descrita en 1952 por O.C.Bruton en un niño de 8
años con infecciones respiratorias graves, con
ausencia de la fracción gamma en el
proteinograma. Poco después se observó
ausencia de células B y células plasmáticas en SP
y tejidos.
En 1993 se descubrió que el gen implicado era
BTK, que codificaba para una proteína tirosín
kinasa con 5 dominios denominada btk,
imprescindible para la ontogenia de los linfocitos
B y la generación de anticuerpos específicos.
Btk es una proteína tirosín quinasa, que se
encuentra en el citoplasma de linfocitos B,
células mieloides y plaquetas, capaz de
fosforilar residuos de tirosina. Establece
relación con distintas proteínas y ,está
involucrada en la transducción de señales en las
células hematopoyéticas.
-La agammaglobulinemia ligada al X es una inmunodeficiencia
primaria humoral, que afecta a 1/250.000 varones.
-El 50% son casos esporádicos sin historia familiar ni detección de
la mutación en las madres. Las mutaciones en BTK son altamente
diversas y aunque no existe una fuerte correlación del
genotipo/fenotipo en la XLA, las mutaciones específicas en sí, son
uno de los factores que influye principalmente en la severidad de
la enfermedad. Las mutaciones en el promotor son muy
infrecuentes.
-Se caracteriza por linfopenia B y disminución de los niveles de
inmunoglobulinas, así como incapacidad para generar respuestas
humorales específicas
-La mayor parte se diagnostican en niños menores de 4 años, con clínica de infecciones bacterianas
graves a partir de los 6 meses de edad, una vez que la inmunidad pasiva materna ha desaparecido
- Winkelstein et al en una revisión de 2006 de la serie de ALX de USA (201 pacientes) observaron:
*La presentación clínica más común es: infección severa o de repetición (85%), historia
familiar (41%) y neutropenia (11%).
*Las infecciones más frecuentes son neumonía, OMA, sinusitis, diarrea recurrente,
conjuntivitis, infecciones de la piel, meningitis, encefalitis, artritis séptica, hepatitis y
osteomielitis.
*Los microorganismos más frecuentes son Staph aureus, Strept pneumoniae, Pseudom
aeruginosa, E coli, Enterovirus o EBV
-Aunque no es habitual, pueden asociar autoinmunidad
-El tratamiento de elección es gammaglobulina periódica y tratamiento adecuado de las infecciones
que puedan presentar
-El pronóstico depende de lo temprano que se realice el diagnóstico para evitar el daño que puedan
producir infecciones graves o cronificadas
-Se puede realizar diagnóstico prenatal en madres portadoras
Febrero-abril 2014: consulta con pediatra de atención primaria por inflamación de
muñeca derecha, que trata con ibuprofeno. También consultan por diarrea
(coprocultivo negativo) y fiebre en varias ocasiones, sin complicaciones
Julio 2014: acude a Urgencias con fiebre+exantema, con hallazgo de neutropenia de
50 neutrófilos/ul, por lo que ingresa, al alta con 1000 neutrófilos/ul
Se establece en julio de 2014 el diagnóstico de Agammaglobulinemia Ligada al
cromosoma X o Enfermedad de Bruton por mutación g.A35258>G/c.-193A>G en el
promotor del gen BTK.
Se inicia terapia sustitutiva con Gammaglobulina inespecífica intravenosa a dosis de
400mg/kg/4 semanas
A día de hoy, con 4 años, realiza una vida normal, con un buen desarrollo estato-
ponderal y sin procesos infecciosos relevantes y se encuentra en seguimiento
periódico por Pediatría (doctoras Mozo y del Rosal) e Inmunología
El caso que describimos muestra una presentación atípica de la enfermedad,
probablemente debida a que no existe una alteración en el propio gen, sino en su
promotor.
El paciente no ha presentado infecciones graves, conserva una cierta capacidad de
respuestas a vacunas e incluso ha desarrollado patología alérgica con IgE elevada
La asociación de neutropenia con linfopenia B en un niño debe hacernos sospechar
el diagnóstico de ALX, aunque el resto del estudio inmunológico o la clínica no lo
sugieran.
Inmunología
Eduardo López-Granados
Antonio Ferreira
María Bravo
Lucía del Pino
Juan Torres
Pediatría
Berta Sánchez
Ana Méndez
Teresa del Rosal
Yasmina Mozo
Javier Aracil
¡GRACIAS!