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ev Esp Patol. 2014;47(2):90---98

Patologí aR E V I S T A E S P A Ñ O L A D E

www.elsevier.es/patologia

RIGINAL

ecomendaciones para el estudio patológico de lasetástasis hepáticas de cáncer colorrectal traseoadyuvancia. Consenso Nacional de la Sociedadspanola de Anatomía Patológica

arisa Gómez-Dorronsoroa,∗, Rosa Miquelb, Luis Ortegac, Carlos Hörndlerd,osé Ramón Antúneze, Carlos M. Villar-Pastor f, Ruth Verag, Carlos Plazah,ar García i, Esther Díazj, Rosa María Ortiz j, Judith Pérezk, Sofía Pereira l,ernando López-Riosh y Ricardo González-Cámpora l

Servicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, EspanaServicio de Anatomía Patológica, Centro de Diagnóstico Biomédico, Hospital Clínic de Barcelona, Barcelona, EspanaServicio de Anatomía Patológica, Hospital Clínico San Carlos, Madrid, EspanaDepartamento de Patología, Hospital Miguel Servet, Zaragoza, EspanaServicio de Anatomía Patológica, Complejo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Laoruna, EspanaServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, EspanaDepartamento de Oncología, Complejo Hospitalario de Navarra, Pamplona, EspanaLaboratorio de Dianas Terapéuticas, Centro Integral Oncológico Clara Campal, Hospital HM Universitario Sanchinarro, Madrid,spanaServicio de Anatomía Patológica, Hospital del Mar, Barcelona, EspanaServicio de Anatomía Patológica, Hospital de Girona Dr. Josep Trueta, Girona, EspanaServicio de Anatomía Patológica, Hospital Universitario la Fe, Valencia, EspanaDepartamento de Anatomía Patológica, Hospital Universitario Virgen Macarena, Sevilla, Espana

ecibido el 10 de diciembre de 2013; aceptado el 28 de enero de 2014isponible en Internet el 12 de marzo de 2014

PALABRAS CLAVERecomendaciones;Cáncer colorrectal;Metástasis hepáticas;

Resumen Las resecciones hepáticas por metástasis de cáncer colorrectal (CCR) son una piezaquirúrgica frecuente en muchos servicios de anatomía patológica. Si al aumento de la inci-dencia de CCR anadimos otros factores como la frecuencia de metástasis hepáticas sincrónicaso metacrónicas, la ampliación en los criterios quirúrgicos de resecabilidad y el tratamiento

Respuesta patológica;Grado de regresióntumoral

neoadyuvante que facilita la resecabilidad, nos encontramos con una patología en aumento.El estudio anatomopatológico de estas piezas quirúrgicas se ha modificado y ha aumen-

tado su complejidad debido a que se deben valorar nuevos datos histológicos como son los

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: ml.gomez.dorronsoro@cfnavarra.es (M. Gómez-Dorronsoro).

699-8855/$ – see front matter © 2013 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.ttp://dx.doi.org/10.1016/j.patol.2014.01.002

Recomendaciones para el estudio de las metástasis hepáticas de CCR. Consenso de la SEAP 91

cambios potenciales producidos por el tratamiento neoadyuvante quimioterápico en el hígadono tumoral, y en el tumor el grado de regresión tumoral patológico, por su valor pronóstico.

Teniendo en cuenta estos antecedentes, un grupo de patólogos se propuso revisar su papel enel diagnóstico y pronóstico de los pacientes con metástasis hepáticas de CCR con el objetivo deelaborar unas recomendaciones prácticas de procedimiento. De esta revisión se han obtenidounas directrices que podrían ser adaptadas por los distintos departamentos de patología con elfin de unificar procedimientos y obtener diagnósticos comparables. En este trabajo se exponenlos resultados de este consenso.© 2013 SEAP y SEC. Publicado por Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

KEYWORDSRecommendations;Colorectal cancer;Liver metastases;Pathologicalresponse;Tumour regressiongrade

Recommendations for the study of liver metastases of colorectal cancer afterneoadjuvant therapy. National Consensus of the Spanish Society of Pathology (SEAP)

Abstract Liver resections for colorectal cancer (CRC) metastasis are common in most patho-logy departments. In addition, the frequency of liver resections for CRC specimens has increaseddue to an increased incidence of CRC the frequency of synchronous or metachronous livermetastases, the use of neoadjuvant therapy, and the increased surgical criteria of resectability.

The pathological study of the specimens should include new histological data, i.e.: changescaused by therapy, both in the tumour and in the liver parenchyma, such as the pathologicaltumour regression grade, and the histologic degree of liver damage by the therapy, because ofits prognostic value.

On this setting, a group of pathologists has elaborated a guideline proposal, in order to obtaina more uniform procedure and diagnosis of CRC liver metastasis specimens. The aim was to giveuseful recommendations in order to obtain homogeneous and comparable pathologic reportsamong different pathology departments. The results of this consensus are presented in thispaper.© 2013 SEAP y SEC. Published by Elsevier España, S.L. All rights reserved.

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Introducción

El cáncer colorrectal (CCR) es una de las neoplasias máscomunes en el mundo occidental1. En Espana la incidenciade CCR ha aumentado durante las últimas décadas, de formaque según la Sociedad Espanola de Oncología Médica (SEOM),considerando en conjunto hombres y mujeres, el CCR cons-tituye el primer tumor con mayor incidencia en este país yel segundo cáncer en mortalidad2,3.

La elevada mortalidad del CCR se debe, además de a laafectación de los ganglios locorregionales, a la presenciade metástasis a distancia en el momento del diagnóstico(metástasis sincrónicas) o a lo largo de la enfermedad. Lalocalización más frecuente de las metástasis es el hígado,seguida del pulmón4.

Entre el 15-25% de pacientes con CCR presentan metásta-sis hepáticas en el momento del diagnóstico, y hasta el 50%las desarrollarán durante la evolución de la enfermedad,principalmente en los 3 primeros anos5. La no resecabilidadde las metástasis hepáticas de cáncer colorrectal (MHCCR)condiciona una supervivencia a los 5 anos de apenas el 20%,mientras que esta supera el 50% cuando son resecadas qui-rúrgicamente con intención curativa6.

Dado que la resección quirúrgica es la única opciónpotencialmente curativa, existe considerable interés en

aumentar sus posibilidades, gracias a nuevas técnicas qui-rúrgicas (embolización portal y hepatectomía en 2 tiempos),tratamientos sistémicos previos a la cirugía (terapia neo-adyuvante) y la aplicación de diferentes criterios de

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esecabilidad7-9. También se ha reducido la distancia delumor al margen quirúrgico profundo, siendo necesario solon margen completamente negativo (R0 o ausencia total deélulas tumorales a una distancia igual o mayor a 1 mm)10,11.ncluso se ha sugerido que una resección R1 podría ser acep-able si se tiene en consideración la eficacia de las nuevaspciones de tratamiento sistémico12.

La terapia neoadyuvante ha incorporado al 5-uorouracilo (5-FU), el oxaliplatino y el irinotecánue, usados en diferentes combinaciones, ha permitidobtener tasas de resecabilidad de hasta el 37,5%13,14. Sinmbargo, el empleo de estos fármacos no es inocuo, y se hasociado a efectos adversos sobre el parénquima hepáticoo tumoral. Las lesiones histológicas se dividen en 2 tiposrincipales: las que afectan la estructura microvascular delígado no tumoral, tales como dilatación sinusoidal, fibrosiserisinusoidal o lesión venooclusiva, especialmente relacio-adas con el oxaliplatino15,16, y las asociadas a esteatosis

esteatohepatitis, más vinculadas con el irinotecán y el-FU17.

La combinación con agentes biológicos, como el bevaci-umab o el cetuximab, ha permitido aumentar aún más lasosibilidades terapéuticas en este campo18,19. Aunque existescasa información sobre el potencial hepatotóxico de estosármacos, se ha informado que el bevacizumab en combi-ación con fármacos citotóxicos se asocia a un menor dano

inusoidal18,20.

La terapia sistémica neoadyuvante, por tanto, va aroducir alteraciones histopatológicas importantes, tanto

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ositivas ----como las esperadas por el tratamiento sobrel propio tumor en forma de regresión patológica---- comodversas, afectando al parénquima hepático no tumoral. Enmbos casos, la participación del patólogo es importante,a que es necesaria la valoración de estos cambios dado sualor diagnóstico y pronóstico.

Por todo ello, el abordaje de un paciente con CCR avan-ado debe hacerse desde una perspectiva multidisciplinar:écnicas de imagen (importante para valorar los criterios deesecabilidad y de respuesta), tratamiento sistémico pre-io (con la intención de convertir a pacientes no resecablesn resecables) y posterior a la cirugía, cirugía en sí misma

datos histopatológicos de la pieza quirúrgica (importanteor su valor diagnóstico y pronóstico), por lo que se requierea intervención coordinada de radiólogos, oncólogos, ciruja-os y patólogos21.

apel del patólogo

n esta coordinación multidisciplinar el patólogo adquieren papel esencial en la documentación de la respuesta tumo-al y la valoración del estado del parénquima hepático noumoral tras el tratamiento, información que aporta un valorronóstico relevante y que no puede valorarse con exactitudon otros métodos diagnósticos clínicos o radiológicos.

espuesta patológica. Grado de regresiónumoral

demás de los distintos marcadores predictivos de recurren-ia en pacientes operados de MHCCR (ganglios linfáticosositivos en la pieza quirúrgica de resección que incluyel tumor primario, antígeno carcinoembrionario [CEA]

200 ng/ml, tamano tumoral > 5 cm, etc.), hoy se incluyea respuesta patológica o grado de regresión tumoral, defi-ida como la cuantificación de células tumorales residualesn el tejido resecado, como un factor pronóstico importanten pacientes tratados con quimioterapia prequirúrgica22,23.

Los criterios radiológicos de respuesta, basados en laisminución del tamano tumoral (RECIST), no son del todoxactos a la hora de valorar las alteraciones morfológi-as producidas por otros tratamientos no citotóxicos comoos agentes biológicos24,25. Klinger et al.20 demostraron quel empleo de criterios RECIST en pacientes tratados conevacizumab no es de utilidad para predecir beneficio clí-ico, mientras que la respuesta patológica sí lo es. Estudiosecientes senalan la necesidad de adoptar criterios mor-ológicos de respuesta por imagen, no RECIST, que sí seorrelacionan con la respuesta patológica26.

Rubbia-Brandt et al.27 demostraron correlación entre laespuesta histológica a la quimioterapia y la supervivencialobal de pacientes tratados con un régimen basado en oxa-iplatino. En este estudio se validó para el CCR el sistema deradación en 5 estadios de respuesta tumoral de Mandardt al.28.

Por su parte, Ribero et al.18 encontraron que la adición deevacizumab a un régimen con oxaliplatino y fluoropirimidi-

as mejoraba significativamente la respuesta patológica deos pacientes con MHCCR.

Blazer et al.22, considerando 3 grados de respuesta pato-ógica, concluyeron que, en pacientes con MHCCR tratados

svye

M. Gómez-Dorronsoro et al

on quimioterapia prequirúrgica y sometidos a resecciónepática, la respuesta patológica predecía la supervivencia,

que los factores asociados a una mayor respuesta patoló-ica eran un CEA < 5 ng/ml, tumores de tamano < 3 cm y laombinación de oxaliplatino con bevacizumab como terapiaeoadyuvante.

El trabajo de Klinger et al.19, un análisis retrospectivoe 2 ensayos clínicos prospectivos, confirma una asociaciónositiva entre la adición de bevacizumab al esquema neo-dyuvante, el grado de respuesta tumoral y la supervivenciael paciente.

Chan et al.29, por otro lado, también demostraron elotencial pronóstico de la respuesta patológica utilizando

niveles que podrían agruparse en 2: gran respuesta y escasaespuesta. En este trabajo (similar a la clasificación deubbia-Brandt) los autores vieron la necesidad de graduara respuesta y no considerar únicamente la respuesta com-leta (ausencia total de células viables) como factor de buenronóstico en supervivencia o curación.

Diferentes publicaciones30-34 nos muestran razonablesvidencias para demostrar que la respuesta patológica es unactor predictivo de supervivencia en pacientes sometidos aesección de metástasis hepáticas.

Sin embargo, como se puede observar en la tabla 1, enada estudio han utilizado parámetros diferentes para la cla-ificación de la respuesta patológica, y no hay ninguno queaya comparado los diferentes métodos, por lo que es difícilstimar la superioridad de cualquiera de ellos. Esto demues-ra la necesidad de unificar, en la medida de lo posible, losriterios patológicos de respuesta.

En diferentes estudios de respuesta patológica se habservado que con frecuencia la mayoría de las célulasesiduales tumorales se encuentran en la zona periféricae la metástasis, en la interfase tumor-tejido normal (ITN)interfase tejido tumoral-hígado no neoplásico) de la piezauirúrgica. La medida del espesor del tumor en esta ITN,omo han demostrado Maru et al.35, se correlaciona con laespuesta radiológica medida con criterios morfológicos, noECIST, la respuesta patológica y la supervivencia libre deecurrencia32.

Por tanto, que el informe patológico incluya este paráme-ro junto con la respuesta patológica y el estado del margenuirúrgico puede ayudar a tomar decisiones respecto a tra-amientos ulteriores36,37.

fectación del tejido hepático no tumoral traserapia neoadyuvante

a asociación entre la quimioterapia preoperatoria ya toxicidad potencial hepática está claramente esta-lecida. Los regímenes que contienen oxaliplatino erinotecán parecen ser los que conllevan mayor riesgoe morbilidad postoperatoria. Se ha asociado el 5-FUon la aparición de esteatosis, el irinotecán con estea-osis y esteatohepatitis, y el oxaliplatino con dano ena microvasculatura del hígado. La toxicidad sobre losndotelios vasculares causa el síndrome de obstrucción

inusoidal (SOS), que se traduce histológicamente en unaariedad de lesiones que incluyen dilatación sinusoidal

congestión, lesión venooclusiva, fibrosis perisinusoidal hiperplasia nodular regenerativa38. Este conjunto de

Recomendaciones para el estudio de las metástasis hepáticas de CCR. Consenso de la SEAP 93

Tabla 1 Grados de respuesta patológica utilizados por distintos autores en los estudios revisados

Grados de respuesta patológica

Mandard1994

Rubbia-Brandt2007

Klinger2010

Blazer 2008 Chan 2010

Ausencia de célulastumoralesremplazadas porfibrosis

TRG1 TRG1 MjHR Respuestacompleta

Ausencia decélulastumorales

Fuerterespuesta(en todaslaslesiones)

PRG3 = ausencia decélulas viables

Pocas células tumoralesrepartidas enabundante fibrosis

TRG2 TRG2 Respuestamayor

1-49% decélulastumorales

PRG 2 ≤ 10%células viables

Células tumoralesvisibles incluso confibrosis predominante

TRG3 TRG3 PHR PRG1 ≥ 10%células viables

Abundantes célulastumoralespredominantes sobrela fibrosis

TRG4 TRG4 NHR Respuestamenor

≥ 50% decélulastumorales

Respuestadébil (enal menosunalesión)

Abundantes célulastumorales sin fibrosis

TRG5 TRG5

MjHR: respuesta tumoral histológica mayor (major histological tumor response); NHR: no respuesta tumoral histológica (no histologicaltumor response); PHR: respuesta tumoral histológica parcial (partial histological tumor response); PRG: grado de respuesta patológica

tumo

ceeclha

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(pathological response grade); TRG: grado de regresión tumoral (

lesiones puede mostrar una gran heterogeneidad de dis-tribución y de gravedad y puede aumentar la morbilidadpostoperatoria39-41.

En cuanto a los tratamientos biológicos, aunque sedispone de menos información, parece que su adición alos regímenes quimioterápicos no aumenta su potencialtoxicidad42. En este sentido, y en el caso concreto del beva-cizumab, se ha descrito un papel protector frente al efectotóxico sinusoidal del oxaliplatino18,20,43.

En resumen, el tratamiento neoadyuvante, además de suefecto antitumoral, tiene efectos colaterales en el hígadosano, detectables y cuantificables únicamente de formaespecífica por medio de la observación histológica. De ahíla importancia de determinar tanto datos de regresióntumoral como de afectación del hígado por el tratamientosistémico.

Necesidad de homogeneizar criterios

Existe una gran variabilidad en cuanto a la metodologíay el uso de criterios diagnósticos de respuesta, lo quehace difícil equiparar los resultados de distintos trabajosclínicos, además de dificultar la toma de decisiones terapéu-ticas a partir de informaciones heterogéneas. Los trabajoscomentados previamente se refieren a estudios retrospec-tivos, hecho que también dificulta la homogeneidad delestudio macroscópico al tratarse de estudios sobre el mate-

rial ya incluido de piezas quirúrgicas procedentes de anosanteriores.

Como consecuencia, estas recomendaciones surgen apartir de un trabajo conjunto de patólogos de distintos

n

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r regression grade).

entros espanoles, en colaboración con una especialistan oncología médica, unidos por una misma inquietud:stablecer protocolos de actuación que permitan estudiaron criterios estandarizados las muestras procedentes deos pacientes con MHCCR, con el fin de producir informesistopatológicos completos y homogéneos que faciliten lactuación clínica posterior.

etodología

a consecución de estas recomendaciones ha seguido un pro-eso en 3 fases: tras una revisión bibliográfica y análisis dea situación se disenó una hoja de ruta con la enunciacióne las preguntas a debatir. El grupo de expertos se reunió

veces.En la primera ocasión se discutieron las siguientes

reguntas: ¿qué contenido debe tener el informe histopato-ógico? ¿Cómo valorar el grado de regresión tumoral? ¿Cómoalorar la afectación del tejido hepático no tumoral trasa terapia neoadyuvante? ¿Qué discrepancias existen en lactualidad en la valoración de la respuesta tumoral y delarénquima no tumoral?

En la segunda reunión se concretaron las respuestas ye acordaron las pautas a seguir en el diagnóstico his-opatológico de la regresión tumoral de las MHCCR y dea afectación del tejido hepático no tumoral tras terapia

eoadyuvante.

Para elaborar estas recomendaciones los participantes sean basado en el alcance de un acuerdo de mínimos que seaealista, práctico y reproducible.

9 M. Gómez-Dorronsoro et al

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Figura 1 A) Muestreo con cuadrícula para marcar los cortesincluidos. Hígado macroscópicamente normal. B) Muestreo (cua-drícula de inclusión) de la sección panorámica de una metástasisde 45 × 48 mm. Macroscópicamente, el parénquima muestracg

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ecomendaciones

anejo de la pieza quirúrgica

s importante que la pieza quirúrgica llegue intacta al labo-atorio, para poder valorarla macroscópicamente y prepararas secciones teniendo una visión integral de la muestra.

rocedimiento habitual de estudio macroscópico

Pesar y medir la pieza. Tenir con tinta china el borde quirúrgico. Cortar en secciones.

Fijar las secciones y esperar 24 h para realizar seccionesmás finas.

El grosor final de las secciones una vez fijadas debe ser deunos 5 mm.

Las secciones se realizarán paralelas entre sí, siguiendoun eje perpendicular al margen quirúrgico.

Realizar macrofotografías y/o esquema de las seccionescon las muestras incluidas.

Número de bloques.

Se incluirán enteros todos los nódulos que tengan un diá-metro de hasta 2 cm.

En los nódulos entre 2 y 5 cm se incluirá al menos una sec-ción entera de cada nódulo (panorámica) con su esquemade inclusión (fig. 1).

En los nódulos > 5 cm, se anadirá al menos un bloque máspor cada centímetro que supere los 5 cm.

En nódulos grandes es importante muestrear la hetero-geneidad del tumor y que las muestras contengan tantocentro como periferia.

Se debe incluir hígado no tumoral distante al nódulo. Esaconsejable una distancia mínima de 2 cm entre el hígadono tumoral y el nódulo. Cuando no sea posible se estudiarála zona más alejada del nódulo.

nforme macroscópico

l informe macroscópico debe incluir los siguientes resulta-os:

Número de nódulos y nódulos satélites. Se debe infor-mar el número de nódulos apreciados macroscópicamente(aunque posteriormente en microscopia no coincida). Seconsiderarán nódulos satélites los que estén a menos de1 cm del nódulo principal. Si la distancia es mayor se con-siderará como otra metástasis.

Tamano de los nódulos. Se dará al menos el diámetromayor de cada uno de ellos, aunque se recomienda apor-tar el diámetro de las 3 dimensiones.

Estudio del borde libre. Se recomienda especificarlo enmilímetros, medido macroscópicamente o con microsco-

pio óptico, especificando la distancia mínima desde eltumor al extremo marcado con tinta china. Si el tumortoca el margen o el margen está termocoagulado, se infor-mará como «contacto con el margen».

oloración rojiza heterogénea correspondiente a lesiones con-estivas por SOS grave.

inciones histoquímicas de los cortes histológicos Tinción habitual con hematoxilina-eosina. Tinción para el hígado no tumoral con tricrómico de Mas-

son y reticulina.

Si es posible también ácido peryódico de Schiff (PAS) ytinción de Perls.

nforme microscópico

ebe incluir el número de nódulos, su tamano y la distancial margen en milímetros, el grado de regresión tumoral yas lesiones que se observan en el parénquima hepático noumoral.

rado de regresión tumoral (respuesta patológica) Se recomienda informar el grado de respuesta patológica

en cada uno de los nódulos estudiados. La respuesta patológica se medirá en función de la pro-

porción de células tumorales viables en todos los cortes

estudiados, expresándose en porcentaje del total delnódulo tumoral (incluyendo necrosis tumoral, necrosiscoagulativa, fibrosis y moco).

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Recomendaciones para el estudio de las metástasis hepática

- Grados de respuesta patológica: se estimará la presenciade células viables en todos los cortes estudiados. Se reco-mienda valorar la respuesta en porcentajes, incluyendolos siguientes intervalos:

• 0% = respuesta completa patológica (RCP): ausencia decélulas viables en todos los cortes estudiados siguiendoeste protocolo.

• 1-10% = aisladas células tumorales o pequenos grupos decélulas tumorales.

• 11-50% = disminución significativa de las células tumora-les, menos de la mitad del volumen tumoral inicial.

• > 50% = respuesta mínima, extenso tumor residual.

Si se observa RCP habiendo seguido este protocolo, noes preciso hacer análisis adicionales macro, microscópico niinmunohistoquímico para confirmar la RCP, aunque queda acriterio del patólogo.

La elección de estos puntos de corte se basa en el análi-sis de las series de Chan et al.29, Blazer et al.22 y Poultsideset al.44, entre otros, que demuestran el valor pronósticodel grado de regresión entre estos puntos de corte. Suinterpretación se basa en las recomendaciones del Cole-gio Americano de Patólogos (CAP) para la valoración de laregresión tumoral.

Otros hallazgos

• Además de la presencia o ausencia de células tumora-les viables, se recomienda informar sobre la presencia oausencia de:

- Fibrosis.- Necrosis, especificando si es tipo usual en el CCR o tipo

infarto.- Moco.- Predominio de unos sobre otros, ya que algunos auto-

res/estudios recientes inciden en el valor pronóstico deltipo de tejido no tumoral44,45.

• Medida del espesor de la ITN: medida del espesor deltumor en la interfase tumor- hígado no tumoral, tal ycomo lo describen Maru et al.35.

--

Tabla 2 Esteatohepatitis (grado de actividad) según la clasificaci

Grado de esteatosis0: no I: < 33

Grado de actividad de EHNA1. Leve: esteatosis+/++, balonización+, infiltrado+ (central)2. Moderado: balonización ++ (central), infiltrado ++ (portal)3. Grave: balonización +++, infiltrado +++ (difuso)

Estadio de fibrosis de EHNAI. Perisinusoidal/pericelular (pericentral)II. Portal o periportalIII. En puentesIV. Cirrosis

Adaptado de Brunt et al.46.

CCR. Consenso de la SEAP 95

Por su valor pronóstico, también se recomienda informarsobre la presencia o ausencia de:

Pseudocápsula. Patrón de crecimiento del borde tumoral: expansivo ver-

sus infiltrante. Invasión microscópica:

Linfo vascular. Perineural. Biliar. Sinusoidal.

esiones hepáticas postratamiento

e debe informar sobre la existencia y gravedad de lasesiones de esteatosis o esteatohepatitis y de las lesioneselacionadas con el síndrome de obstrucción sinusoidal.

steatosis y esteatohepatitis

Esteatosis: estimada como el porcentaje de hepatocitosafectos.

0: ausente. 1: leve (0-33%). 2: moderada (33-66%). 3: grave (> 66%).

Esteatohepatitis (grado de actividad) según la clasifica-ción de Brunt (tabla 2)46.

Estadio de la esteatohepatitis (fibrosis) según la clasifica-ción de Brunt.

esiones relacionadas con el síndrome debstrucción sinusoidal (categorizadas segúnlasificación de Rubbia-Brandt)34

Dilatación sinusoidal (fig. 2). Valorada semicuantitativa-

mente en:

0: ausente. 1: leve (afectación centrolobulillar en 1/3 del lobulillo).

ón de Brunt

II: 33-66% III: > 66%

96 M. Gómez-Dorronsoro et al

Figura 2 Dilatación sinusoidal moderada con disrupción delos endotelios sinusoidales, congestión y atrofia hepatocelular(hematoxilina-eosina, 100×).

Figura 3 Fibrosis centrolobulillar. Inmediatamente alrededordp

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Figura 4 Hiperplasia nodular regenerativa combinada condilatación sinusoidal grave. A mayor aumento existe disrupciónde los endotelios sinusoidales, fibrosis perisinusoidal y de algu-nh

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e la vena se observa dilatación sinusoidal, congestión y fibrosiserisinusoidal (tricrómico de Masson, 200×).

2: moderada (afectación centrolobulillar en 2/3 del lobu-lillo).

3: grave (afectación de todo el lobulillo o congestión enpuente).

Fibrosis central y perisinusoidal (fig. 3). Se informarácomo presente o ausente, aunque si es posible se preferirágradar en:

0: ausente. 1: leve (< 50% de venas y sinusoides, evaluados en 20 cam-

pos de gran aumento [CGA]). 2: moderada (> 50% de venas y sinusoides, evaluados en

20 CGA).

Hiperplasia nodular regenerativa (fig. 4). Se informarácomo presente o ausente, aunque si es posible se preferirágradar en:

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as venas hepáticas terminales, así como congestión y atrofiaepatocelular (tricrómico de Masson, 100×).

0: ausente. 1: leve (focal, evidente con reticulina pero no con HE). 2: moderada (focal, evidente con HE y remarcada con

reticulina). 3: grave (difusa, evidente con HE y remarcada con reticu-

lina).

Otras. Cuando aparezcan otras lesiones que a criterio delpatólogo sean significativas, como:

Necrosis hepatocitaria. Hemorragia perisinusoidal.

Síndrome de obstrucción sinusoidal (SOS). Se consideraráSOS cuando se observe dilatación sinusoidal de cualquiergrado con fibrosis y/o hiperplasia nodular regenerativa.

onclusión

a valoración de la respuesta tumoral en los últimos anose ha ido adaptando a los resultados obtenidos con los nue-os tratamientos oncológicos que combinan la quimioterapiaonvencional con agentes biológicos y que inducen en elejido tumoral y no tumoral una respuesta distinta a labservada con tratamientos previos.

En este artículo hemos propuesto unas directrices para laaloración del grado de regresión tumoral de las metástasisepáticas del cáncer colorrectal y la afectación del tejidoepático no tumoral, con el objetivo de estandarizar dichostudio y favorecer la toma de decisiones terapéuticas y de

eguimiento en este tipo de pacientes.

Una mejor homogeneidad en la evaluación de la res-uesta permitirá comparar los resultados obtenidos enistintos centros, valorar el método propuesto y profundizarn la comprensión del efecto de los nuevos tratamientos enl hígado.

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Recomendaciones para el estudio de las metástasis hepática

Responsabilidades éticas

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Losautores han obtenido el consentimiento informado de lospacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este docu-mento obra en poder del autor de correspondencia.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran quehan seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre lapublicación de datos de pacientes y que todos los pacientesincluidos en el estudio han recibido información suficientey han dado su consentimiento informado por escrito paraparticipar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Losautores han obtenido el consentimiento informado de lospacientes y/o sujetos referidos en el artículo. Este docu-mento obra en poder del autor de correspondencia.

Financiación

El presente trabajo ha sido realizado con el apoyo de Roche.

Conflicto de intereses

María Rosa Ortiz Durán y Esther Díaz Gómez han recibidobecas de estudios clínicos de Roche Farma SA de Espana,Ricardo González-Cámpora ha participado en estudios finan-ciados por Novartis. Todos los demás autores declaran queno tienen ningún conflicto de intereses.

Agradecimientos

Los autores agradecen a todos los que han colaborado en laelaboración y redacción del presente manuscrito.

Las reuniones del grupo de expertos y la redacciónmédica han sido posibles gracias a la ayuda recibida deRoche Espana, la cual no ha intervenido en el contenido delpresente manuscrito.

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