NOCTURIA
SBU. 16 FEBRERO 2016
Dr. G. Urenda T.
NOCTURIA . EPIDEMIOLOGIA
• Síntoma de almacenamiento. Varón y mujer.
• Común en tercera edad.
• Prevalencia aumenta con la edad
• 1/8 varones ( 18-79a) 2 micciones x noche.
• Mujer más frecuente que el varón
• Factores raciales
NOCTURIA
• Diferencias metológicas en evaluación y definición
• Síntoma de varias condiciones clínicas.
• Respuesta idiosincrática. Produce efectos diversos en QoL.
• La velocidad de progresión determina la calidad de la consulta.
• Grados de adaptación y costumbre
• Influyen el ambiente, personalidad, estrategias de manejo.
NOCTURIA
• Etiología multifactorial. No es solo urológica
• Influencia contextual: Ambiente, personalidad, familia……….
• Variaciones temporales: día a día, actividad física, alimentación…….
• Evaluación de la “ razón de despertar” : (para orinar)
• Evaluación de la “intención”: ( no mojarse )
• Condiciones médicas – clínicas – subyacentes. ( sano?)
TERMINOLOGIA
TERMINO
• NOCTURIA
• VOL URINARIO NOCTURNO
• POLIURIA NOCTURNA (PN)
• POLIURIA
• VOLUMEN MAXIMO ORINADO
DEFINICION
NOCTURIA . EPIDEMIOLOGIA
• Asociado a consecuencias adversas en QoL, morbi – mortalidad.
• Necesidad de ir al baño: 39.9% entre 18 – 44 a.
77.1% en > 65a.
• Nocturia como causa de interrupción de sueño, es 4 veces más que los episodios de dolor.
• Insomnio – depresión
• Eventos durante el sueño: ronquidos, movientos de miembros, apnea.
• Dificultad de reiniciar el sueño
IMPACTO
• Altera metabolismo de H de C. Función endocrina.
• DM incidental.
• Caidas y fracturas.
• Mortalidad
• Nocturia como indicador de fragilidad
• Pérdida de productividad laboral
• Fatiga y reducción de vitalidad
FISIOPATOLOGIA
PRODUCCION DE ORINA
• Mecanismo de control: Arginina Vasopresina.
• Producción y almacenamiento de orina: Dos eventos fisiológicos:
Necesidad de dormir
Orina debe ser producida y almacenada en la vejiga
• Nocturia: resulta de alteración de cualquiera de estos mecanismos
Fisiopatología: Nocturia no patológica:
Despertar por otra razón que la de orinar (Conveniencia): ruidos, luces, ronquidos, (factores externos) y sentir la necesidad de orinar, ya despierto.
Micción conveniente.
NOCTURIA PATOLOGICA - CAUSAS
• Factores médicos que afectan: - patrón de sueño
- producción y almacenamiento
Capacidad vesical disminuida
Poliuria
Mayor producción nocturna
Desordenes primarios del sueño
Combinaciones.
1.- CAPACIDAD VESICAL DISMINUIDA
Obstrucción infravesical
Radioterapia
Vejiga hiperactiva
Litiasis vesical
2.- POLIURIA GLOBAL
Mayor producción diurna-nocturna de orina ( > 40 cc/Kgr)
DM
DI
Diuréticos
Bloqueadores de canales de Calcio
Litio
SSRI
3.- PRODUCCION NOCTURNA
Normal: 20% al 33% del total / 24 hrs.
Producción > 6.4 ml/Kgr
Evacuación nocturna de > 0.9 cc / min
Producción en el sueño > 90 cc / hora
• Edema Periférico: ICC, Secresión inadecuada de HAD, Neuropatía autonómica, Estasis venosa, Falla hepática, Síndrome Nefrótico, Hipoalbuminemia.
• Ingesta vespertina
• Lesiones de SNC: Parkinson,
• Drogas
4.- DESORDENES DE SUEÑO
Secundario a
Enfermedad Neurológica
Enfermedad Psiquiátrica
Enfermedad Médica
FACTORES DE RIESGO
NOCTURIA. CAUSAS POTENCIALES O ASOCIADAS
MEDICION
• CUESTIONARIOS: IPSS. ICS varon
• Cartilla miccional:
• Ingesta de líquidos: Horario, Volumenes.
• Volumen de orina/24 hrs.
• Frecuencia urinaria de 24 hrs.
• Máximo volumen miccionado en una sola vez
• Volumen nocturno
• Frecuencia nocturna
• Indice nocturno de poliuria
EVALUACION CLINICA
• Historia clínica
• Duración y severidad de la nocturia.
• Otros LUTS - Grado de incomodidad por nocturia
• Cuestionarios www.icig.net/structure.html
• Causas urológicas. Capacidad funcional de vejiga
• Control de líquidos
• Factores de riesgo
• Medicación
EXAMEN FISICO
• Enfermedad Urológica
• Enfermedad Neurológica
• Examen Cardiovascular
• Cartilla miccional
• EGO. UC
• Hemograma – QS
• ECO – Orina residual
• Flujometría
• Urodinamia
• Cistoscopía
TRATAMIENTO
• Conservador: Cambio de hábitos
Modificación de Comportamiento
• Micciones con horario
• Bebidas. Alcohol y Café
• Elevación de pies
• Diuréticos
• Pildoras – somníferos
• Ejercicios pélvicos – Kegel - Entrenamiento vesical
ASOCIACION LUTS - DE
LUTS – DE. Epidemiologia
• (MSAM-7) Multinational Survey Ageing Male. Rosen.
• Asociación mas frecuente de LUTS y DE
• > Prevalencia de LUTS en los varones con DE
• Aumento significativo de riesgo de DE en los sintomas urinarios
• Interrelación por mecanismos fisiopatológicos.
PATOGENIA: LUTS - DE
• Alteración de la via Oxido Nitrico/cGMP.
• Incremento de actividad RhoA/Rho-kinasa
• Hiperactvidad Autonómica
• Arteriosclerosis pélvica.
PATOGENIA LUTS - DE
Otros:
• Proceso inflamatorio.
• Cambios ultrastructurales de envejecimiento del músculo vesical,
• Disfunción urotelial,
• Alteración de receptores muscarínicos,
• Aterosclerosis
PAPEL DEL NO. Via NO/cGMP
• Regulación de relajación de musculo liso y cuerpo cavernoso
• Regulación del tono muscular liso de vejiga, próstata y uretra.
• Tras liberación de NO ( enzima NO sintetasa), formación de cGMP.
• Relajación muscular: Ca intracellular y proteinas de flujo (cGMP proteina kinasa)
• Actividad de NO: Urotelio, musculo liso, vasos sanguineos, nervios
• Regulación de contracción tónica de la vejiga
PAPEL DEL OXIDO NITRICO
• Efecto antiproliferativo y proapoptópico de NO en cel. muscular liso
• Deterioro de nervios y endotelio por alteracion de producción de NO (HTA - DM) se asocial LUTS – DE.
• Fosfodiesterasas que metabolizan cGMP, que limitan las señales intracelulares de NO, participan como moduladores en el pene y en TUInf.
VIA RhoA/ROCK. SENSIBILIZACION DE CALCIO
• Tono muscular liso
• RhoA/ROCK interviene en contracción de musculo liso por α-adrenérgico y endotelin -1
• Sobreregulación de RhoA/ROCK impide relajación muscular (DE-LUTS)
• Incrementado en DM, contracción involuntarias muscurínicas
• Inhibición de Rho-kinasa limita hiperactvidad vesical y mejora DE.
HIPERACTIVIDAD DE S.N. AUTONOMO
ISQUEMIA PELVICA Aterosclerosis
• Aterosclerosis reduce la señal de NO, sobreregula via RhoA-ROCK,
• Rho-kinasa
• Componente de Síndrome Metabólico / Hiperactivada autónoma
• ATE de prostate, pene y vejiga se asocian en LUTS y DE
• Fact. de riesgo de ATE (DE): DM, HTA, Hiperlipidemia, Nicotina.
• Hipercolesterolemia e isquemia pélvica dan efectos similares en la musculatura lisa de vejiga, prostata y pene.
• Hipoxia produce > factor de transformación de crecimiento (TGFb1) y producción prostanoide.
ISQUEMIA PELVICA ATEROSCLEROSIS
PATOGENIA - Disf. Eyeculatoria
FARMACOLOGIA
PATOGENIA LUTS
• Hiperplasia prostática: (Histología). Proliferación de musculo liso y células epiteliales en la zona de transición.
• Manifestaciones clínicas: Crecimiento Prostático que obstruye:
Componente estático: Compresión mecánica, física por la masa, en la uretra prostática.
Componente dinámico: > tono muscular liso, por proliferación de células musculares y por el tono y resistencia muscular. ( > energía neural – input).
INTERVENCION TERAPEEUTICA
• Alivio del Proceso Obstructivo. - LUTS -
• Tratamiento de comorbilidades asociadas: RAO, IR, Disfunción detrusor, Litiasis vesical, Agravamiento de LUTS, Incontinencia, IU recurrente. Hematuria.
• Tratamiento quirúrgico: 250.000 en 1980 - 88.000 en 1997
• Tratamiento médico: terapia segura y efectiva.
CONSECUENCIAS DE OBSTRUCCION
• La obstrucción crónica altera densidad y función de receptores
• Produce denervación que resulta en supersensibilidad y sobreactividad
• Casos idiopáticos y neurogénicos de sobreactividad vesical (hipersensibilidad a estímulo muscarínico)
• Factores (moleculares) de Crecimiento Nervioso en OAB refractario
RECEPTORES ALFA 1 ADRENERGICOS
• Captan catecolaminas adrenalina y noradrenalina
• Receptor celular: modulación de presión arterial y flujo, actividad neuronal, digestión, micción, reproducción, diametro pupilar, procesos metabólicos y endocrinos, comportamiento.
• α1A estroma de próstata. Contracción de musculo liso de prostata, base de vejiga y cuello, uretra, vesiculas seminales y deferentes.
• α1D en vejiga, medula espinal y vias nasales. Secresiones.
• α1B vasos sanguineos. Redistribución postural del volumen sanguíneo
RECEPTORES ADRENERGICOS
MECANISMO DE ACCION - Bloq α
• Contra el componente dinámico de obstrucción
• Relaja el musculo liso de cuello vesical, prostata y uretra
• IPSS mejora 30 a 40%. Q max de 16 a 25%
Bloq α. EFECTOS COLATERALES
• Hipotensión
• Interactúa con PDE5
• Disfunción eyeculadora. Reduce el volume seminal
• Eyeculación retrograda 30%
• Cefalea, mareo, congestión nasal
BLOQUEADORES ALFA
RECEPTORES COLINERGICOS
• Receptores (familia G proteina)en detrusor, urotelio, uretra y prostata.
• Cinco subtipos. M 1 a M5 c/u con su código genético
• Actividad inhibitoria M2 y M4. Se unen a adenilil ciclasa
• Actividad exitatoria M1, M3 y M5. Aumenta en Ca Intracelular.
• Vejiga M2 y M3, en relación 3 a 1.
• Glandulas salivales, Cardiovascular, cerebro, intestinos.
• M3 en contracción vesical. Sobreactividad detrusor.
• Uretra masculina ?
• M2 . Epitelio y Estroma prostático. Secresión?
ANTICOLINERGICOS
En el ciclo miccional, el detrusor debe relajarse para llenarse. Y
Debe contraerse, vencer la resistencia del cuello y la prostate.
INDICACIONES.
• Aumenta la capacidad vesical y evita contracciones no inhibidas.
• Inhibe los síntomas irritativos (OAB), sin OR.
• Para el componente vesical de LUTS ( primario – secundario)
• Antagonista de acetilcolina en el receptor muscarínico. (Atropina).
ANTIMUSCARINICOS
• Mecanismo de Acción: Inhiben receptores en el detrusor.
• Clasificados en Uroselectivos: darifenacina y solifenacina ( M3)
• Son aminas rerciarias. Cruzan la barrera hematoencefálica
• No selectivos: Trospium, Oxybutinina, Tolterodina, Fesoterodina
• Inhiben receptors M2 y M3. Tolterodina de acción corta
• Selectivos de M3. Darifenacina – Solifenacina
• Amonio Cuaternario: Trospium
• INDICACION EN VEJIGA HIPERACTIVA
• Reduce la urgencia y la urgeincontinencia (LUTS almacenamiento)
BETA 3 AGONISTA ADRENORECEPTOR
• MIRABEGRON (Myrbetriq / Betmiga / MIRA Tab 50 mgr)
• Trabaja con diferente mecanismo de acción que anticolinérgicos.
• Generalmente menos efectos colateral que antimuscarínicos.
• Usar con cautela en HTA no controlada.
• Tratamiento combinado con antimuscarínicos.
RECEPTORES HORMONALES.
• Receptor hormonal se une a sitio de union DNA y estimula síntesis proteica
• Receptores: cerebro, musculo esquelètico, epitelio seminìfero.
• 5 α reductasa convierte T en DHT (membrana nuclear)
• Retiro androgénico produce dismunción de síntesis proteica e involución tisular
• La acción de T y DHT en la prostata es indirectamente mediada por vías autocrinas y paracrinas.
• Los receptores se mantienen y responden de por vida
• Hay más receptores en tejido hiperplásico de la prostata
TERAPIA HORMONAL - ANTIANDROGENOS
• Castración alivia el proceso obstructivo de HPB
• Bloqueadores de receptores androgénicos esteroideos y no esteroideos
• Dos tipos codificados por genes diferentes
• Tipo 2: en prostata y tejido genital
• Tipo 1: en catabolismo de andrógenos
INHIBIDORES DE 5 ALFA REDUCTASA
• Tratamiento de largo plazo. De 6 a 12 meses. ( 4 a 6 meses )
• Mejor en próstatas grandes
• Actúa en próstata, folículo piloso, tejido sensible a andrógenos
• EPICS en 1 año:
23% reduce obstrucción,
18% de no obstructivos,
19% reduce el volumen
ACCION ANTIANDROGENOS
• Efecto reversible
• Afecta zona trancisional y periférica
• Atrofia de tejido epitelial glandular
• Reducción de IPSS ( en 1 año) 21% ( 3 puntos de linea base.)
• Mejora Q max en 1.8 mL
• Reducción relativa del 50% de riesgo de RAO y cirugía prostática.
• Revisiones: Eficacia moderada y razonablemente segura
ANTIANDROGENOS
FINASTERIDE DUTASTERIDE
Receptor inhibido Tipo 1 Tipo 1 y 2
Reduce DHT en suero ( prostate) 70% ( 85-90%) >90% ( 94%)
T serica IDEM
PSA serico IDEM
Volumen prostatico Se reduce 50% IDEM
Dosis 5mgr/dia 0.5 mgr/dia
T medio en suero 6 – 8 horas 5 semanas
ANTIANDROGENOS. OTROS USOS
• Tratamiento de hematuria, relacionada a la prostate
• Reduce sangrado en cirugía transuretral
• Tx de hemospermia idiopática
• Reducción en el periodo de prevalencia del CaP (25%)
• Identificación de CaP de alto grado
ANTIANDROGENOS. REACCION ADVERSA
• Bien toleradas
• No afecta densidad ósea
• Incrementa la T sérica en 10 a 30%
• Impotencia, disminución de libido, eyeculación anormal, disminución de volume de semen
• Disfunción sexual y erección
INHIBIDORES DE 5 FOSFODIESTERASAS
• cAMP y cGMP son mediadores endógenos: motilidad muscular lisa.
• Fosforilación del Sistema actina-miosina, canales de calcio.
• Relajación de musculature lisa.
• Nucleótidos cíclicos son degradados por Fosfodiesterasas.
• 11 familias de isoenzimas.
• Fosfodiesterasa (isoeenzima) 5: papel en erección.
• Mediada por Oxido Nítrico ( liberación del endotelio ).
• Oxico Nítrico activa guanililciclasa que eleva el cGMP.
• Activa una proteina kinasa, fosforila proteinas y canales de Ca, abre canales de potasio, hiperpolarización de la membrana celular, bloquea el ca y produce relajación de la musculatura lisa ( detumescencia).
• El cGMP es hidrolizado a guanosine monofosfato por fosfodiesterasa.
• La inhibición de la fosfodiesterasa prolonga la erección y la relacion de la musculature lisa
INHIBIDORES DE FOSFODIESTERASA
• INTERRELACION DE LUTS Y DE
Alteración de Oxido Nítrico
Hiperactividad autonómica
Vía alternativa de Rho-kinasa
Aterosclerosis pélvica
• Factores de riesgo son comunes: Contracción de musculo liso de la próstata y del cuello de la vejiga.
• Se recomienda tadalafil 5 mgr diarios
COMBINACIONES Bloq α + 5ARI
• BLOQ ALFA: relajación de musculo liso de cuello, prostata, cápsula, SNC y Médula
• Efecto en 1 semana
• 5ARI: reduciendo el componente epithelial y mejorando el flujo
• Requiere mas de 3 meses
• ALFIN Study Group Debruyne 1998. / VA COOP HPB / PREDICT
MTOPS / CombAT
• Superior a placebo y a monoterapia
COMBINADO: BLOQα + 5 ARI
• Medical Therapy of Prostate Symptoms Study (MTOPS)
Combination of Avodart and Tamsulosin (CombAT)
Treatments Placebo vs finasteride vs doxazosin vs combination
Dutasteride vs. tamsulosin vs. combination
Setting United States; select centers International > 100 centers
Total number enrolled N=3047 N=4844
Follow-up time Up to 5.5 years 4 years (2-year data available)
Endpoints Composite progression International Prostate Symptom Score at 2 years; progression at 4 Years
Prostate size (mean) 36.3 mL 55.0 mL
Prostate-specific antigen(mean)
2.4 ng/mL 4.0 ng/mL
COMBINACIONES: BLOQ α + ANTIMUSCARINICOS
• 1999. Saito et al. Tamsulosina y propiverina
• SATURN Astellas Pharma / NEPTUNE
• Reducción de frecuencia y urgencia
BLOQ α1 ADREN INHIB 5α REDUCT PDE5 INHIBID
PROPIEDADES Relaja musc liso Vejiga y prostata
Inhibe conversion de T en DHT
Bloquea degradac cGMP. relajacion
INCLUIDOS Alfuzosina Tamsulosina Doxazocina Terazosina
Dutasterida Finasterida
Sildenafil Tadalafil Vardenafil
EFICACIA Mejora sint. HPB y flujo urinario
Reduce riesgo de RAO, vol prostatico Sintomas y flujo
Mejora sintomas de Obstruccion urinaria
SEGURIDAD Mareo, hipotension Eyeculacion,
Mareo, hipotension Libido, impotencia eyeculacion
+ alfa bloq da hipotension Cefalea, rubor.
OPCIONES TERAPEUTICAS. LUTS - HPB