Med Clin (Barc). 2014;142(11):473477Original

Relacion entre decit de vitamina D y sndrome metabolico

Inmaculada Gonzalez-Molero a,b,*, Gemma Rojo a,b, Sonsoles Morcillo a,b, Vidal Perez-Valero c,Eleazara Rubio-Martn a,b, Carolina Gutierrez-Repiso a,b y Federico Soriguer a,b

a Servicio de Endocrinologa y Nutricion, Hospital Regional Carlos Haya, Malaga, EspanabCentro de Investigacion Biomedica en Red de Diabetes y Enfermedades Metabolicas Asociadas (CIBERDEM), Malaga, Espanac Laboratorio de Analisis Clnicos, Hospital Regional Carlos Haya, Malaga, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artculo:

Recibido el 21 de febrero de 2013

Aceptado el 16 de mayo de 2013

On-line el 9 de noviembre de 2013

Palabras clave:

Vitamina D

Sndrome metabolico

Diabetes

R E S U M E N

Fundamento y objetivo: El decit de vitamina D y el sndrome metabolico son 2 entidades muy frecuentes

en poblacion espanola. Se ha sugerido que los pacientes con sndrome metabolico pueden tener decit de

vitamina D con mayor frecuencia que los sujetos sin el, y que unos valores bajos de vitamina D pueden

predisponer al desarrollo de sndrome metabolico. No obstante, los resultados de estudios prospectivos y

de intervencion han sido diversos, sin que se haya aclarado por el momento si existe esta relacion. El

objetivo de este trabajo fue evaluar la relacion entre los valores de 25-hidroxivitamina D y la prevalencia

e incidencia del sndrome metabolico.

Pacientes y metodo: Se realizo un estudio poblacional de cohortes. Al inicio del estudio (1996-1998),

1.226 pacientes fueron evaluados. Las visitas de seguimiento se llevaron a cabo en 2002-2004 y 2005-

2007. Basalmente y durante el seguimiento, los participantes se sometieron a una entrevista y un

examen clnico estandarizado con una prueba de tolerancia oral a la glucosa. En la segunda visita se

midieron la 25-hidroxivitamina D y los valores de parathormona intacta.

Resultados: La prevalencia de sndrome metabolico en la segunda y la tercera evaluacion fue del 29,4 y

del 42,5%, respectivamente. Los valores medios (DE) de 25-hidroxivitamina D fueron menores en los

pacientes con sndrome metabolico, 21,7 (6,21) frente a 23,35 (6,29) ng/ml, p < 0,001. La prevalencia de

deciencia de vitamina D (25-hidroxivitamina D < 20 ng/ml) en la segunda evaluacion fue del 34,7%, con

diferencias signicativas entre los sujetos con y sin sndrome metabolico (34,6 frente a 26,5%, p < 0,01).

Los varones con deciencia de vitamina D tuvieron con mayor frecuencia hipertension y sndrome

metabolico que aquellos con valores normales. Las mujeres con deciencia de vitamina D tuvieron mas

frecuentemente hiperglucemia, hipertension, aumento de la circunferencia de la cintura e hipertri-

gliceridemia. En el estudio prospectivo, los valores de 25-hidroxivitamina D < 20 ng/ml no se asociaron

signicativamente con un mayor riesgo de desarrollar el sndrome metabolico en los siguientes 5 anos

(odds ratio 0,99, intervalo de conanza del 95% 0,57-1,7, p < 0,97) despues de ajustar por sexo y edad.

Conclusiones: Los pacientes con sndrome metabolico tienen con mayor frecuencia decit de vitamina D,

pero este no predice el riesgo de desarrollar sndrome metabolico.

2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Relationship between vitamin D deficiency and metabolic syndrome

Keywords:

Vitamin D

Metabolic syndrome

Diabetes

A B S T R A C T

Background and objective: Vitamin D deciency and metabolic syndrome are 2 very common health

problems in the Spanish population. It has been suggested that patients with metabolic syndrome may

be vitamin D decient more often than subjects without it and that low vitamin D levels may predispose

to metabolic syndrome development. However, the results of prospective and intervention studies have

been different and such relationship remains unclear. We assessed the relationship between 25-

hydroxyvitamin D levels and the prevalence and incidence of metabolic syndrome.

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: inmagonzalezmolero@hotmail.com (I. Gonzalez-Molero).

ww w.els evier .es /med i c in ac l in i c a

0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.05.049

ndertook a population-based cohort study in Spain. At baseline (1996-1998),

ated. Follow-up visits were performed in 2002-2004 and 2005-2007.At

ticipants underwent an interview and a standardized clinical examination

nce test in those subjects without known diabetes. At the second visit, 25-

d intact parathyroid hormone levels were measured.

metabolic syndrome at the second and third visit was 29.4 and 42.5%,

25-hydroxyvitamin D were lower in subjects with metabolic syndrome: 21.7

ml, P < .001.The prevalence of vitamin D deciency (25-hydroxyvitamin

evaluation was 34.7%, with signicant differences between subjects with

drome(34.6 vs 26.5%, P < .01). Men with vitamin D deciency had more

d metabolic syndrome than men with normal levels. Women with vitamin D

ently hyperglycemia, hypertension, increased waist circumference and

prospective study, 25-hydroxyvitaminD values < 20 ng/ml were not

h

e

ci

dr

I. Gonzalez-Molero et al / Med Clin (Barc). 2014;142(11):473477474vitamina D411. No obstante, hay pocos estudios observacionalesprospectivos1215 y estudios de intervencion16,17 que demuestrenesta relacion.

Previamente hemos estudiado y publicado la relacion, de formaaislada, con algunos de sus componentes clasicos, como laalteracion del metabolismo hidrocarbonado18 o la obesidad19. Elobjetivo de este estudio ha sido investigar la relacion entre decitde vitamina D y sndrome metabolico tanto de forma transversalcomo prospectiva.

Pacientes y metodo

Este trabajo se ha realizado en la cohorte del estudio Pizarra. Laprimera fase del estudio (1996-1998) incluyo 1.226 sujetosseleccionados aleatoriamente del registro municipal de Pizarra(Malaga). De esta cohorte original, 988 personas fueron reeva-luadas en 2002-2004 y 961 en 2005-2007. En los 3 momentos delestudio a todos los sujetos se les realizo una entrevista clnica, unaexploracion fsica con estudio antropometrico (peso, talla,

protena C reactiva (PCR) mediante enzimoinmunoanalisis (BLKDiagnostics, Espana), adiponectina, leptina, resistina (enzimoin-munoanalisis, DRG Diagnostics GmbH, Alemania), interleucina 6(IL-6) y tumor necrosis factor (TNF, factor de necrosis tumoral) a(enzimoinmunoanalisis, BLK Diagnostics, Espana). El estudio fueaprobado por el Comite Etico del Hospital Carlos Haya. Los sujetosprestaron su consentimiento para la realizacion del estudio.

Tabla 1Caractersticas de los sujetos estudiados

Segunda fase Tercera fase

Edad (anos) 46,28 13,76 52,17 13,28Sexo varon (%) 36,9 38,1

IMC (kg/m2) 28,7 5,2 29,3 5,525-hidroxivitamina D (ng/ml) 22,8 6,2PTHi 43,9 17,925-hidroxivitamina D< 20 (%) 34,7

IMC: ndice de masa corporal; PTHi: parathormona intacta.

Valores expresados como media desviacion estandar, excepto donde se indica.Introduccion

El sndrome metabolico agrupa una serie de alteraciones:obesidad, dislipidemia, hipertension y alteracion del metabo-lismo hidrocarbonado1. Pero, ademas de los componentes clasicosdel sndrome metabolico, hay otra serie de entidades que seasocian con mucha frecuencia y que podran formar parte de el,como la esteatosis hepatica, la disfuncion renal o la inamacionsubclnica.

Por otro lado, clasicamente se han estudiado y actualmente seconocen en profundidad los efectos de la vitamina D sobre la saludosea y el mantenimiento del metabolismo fosfocalcico a traves desus acciones sobre hueso, intestino y rinon. No obstante, en losultimos anos se han ido descubriendo muchas otras acciones de lavitamina D en el organismo. Estas otras acciones extraesqueleticasse deben, entre otros factores, a la ubicuidad del receptor devitamina D y de las enzimas de hidroxilacion de la vitamina D, ytambien a la diferente regulacion de esta produccion en funcion deltejido donde se expresan, lo cual hace que la vitamina D, comohormona, no solo ejerza funciones endocrinas, sino tambienautocrinas y paracrinas2,3.

La causa del sndrome metabolico es desconocida, aunque seconocen factores geneticos y ambientales predisponentes. En losultimos anos se ha propuesto que el decit de vitamina D podra seruno de estos factores. Diversos estudios transversales apoyan larelacion entre la presencia de sndrome metabolico y el decit de

Patients and methods: We u

1,226 subjects were evalu

baseline and follow-up, par

with an oral glucose tolera

hydroxyvitamin D levels an

Results: The prevalence of

respectively. Mean levels of

(6.21) vs 23.35 (6.29) ng/

D < 20 ng/ml) at the second

and without metabolic syn

frequently hypertension an

deciency had more frequ

hypertriglyceridemia. In a

signicantly associated wit

(odds ratio 0,99, 95% cond

Conclusions: Vitamin D de

incidence of metabolic syncircunferencia de la cintura y cadera) y se les extrajo una muestravenosa que se centrifugo en el momento de la extraccion, de la quese separo y congelo el plasma a 80 8C hasta su analisis posterior.En los 3 momentos del estudio a todos los sujetos que no tenanuna diabetes conocida se les realizo una prueba de sobrecarga oralde glucosa (SOG) de manera estandarizada. En la segundaevaluacion se midieron los valores de 25-hidroxivitamina D y deparathormona intacta (PTHi). La presencia de sndrome metabolicofue denida segun los criterios de la International DiabetesFederation (IDF) de 20051. La glucemia basal y a los 120 min dela SOG fue medida mediante hexoquinasa-glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (Sistema Dimension Vista1, Siemens, Erlangen,Alemania). La 25-hidroxivitamina D (ng/ml) se midio por electro-quimioluminiscencia (ECLIA immunoassay, Modular AnalyticsE1701, Roche, Mannheim, Alemania). La sensibilidad analticafue de 4-100 ng/ml, y el coeciente de variacion (CV), del 7,3%. LaPTH (pg/ml) se midio por electroquimioluminiscencia (ECLIAimmunoassay, Modular Analytics E1701, Roche, Mannheim,Alemania). La sensibilidad analtica fue de 1,20-5.000 pg/ml, y elCV, del 7,02%. El colesterol total, el colesterol unido a high densitylipoproteins (HDL, lipoprotenas de alta densidad) (colesterol-HDL) y los trigliceridos se midieron por metodo enzimaticocolorimetrico (analizador Hitachi DPP1, Roche Diagnostics,Mannheim, Alemania). El colesterol unido a low density lipoproteins(LDL, lipoprotenas de baja densidad) (colesterol-LDL) se calculomediante la formula de Friedewald. Se midieron valores de

an increased risk of developing metabolic syndrome in the next 5 years

nce interval 0.57-1.7, P = .97) after adjusting by sex and age.

ency is associated with an increased prevalence but not with an increased

ome.

2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

metabolico en el tercer corte en el 30,4%, frente al 24,4% de laspersonas que tuvieron valores de 25-hidroxivitamina D 20 ng/

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

0%

10%

20%

30%

Varones:A

41,90%*

28,20%

53,30 %50,20

39,80%

31,20%

1% 2%

46,60 %43,10%

75,30% *

63,40%

27,90 %

10,00 %7,50 %

10,00 %17,00%*

25,50%

sd M

TBCin

tura

Hipert

riglice

ridem

ia

HDL b

aja

Glucem

iaHT

A

sd M

TBCin

tura

Hipert

riglice

ridem

ia

HDL b

aja

Glucem

iaHT

A

Dficit No d ficit

Figura 2. Prevalencia de sndrome metabolico en varones (a) y mujeres (b) con y sindecit de vitamina D.

HDL: high density lipoproteins (lipoprotenas de alta densidad); HTA: hipertension

arterial; Sd MTB: sndrome metabolico.

*Diferencias estadsticamente signicativas.

I. Gonzalez-Molero et al / Med Clin (Barc). 2014;142(11):473477 475Analisis estadstico

Las variables continuas se presentan como media y desviacionestandar o percentiles, y las variables de clasicacion, comoproporciones. El ajuste de las variables a la normalidad se llevo acabo con la prueba de Shapiro. La fuerza de asociacion entre laincidencia de sndrome metabolico y los valores de 25-hidro-xivitamina D, ajustada por terceras variables, se midio con la oddsratio (OR), calculada a partir del coeciente de un modelo deregresion logstica. El nivel de rechazo de la hipotesis nula se jo ena = 0,05 para 2 colas.

Resultados

Las caractersticas de los sujetos estudiados se muestran en latabla 1. La prevalencia de sndrome metabolico y sus diferentescomponentes, segun criterios de la IDF, en el segundo y tercercorte, se muestran en la gura 1. En el estudio transversal, los

10%

0%

sd M

TBCin

tura

Hipert

riglice

ridem

ia

HDL b

aja

Glucem

iaHT

A

20%

30%

40%

50%

60%

70%

42,50

64,20 %59,00%

20,60%22,50%

6%

24%

35,60%

57,30% 57,80%59,60%

Segundo corte

29,40%

Tercer corte

Figura 1. Prevalencia de sndrome metabolico en el segundo y tercer corte.HDL: high density lipoproteins (lipoprotenas de alta densidad); HTA: hipertension

arterial; Sd MTB: sndrome metabolico.valores medios de 25-hidroxivitamina D fueron mas bajos enlos pacientes con sndrome metabolico (media [DE] de 21,7 [6,21]ng/ml) que en los pacientes sin el (media de 23,35 [6,29] ng/ml)(p < 0,001), y los valores de PTHi, signicativamente mas altos(media de 47,19 [15,58] pg/ml) en los sujetos con el sndrome queen los participantes sin el (media de 43,28 [14,63] pg/ml). Laprevalencia de sndrome metabolico en pacientes con decit fuemayor que en aquellos sin decit (34,6 frente a 26,5%, p < 0,01),pero estas diferencias desaparecieron al ajustar por edad y sexo(p < 0,44). La prevalencia de sndrome metabolico, separada porsexos, en funcion de la presencia o ausencia de decit de vitaminaD, se muestra en la gura 2. La prevalencia de decit de vitamina Dfue mayor cuantos mas criterios de sndrome metabolico secumplieron (g. 3). Con respecto a los factores no clasicos desndrome metabolico, no se encontro correlacion con los parame-tros de funcion hepatica (coeciente de correlacion r = 0,056[p < 0,11] para GOT y r = 0,03 [p < 0,38] para GPT), y tampocohubo correlacion con parametros inamatorios ni adipocinas. En latabla 2 se muestran los valores medios obtenidos para leptina,adiponectina, resistina, PCR, IL-6 y TNF-a, as como la correlacioncon los valores de 25-hidroxivitamina D ajustados por edad, sexo endice de masa corporal.

En el estudio prospectivo, en las personas con valores < 20 ng/ml de 25-hidroxivitamina D en el segundo corte aparecio sndrome40%

50%

60%

70%

80%

B Mujeres

31,40 %

76%*

69%

35,10% *

57,30% *49,30 %ml (p < 0,4). Despues de ajustar en un modelo de regresionlogstica por edad y sexo, el riesgo de desarrollar sndromemetabolico entre el segundo y el tercer corte para valores de 25-hidroxivitamina D < 20 ng/ml fue: OR 0,99 (intervalo de conanzadel 95% [IC 95%] 0,57-1,71) (p < 0,97).

0%

20%

40%

60%

80%

100%

120%

31,70%

1 facto r

32%

2 fa ctores

33,5 0

3 factores

55,40 %

4 factores

100,00 %

5 fa ctores

Figura 3. Prevalencia de decit de vitamina D en funcion del numero de criterios desndrome metabolico presentes.

ne

I. Gonzalez-Molero et al / Med Clin (Barc). 2014;142(11):473477476Discusion

La presencia de sndrome metabolico constituye un importan-tsimo factor de riesgo cardiovascular y, como obtenemos ennuestro estudio, es una entidad muy frecuente en poblaciongeneral, por lo que, como su causa no esta claramente establecida,resulta fundamental seguir investigando posibles factores etiolo-gicos. Por otro lado, el decit de vitamina D tambien ha resultadoser muy frecuente en nuestra poblacion y puede ser un factorpredisponente de este sndrome, as como aumentar el riesgocardiovascular20. En la fase transversal de nuestro estudio, losvalores medios de 25-hidroxivitamina D fueron mas bajos en lospacientes con sndrome metabolico que en los pacientes sin el, y laprevalencia de sndrome metabolico en pacientes con decit fuemayor que en los pacientes sin decit (34,6 frente a 26,5%,p < 0,01), pero estas diferencias desaparecieron al ajustar por edady sexo. Diversos estudios poblacionales transversales apoyan larelacion entre la presencia de sndrome metabolico y el decit devitamina D, como el National Health and Nutrition ExaminationSurvey, tanto en adultos de diversas edades como en adolescen-tes5,6, el estudio de Hypponen et al.7, en 6.810 sujetos, el de Leeet al.8, con 3.039 varones, o el trabajo de Brenner et al.10, con 1.818sujetos del Canadian Health Measures Survey. Todos ellos obtienenque los sujetos con menores valores de vitamina D tienen un mayorriesgo de tener sndrome metabolico, a pesar de los multiplesajustes realizados. En cambio, otros trabajos encuentran unaatenuacion de la relacion tras realizar ajustes, como en el WomenHealth Study, en el que la relacion inversa entre valores de vitaminaD y sndrome metabolico se atenuo tras ajustar por la ingesta decalcio9, o el de Reis et al.4, en el que se atenuo al ajustar porresistencia a la insulina (un posible precursor de sndromemetabolico). Incluso algunos obtienen ausencia de relacion entreambos, como en la fase basal del estudio Ely publicado por Forouhiet al.12, en el que no se encontro relacion entre los valores de 25-hidroxivitamina D y sndrome metabolico en 524 sujetos, o elestudio de Kim et al.21, con un gran numero de participantes (5.559sujetos), donde tampoco se encontro dicha asociacion.

En nuestro estudio obtuvimos que la prevalencia de decit fuemayor a medida que los sujetos cumplan mas criterios desndrome metabolico, de modo que los sujetos que cumplan 3, 4 o5 criterios tenan decit de vitamina D en el 33,5, 55,4 y 100% delos casos, respectivamente. Estos resultados concuerdan con los

Tabla 2Relacion entre adipocinas, factores inamatorios y 25-hidroxivitamina D

Parametro N Media

Leptina (ng/ml) 755 1,25

Adiponectina (mg/ml) 837 12,05 Resistina (ng/ml) 832 4,44

PCR (mg/l) 769 1,08

IL-6 (pg/ml) 737 2,44

TNF-a (pg/ml) 837 4,94

IL-6: interleucina 6; PCR: protena C reactiva; TNF: tumor necrosis factor (factor de obtenidos en trabajos anteriores, como el de Brenner et al.10 con1.818 sujetos del Canadian Health Measures Survey, o el estudio deKayaniyil et al.11, en los que tambien se encontro esta relacion.

Con respecto a la PTHi, en nuestro estudio se obtuvieron valoresmas altos para los sujetos con sndrome metabolico que para losque no lo tenan, pero estas diferencias desaparecieron al ajustarpor edad, sexo y 25-hidroxivitamina D. Los resultados previossobre esta posible relacion son diversos en la literatura medica: enel estudio de Reis et al.4 se observo una asociacion positiva entre laPTHi y el riesgo de sndrome metabolico solo en la subpoblacion desujetos varones de mayor edad; en la poblacion de 1.017 obesosmorbidos estudiados por Hjelmesaeth et al.22, la PTHi, pero no losvalores de vitamina D, se relaciono con la presencia de sndromemetabolico; en cambio, otros estudios no encuentran estaasociacion8,11. Richart et al.23 estudian paralelamente la relacionde la ratio PTHi/vitamina D con el sndrome metabolico y larelacion con el grosor de la ntima media, y obtienen que existe unaasociacion positiva entre la ratio y la presencia de sndromemetabolico y el grosor de la ntima media carotdeo.

Algunos estudios han explorado la relacion de la vitamina D conotros factores no tradicionales de sndrome metabolico, como elaclaramiento de creatinina, la funcion hepatica o la PCR11,24.Nosotros analizamos la relacion con la PCR, sin encontrarcorrelacion, y con transaminasas hepaticas (GOT y GPT), con lasque tampoco hallamos correlacion, a diferencia de otros11.

En la fase prospectiva del estudio, las personas con decienciade vitamina D en el segundo corte desarrollaron sndromemetabolico en el tercer corte en el 30,4% de las ocasiones,frente al 24,4% de las personas sin decit, pero esta diferencia nofue estadsticamente signicativa, teniendo el mismo riesgo trasajustar por edad y sexo. Existen pocos estudios prospectivos queevaluen de forma global la aparicion de sndrome metabolico engrandes poblaciones, destacando el estudio de Forouhi et al.12,quienes siguen a 524 sujetos del Estudio Ely de forma prospectivadurante 10 anos y obtienen que los valores basales de 25-hidroxivitamina D se relacionaron inversamente con el riesgo a 10anos de desarrollar sndrome metabolico. Otros estudios a destacarson el de Gagnon et al.13,con 4.164 participantes del Estudioaustraliano de diabetes, obesidad y estilos de vida, en el que tras5 anos de seguimiento se observa un mayor riesgo de desarrollarsndrome metabolico en sujetos con valores inferiores a 18 ng/ml;y el estudio de Skaaby et al.15, con 4.330 sujetos seguidos a 5 anos,en el que un aumento de 25-hidroxivitamina D se asocio a undescenso del riesgo de desarrollar sndrome metabolico. Ademasdel efecto directo sobre la aparicion de sndrome metabolico, se haestudiado la relacion con la mortalidad en estos sujetos,habiendose publicado que los pacientes con sndrome metabolicoy decit de vitamina D tienen un mayor riesgo de mortalidad portodas las causas y por enfermedad cardiovascular, concretamentepara muerte subita e insuciencia cardiaca congestiva25. Recien-temente se publicaron datos de un metaanalisis sobre vitamina D yenfermedades cardiometabolicas que incluyo 99.745 pacientes26,en el que los sujetos con valores mas elevados de vitamina Dtuvieron un riesgo inferior para 3 sucesos (enfermedad cardio-

Desviacion estandar Correlacion (r) p

0,433 0,06 0,0715,57 0,37 0,29

1,77 0,02 0,612,62 0,04 0,244,57 0,04 0,33

10,84 0,004 0,90

crosis tumoral).vascular, diabetes y sndrome metabolico), con una OR de 0,57 (IC95% 0,48-0,68); en concreto, el 83% de los trabajos transversalesencontraron esta asociacion, el 66% de los trabajos de caso control yel 100% de los estudios de cohortes. Al analizar por suceso, lossujetos con valores mas elevados de vitamina D tuvieron un menorriesgo relativo de sndrome metabolico (OR 0,49, IC 95% 0,38-0,64).

Debido a las caractersticas de nuestro estudio no podemossaber los mecanismos siopatologicos por los que se puedenasociar estas entidades, pero en estudios previos hemos demos-trado una relacion con la resistencia a la insulina (datos nomostrados) y el desarrollo de diabetes18 y de obesidad19, quepodran constituir la base de esta relacion.

Por lo tanto, y aunque nuestro estudio apoya una posiblerelacion entre el decit de vitamina D y la presencia de sndromemetabolico, tras un seguimiento de 5 anos, no encontramos unmayor riesgo de desarrollar el sndrome en los pacientes con decitde vitamina D, siendo necesarios mas estudios prospectivos y deintervencion para aclarar un posible papel causal de la vitamina Den el desarrollo de sndrome metabolico.

Conicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conicto de intereses.

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Relacin entre dficit de vitamina D y sndrome metablicoIntroduccinPacientes y mtodoAnlisis estadstico

ResultadosDiscusinConflicto de interesesBibliografa