¿Importa la localización tumoral para
tomar decisiones CCRm?
Ana Fernández Montes
Complexo Hospitalario Universitario de Ourense
Santander, 13 de Julio 2017
Índice
Planteamiento del problema
Localización como factor pronóstico
¿Es la localización un factor predictivo de
respuesta a fármacos?
¿Nos creemos la explicación?
Conclusiones
…Selección de tratamiento en nuestro día a día
Tumor Paciente Tratamiento Estado RAS/BRAF
Resecable? Síntomas
Carga tumoral Curso clínico
Edad PS
Comorbilidades Opinión del paciente
Eficacia Efectos secundarios
Logística Coste
Planteamiento del problema
A la hora de elegir un tratamiento…..
¿Es suficiente la información que aportan los
biomarcadores conocidos hasta la fecha …
...o
...........la biología tumoral (lateralidad) debe afectar a
nuestra toma de decisiones?
¿Qué biomarcadores predictivos conocemos y empleamos en nuestro día a día?
RAS
BRAF
MSI/Her2
¿Cuál es su evidencia?
…Estudios Retrospectivos han validado a los “Biomarcadores actuales”
Análisis post-hoc de otras mutaciones de RAS
…BRAF (metanálisis…evaluaciones retrospectivas)
• Datos insuficientes para justificar anti-EGFR en BRAF mutados.
• C- or P no incrementan la magnitud de beneficio en pacientes RAS wt/BRAFmt
2.- ¿Es la localización tumoral un factor pronóstico?
Lo tenemos muy claro…No necesitamos más estudios!!!
Colon derecho va peor que colon izquierdo!!!
(SG,SLP, Tasa de respuestas)
Método científico: reproductibilidad.
…Metanálisis como Factor pronóstico
66 estudios con un total de 1.437.846 pts
JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.
66 estudios con un total de 1.437.846 pts
JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.
…Metanálisis como Factor pronóstico
66 estudios con un total de 1.437.846 pts
JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.
…Metanálisis como Factor pronóstico
Factor pronóstico en adyuvancia: análisis estudio VICTOR y QUASAR
Objetivo: SG,SLP en 1935 pacientes con colon derecho e izquierdo
Kerr et al,Lancet Oncol. 2016 ;17(11):1480-1482.
“El colon derecho es un fenotipo menos respondedor”
¿Necesitará una aproximación diferente?
…Por lo tanto
El colon derecho tiene peor pronóstico
Fenotipo menos respondedor a quimioterapia
(“tarda en recaer lo mismo que el colon izquierdo”)
3.- ¿Es la localización un factor predictivo de respuesta a
ANTIEGFR/antiangiogénicos?
Sólo analizados estudios en POBLACIÓN IRRESECABLE
…Premisa: no voy a incidir en colon izquierdo
…La localización izquierda es predictiva de
respuesta para ANTIEGFR :
beneficio en SG, SLP y tasa de respuestas
en población RAS WT
I-. Estudios con Panitumumab vs placebo/bevacizumab (Peeters , ESMO 2016; Boeckx et al, Ann Oncol 2017)
)
I-. Estudios con Panitumumab vs placebo/bevacizumab
(Peeters , ESMO 2016; Boeckx et al, Ann Oncol 2017)
)
…RAS wt / recogida retrospectiva Datos de 2159 ( 37,6%) de los 5760
pacientes incluidos en todos los estudios Retrospectivos
Objetivo: Valor pronóstico y predictivo sobre la localización tumoral en SG, SLP y tasa de respuestas en RAS WT tratados con o sin ANTIEGFR
V.- Metanálisis ( Holch et al, Eur J Cancer 2016)
13 estudios de primera línea, valor predictivo y pronóstico Sigue claro el valor pronóstico! Se hacen 2 metanálisis para el valor predictivo : 1) CRYSTAL y PRIME 2) FIRE, CALGB y PEAK
Objetivo : evaluar el impacto de la localización en la SG y SLP en relación al tratamiento aplicado
Mi opinión ¿Qué dudas me surgen?
¿En irresecables las tasa de respuestas es nuestro objetivo prioritario?
…Puede: si hay síntomas , alguna opción de resección lejana..
¿Hay algún otro esquema que incremente la tasa de respuestas?
…Sí: Folfoxiri o folfoxiri/bevacizumab…no incluido en los estudios
¿Es lógico aumentar la tasa de respuestas sin aumentar la supervivencia global ni la SLP?
…¿Mayor tasa de respuestas sin impacto el SLP y SG?
¿Será por el mecanismo de acción de los antiangiogénicos?
….Diferentes respuestas
¿Algún argumento en contra de ANTIVEGF en colon derecho?
La eficacia de bevacizumab es independiente de la localización Loupakis et al, JNCI 2015
Colon derecho :
- la QT +- bevacizumab > SLP /SG
- No es coherente el aumento de tasa de respuestas sin aumento
en SG ni SLP con la evidencia científica
3.- ¿Por qué menor sensibilidad a ANTIEGFR en colon derecho?
¿Porqué buscar otras alternativas?
¿Nos creemos la explicación?
¿Con qué hipótesis nos quedamos?¿O son varias?
Supervivencia
Ambiental (función, microbiota)
Epidemiológica
Presentación
Molecular /genética
Immunológica
¿Hipótesis ambiental “microambiental”?
Diferentes funciones : uno absorbe/otro elimina
Diferente carga bacteriana
Fusobacterium nucleatum ,bacilo G- se asocia a estadíos más avanzados y de pero pronóstico
Su incidencia 2,5% en cánceres de recto vs 11% en ciego , con un ascenso lineal
Biopelículas: 89% colon derecho frente a 12 % colon izquierdo…aumentan IL-6, activan Stat 3 y disminuyen E-cadherina
Diferene concentración ácidos biliares ( > colon derecho), diferente carcinogénesis.
Flanagan et al, Eut J Microbiol Infect Dis.2014.
Mima et al.Clin Trans Gastroenterol 2016.
¿Hipótesis molecular-genética-inmunológica?
• 1. Yamauchi M, et al. Gut 2012. 2. Missiaglia E, Ann Oncol 2014.
Colon izquierdo
Colon
• +++ CIN+2†
• +++ CMS23
Rectum
MSI-H - (<5%)
BRAF mut - (<5 %) CIMP-hight - (<5%)
¿Hipótesis molecular-genética-inmunológica? …Algo más allá de BRAF
Lee et al, JNCCN ,2017
CMS 1 : MSI, hipermetilados, Mutaciones Braf
***Inmunogénico
¿Hipótesis molecular-genética-inmunológica? …Algo más allá de BRAF
Estudios retrospectivos demuestran menos TR,SG y SLP en tumores hipermetilados y con pocas copias EGFR.
Demurtas et al, BJC 2017 Qu et al, Oncogene 2016
..Más hipermetilados
• Incremento de copias EGFR • Expresión de anfiregulina y epirregulina Se asocian con respuesta a ANTIEGFR Cappuzzo et al, Ann Oncol 2008 Jonker et al, BJC 2014 Jacobs, JCO,2009
¿Hipótesis molecular-genética-inmunológica? …Algo más allá de BRAF
…¿Cuál es la respuesta a ANTIEGFR?¿Porqué?
Van Cutsem et al, JCO 2007 Cunningham et al, NEJM 2004 Saltz et al, JCO 2004
Tasa de respuestas 10-20%
Therkildsen et al, Acta Oncológica ,2014
What’s next?
Presented By Josep Tabernero at 2017 ASCO Annual Meeting
…Sólo la biología molecular???
Mis Conclusiones
Localización como factor pronóstico
…Sí
¿Es la localización un factor predicitivo de respuesta a fármacos?
…Sí
¿Nos creemos la explicación?
..Sí…la biología molecular (lateralidad) es un factor a tener en cuenta
(factor no único)
¿Qué aprendizaje me llevo?
1- No sólo es un cambio de práctica clínica: es un cambio en el diseño de ensayos. 2- Colon derecho: necesita un abordaje diferente, su ”especial genética” obliga a un abordaje diferente. 3- Futuro:
- Más ensayos en subgrupo BRAF
- Ensayos en hipermetilados
- Más ensayos en MSI-H
- ¿Estrategias de prevención en colon derecho?..¿antibióticos?¿probióticos?¿Transplante
heces?