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Vasculopatıa livedoide

Livedoid vasculopathy

Carla Ferrandiz-Pulido * y Vicente Garcıa-Patos Briones

Servicio de Dermatologıa, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Universitat Autonoma de Barcelona, Barcelona, Espana

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 4 ; 2 9 ( 3 ) : 1 3 9 – 1 4 8

PIELFORMACION CONTINUADA EN DERMATOLOGIA

www.elsevier.es/piel

Introduccion

La vasculopatıa livedoide (VL) es una enfermedad cutanea,

cronica, recurrente y dolorosa con caracterısticas clinicopa-

tologicas distintivas.

Esta entidad fue inicialmente definida por Milian en 1929

como «atrofia blanca en placa»1, y desde entonces ha recibido

mu ltiples denominaciones que incluyen: «lıvedo reticularis

con ulceracion», «vasculitis hialinizante segmentaria», «lıvedo

vasculitis», «vasculitis livedoide», «vasculitis de atrofia

blanca», «capilaritis alba», «lıvedo reticularis con ulceraciones

en verano o invierno», «vasculopatıa livedoide» y «u lceras

purpu ricas dolorosas con patron reticulado de las extremida-

des inferiores» o painful purpuric ulcers with reticular patterning of

the lower extremities (PURPLE), siendo actualmente el termino

mas aceptado «vasculopatıa livedoide»2,3. Ademas, los nom-

bres como vasculitis livedoide o vasculitis hialinizante

segmentaria deberıan evitarse, ya que en esta entidad no

existe evidencia histologica de inflamacion de la pared

vascular, dato definitorio de las vasculitis. El termino de

atrofia blanca describe simplemente un patron de cicatriza-

cion que aparece como resultado de diferentes procesos

patologicos, entre los que se encuentra la VL.

Histologicamente se produce una oclusion de los vasos

sanguıneos de pequeno calibre de la dermis con dano vascular

hialinizante y segmentario. La lesion clınica final es la atrofia

blanca, que no es especıfica de la VL, ya que puede deberse a

multitud de procesos como el sındrome antifosfolıpido, las

vasculitis de pequeno vaso, las u lceras por hidroxiurea, la

panarteritis nodosa (PAN), las u lceras asociadas a insuficiencia

venosa, el lupus eritematoso o la artritis reumatoide2.

* Autor para correspondencia.Correo electronico: 40879cfp@comb.cat (C. Ferrandiz-Pulido).

0213-9251/$ – see front matter # 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos loshttp://dx.doi.org/10.1016/j.piel.2013.11.003

Hairston et al. definen la VL como un proceso que combina

una entidad clınica caracterizada por ulceracion y atrofia

blanca producida por una trombosis intraluminal y un grupo

heterogeneo de anormalidades de la coagulacion4. Desde 1998

Jorizzo considero la VL como una entidad clınica indepen-

diente y no como el resultado de otras enfermedades5.

Epidemiologıa

La prevalencia se estima en torno a 1:100.000 casos por ano y

parece ser mas frecuente en mujeres jovenes entre 15 y 50 anos

con una relacion 3:1. Afecta de forma preferente las extremi-

dades inferiores, sobre todo las piernas, los tobillos y el dorso de

los pies, en la mayorıa de casos con una distribucion bilateral6.

Etiopatogenia

La etiopatogenia de esta entidad sigue siendo desconocida. La

mayorıa de investigadores consideran la VL una vasculopatıa

oclusiva de patogenia desconocida que se resuelve con

la aparicion de lesiones tipo atrofia blanca7. Su nomenclatura

variable y la naturaleza multifactorial de las ulceraciones

cutaneas complican su clasificacion. Se ha descrito como

idiopatica8, asociada a enfermedades mediadas por inmuno-

complejos9 y como resultado de la oclusion de los vasos

dermicos10. Ello se ve reforzado por la buena respuesta que

presentan los pacientes al tratamiento fibrinolıtico, anti-

coagulante y antitrombotico.

La presencia de anormalidades trombofılicas se considera

cada vez mas relevante, ya que numerosos estudios de

derechos reservados.

Figura 3 – Placa hiperpigmentada con pequenas zonas

ulceradas que al curar dejan unas cicatrices de color

blanco marfil.

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laboratorio han demostrado alteraciones protromboticas de

la coagulacion en pacientes con VL, bien por disminucion de la

actividad fibrinolıtica como por aumento de la actividad

protrombotica7. Entre ellas se incluyen la disminucion del

factor tisular activador del plasminogeno11, la elevacion

del fibrinopeptido A12, la deficiencia de antitrombina III13, y

otras numerosas anormalidades trombofılicas, que comenta-

remos a continuacion. Un estudio de Papi et al. demostro

tambien una expresion elevada de P-selectina en todos

los pacientes con VL, lo que indicarıa una activacion de las

plaquetas en los pacientes con VL14.

Clınica

La apariencia clınica inicial incluye una lesion primaria de

pu rpura focal que progresa a la formacion de ulceraciones

superficiales (fig. 1). La evolucion hacia una placa cicatricial,

atrofica y estrellada de color marfil o blanco salpicada de

telangiectasias y rodeada de hiperpigmentacion se conoce

como atrofia blanca (figs. 2 y 3)4.

Las lesiones afectan de forma bilateral las extremidades

inferiores en la mayorıa de los casos, aunque tambien se han

Figura 1 – Ulceras superficiales de aspecto estrellado

rodeadas de hiperpigmentacion y zonas purpuricas en el

dorso del pie, tıpicas de la vasculopatıa livedoide.

Figura 2 – Cicatrices de color blanco marfil y atroficas

rodeadas por bordes hiperpigmentados.

descrito casos unilaterales, ası como la mayor gravedad de las

lesiones en una extremidad que en la otra15. La pierna es la

localizacion mas frecuente, seguida del tobillo, siendo el

dorso del pie una localizacion infrecuente, aunque la mayorıa

de los pacientes tienen lesiones en todas estas localizacio-

nes4.

Aproximadamente un 70% de pacientes con VL tienen

lesiones de tipo atrofia blanca4. Este patron clınico parece que

sigue a un estado ulcerativo muy doloroso9,15, aunque tambien

se ha descrito en ausencia de ulceracion previa10. El termino

atrofia blanca fue anos atras sinonimo de VL, sin embargo, la

clasificacion clınica es con frecuencia dificultosa, ya que

lesiones similares a la atrofia blanca se han visto en otras

enfermedades16. Lesiones intermedias que no cumplen

los criterios para denominarlas atrofia blanca son ulceraciones

superficiales estrelladas o erosiones costrosas.

El dolor es el sıntoma mas llamativo, incluso cuando las

lesiones son pequenas (fig. 4). El curso es cronico y son

tıpicas las exacerbaciones estacionales, que varıan de un

Figura 4 – Eritema y purpura de aspecto reticulado, muy

doloroso, localizado en el arco plantar de una paciente con

vasculopatıa livedoide en tratamiento con heparina de

bajo peso molecular.

Figura 6 – Material fibrinoide en la pared vascular que se

tine con la tincion de PAS y es diastasa-resistente. La

necrosis de la dermis superior y de la epidermis conduce a

la formacion de escaras necroticas y ulceras (PAS T 50).

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paciente a otro, si bien lo mas habitual es el empeoramiento

estival.

Histopatologıa

El estudio histopatologico de las lesiones de VL no es

patognomonico y posee caracterısticas variables en funcion

del estadio evolutivo de la lesion estudiada. Las caracterısticas

histologicas incluyen cambios vasculares hialinizantes de

la capa ıntima de los vasos dermicos, tıpicamente con poca

inflamacion. Otro hallazgo practicamente constante es la

trombosis de los pequenos vasos sanguıneos, ası como el

infiltrado linfocitario perivascular normalmente escaso5. La

ausencia de leucocitoclasia y de infiltracion de la pared por

celulas inflamatorias (neutrofilo, eosinofilo o linfocitos)

descarta un proceso vasculıtico (figs. 5–7).

Los estadios iniciales se caracterizan por la presencia

de trombos de fibrina ocluyendo la luz vascular, depositos

de fibrina en la pared, hematıes extravasados, edema de

la dermis papilar e incluso balonizacion o necrosis epider-

mica.

En fases tardıas predomina un infiltrado linfocitario

perivascular escaso, esclerosis de la dermis y telangiectasias

en la dermis superficial con atrofia epidermica marcada.

En ocasiones la inmunofluorescencia directa puede ser de

ayuda para hacer el diagnostico de VL. Esta suele demostrar

depositos de fibrina mas que de complemento y de inmuno-

globulinas. El deposito de estos factores, especialmente de

fibrina, puede ser potencialmente explicado por un estado

protrombotico o hipofibrinolıtico, tal y como se ha reportado

tras el hallazgo de niveles elevados de fibrinopeptido, un

marcador de actividad de la trombina, en pacientes con VL12.

El deposito de complemento debe ser una consecuencia de

la activacion de la vıa de la coagulacion. Sin embargo, la

importancia de la inmunofluorescencia directa sigue siendo

debatida, ya que no todas las biopsias de pacientes con VL

muestran resultados positivos12. Recientemente, Criado et al.

Figura 5 – Estadio preulcerativo de la vasculopatıa

livedoide: deposito de material fibrinoide en la pared y

formacion de trombos hialinos en la luz de los pequenos

vasos de la dermis superior y media. Observense los

hematıes extravasados (H-E T 200).

publicaron los patrones de inmunofluorescencia directa en

38 pacientes clınica e histologicamente diagnosticados de VL,

encontrando depositos granulares en la pared de los vasos de

IgM, y en menor proporcion C3, en el 81% de los casos17.

Algunos estudios describen la presencia de una tincion

Figura 7 – Proliferacion y edema de las celulas endoteliales

con trombos hialinos intraluminales. El infiltrado

inflamatorio perivascular es leve o moderado, de

predominio linfocitario y no hay signos de vasculitis (H-

E T 100).

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eosinofılica intensa y gruesa con hematoxilina y eosina de la

pared de los vasos que corresponde a la hialinizacion de los

mismos18.

Enfermedades asociadas

Hairston et al. demostraron que los pacientes afectos de VL a

menudo presentan una condicion trombofılica asociada que

puede ser congenita o adquirida4. Ademas, llama la atencion

que la VL se asocia a una gran variedad de enfermedades,

incluyendo enfermedades del tejido conectivo y neoplasias.

De los 45 pacientes que revisaron Hairston et al. 19 tenıan

una enfermedad asociada, de las cuales 6 eran enfermedades

del tejido conectivo (esclerodermia, artritis reumatoide o

enfermedad mixta del tejido conectivo)4. En estos casos es

fundamental diferenciar entre vasculitis reumatoide y VL, ya

que tiene un pronostico diferente. Cinco pacientes tenıan una

neoplasia asociada, de organo solido o un sındrome linfo-

proliferativo4. Cuatro tenıan una insuficiencia venosa aso-

ciada. Clınicamente puede ser difıcil de distinguir la VL

asociada a insuficiencia venosa de las u lceras por insuficiencia

venosa15. La afectacion bilateral de los maleolos, el dorso del

pie y los dedos es mas sugestivo de VL, siendo el edema mas

tıpico de la insuficiencia venosa. Los estudios no invasivos de

la vascularizacion de las extremidades inferiores deberıan

utilizarse para confirmar la presencia de insuficiencia venosa.

Otro dato que apoya el diagnostico de VL es la presencia de

cambios vasculares hialinizantes segmentarios y oclusion

vascular en la biopsia4.

Como ya hemos comentado, actualmente se cree que la VL

estarıa relacionada con un estado protrombotico, por lo que es

fundamental realizar un estudio de laboratorio muy detallado

y especıfico (tabla 1) que incluye:

La mutacion del factor V de Leiden, una causa comu n de

resistencia a la proteına C activada y trombofilia hereditaria,

es heterozigota en el 3-7% de los americanos blancos sanos y

de las personas del Norte de Europa, siendo menos comu n

en africanos, asiaticos o descendientes de americanos

Tabla 1 – Estudio de laboratorio exhaustivo recomendadoen pacientes con sospecha de vasculopatıa livedoide

Hemograma

Estudio de hemostasia

Homocisteına serica

Anticuerpos antinucleares

Factor reumatoide

Velocidad de sedimentacion globular

Concentraciones de complemento (C3,C4, CH50)

Crioglobulinas y crioaglutininas

Inmunoglobulinas

Electroforesis serica y urinaria de proteınas

Actividad biologica y antıgenos de proteına C y S

Funcionalidad y niveles biologicos de antitrombina III y factor V de

Leiden

Mutacion del factor V de Leiden y de la protrombina III (20210G/A)

Anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lu pico

P-selectina plaquetaria

Serologıas: hepatitis B, C y VIH

nativos19–22. Esta mutacion se ha descrito tambien en

pacientes con VL23–25.

Algunos autores han cifrado la prevalencia de la mutacion

del gen de la protrombina (G20210A), causante de un exceso de

protrombina procoagulante, en pacientes con trombosis

venosa profunda en torno al 5-18%, y en la poblacion general

entorno al 1-5%22,26,27. Esta mutacion tambien se ha descrito

asociada a VL en varios pacientes4,28,29.

La proteına-C y la proteına-S son proteınas plasmaticas

dependientes de la vitamina K que inhiben la cascada de la

coagulacion. El deficit de proteına C se halla en aproximada-

mente el 0,2% de la poblacion general30; el deficit de la proteına

C o S se ha reportado en aproximadamente del 4 al 6% de los

pacientes con trombosis venosa31,32. La deficiencia de proteına

C tambien se ha hallado en pacientes con VL33,34.

La hiperhomocisteinemia se ha relacionado con trombosis

venosa y arterial35,36. Segu n un estudio realizado por Gibson la

media del nivel de homocisteına en mujeres con VL fue mayor

que en los controles, lo cual aumenta la posibilidad de que

niveles elevados de homocisteına en suero puedan estar

asociados a un aumento del riesgo de trombosis de pequenos

vasos en la piel u otros organos37.

Los pacientes con altos niveles de anticoagulante lu pico

tienen mayor riesgo de trombosis. Los anticuerpos antifosfo-

lıpido tienen un efecto inhibidor sobre el complejo proteına

C-proteına S activado38. La presencia de estos anticuerpos se ha

relacionado con la aparicion de ulceraciones y necrosis cutanea,

y ya que se han demostrado aumentados en pacientes con VL,

algunos autores proponen la VL como una manifestacion del

sındrome antifosfolıpido8,39–41.

La figura 8 muestra los factores alterados que favorecen el

desarrollo de trombos, bien potenciando la activacion de la

coagulacion bien inhibiendo la fibrinolisis.

Los pacientes con condiciones trombofılicas congenitas

pueden tener mayor riesgo de trombosis cuando se encuen-

tran en un estado de hipercoagulabilidad como consecuencia

de medicaciones, enfermedades o una tendencia trombofılica

adquirida. A pesar del hallazgo de deficits de inhibidores de

factores de la coagulacion o elevacion de los niveles o funcion

de factores de la coagulacion en el screening de estos pacientes,

no se explica completamente la aparicion de trombosis en los

vasos dermicos de pacientes con VL, sino que deben indicar

una tendencia a un estado procoagulante4,22. El significado de

las anormalidades de la coagulacion en pacientes con VL y los

detalles del mecanismo etiopatogenico todavıa no se conocen

bien. No existen datos epidemiologicos de cual es la alteracion

de la coagulacion mas frecuente en estos pacientes, ya que la

mayorıa de pacientes estudiados han sido publicados como

casos aislados. Una de las series mas largas en la que se

revisaron 45 pacientes encontro los siguientes resultados4:

presencia de anticuerpos anticardiolipina de 28,6%, deficit del

factor V de Leiden de 22,2%, presencia de anticoagulante lu pico

de 17,9%, elevacion de niveles de homocisteına de 14,3%,

deficit de proteına C o proteına S de 13,3% y mutacion

G20210A del gen de la protrombina de 8,3%. Otra serie mas

reciente que incluye 34 pacientes encontro un estado de

hipercoagulabilidad en el 52% de los pacientes, incluyendo

mutacion del factor V de Leiden (17,64%), anticuerpos anti-

fosfolıpido (17,64%), deficiencia de proteına C (8,82%) e hiperho-

mocisteinemia (5,88%). Estos datos enfatizan la necesidad de

Protrombina Trombina Trombosis

Cadena de la coagulación

Complejo antitrombina III-heparan sulfato

La proteina C controla la síntesisde tombina

Proteina C

Proteina SProteina S

Proteina Cactivada

Inactivación del

factor V activado

Inactivación del

factor VIII activado

Trombomodulina

• Anticuerpos antifosfolípido

• Mutación factor V Leiden

• Hiperhomocisteinemia

Mutación delgen de laprotrombina(G20210A) Fibrinólisis

Plasminógeno Plasmina

Factor tisularactivador delplasminógeno

Fibrinopéptido A

Figura 8 – La sıntesis de trombina esta modulada por la accion del sistema de la proteına C y la antitrombina. En el sistema

de la proteına C la trombina unida a la trombomodulina activan la proteına C, la cual inactiva los factores V y VIII activados

en presencia de la proteına S. Como consecuencia se inhibe la formacion de trombina. La neutralizacion de la trombina se

consigue gracias a la presencia de antitrombina unida a heparan sulfato. En las trombofilias hereditarias el deficit de

antitrombina, proteına C o proteına S, la actividad aberrante del factor V de Leiden o el aumento de la actividad de la

protrombina llevan a una disminucion de la neutralizacion de trombina o aumento de su sıntesis.

La mutacion del factor V de Leiden, ası como la presencia de anticuerpos antifosfolıpido, tiene un efecto inhibidor sobre el

complejo proteına C-proteına S activado, aumentando ası la sıntesis de trombina. La mutacion del gen de la protrombina

(G20210A) causa un exceso de protrombina procoagulante, por ello aumenta la cascada de la coagulacion. La capacidad

trombogenica de la homocisteına se puede explicar mediante varios mecanismos que afectan a la funcion de las celulas

endoteliales, de las plaquetas y de los factores de la coagulacion (aumento de sıntesis de factor tisular, activacion del factor

V endotelial, inhibicion de la activacion de la proteına C, supresion de la expresion endotelial de heparan sulfato, etc.). Los

niveles del fibrinopeptido A son un marcador de la actividad de la trombina, ası, si estan elevados habra una tendencia a un

estado protrombotico.

El factor tisular activador del plasminogeno cataliza la conversion de plasminogeno a plasmina, que es la enzima principal

para la disolucion de coagulos de sangre. La reduccion de la actividad enzimatica provoca hipofibrinolisis que puede

provocar a su vez una trombosis o embolismo al formarse coagulos de sangre.

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investigar la presencia de factores trombofılicos en todos los

pacientes con VL42.

Diagnostico

Para hacer el diagnostico preciso de VL se requiere una buena

historia clınica, ası como la recogida de datos de laboratorio e

histopatologicos. Cuando los resultados preliminares sugie-

ren una VL hay que realizar un screening de coagulacion

extenso para investigar la posible condicion protrombotica

congenita o adquirida asociada4. Dado que la VL se define por

criterios clınicos e histopatologicos, la realizacion de una

biopsia cutanea es imprescindible. Hay que evitar tomar

la biopsia de la base o demasiado cerca de una zona ulcerada,

porque el tejido de granulacion y la inflamacion pueden

oscurecer las claves histopatologicas que nos ayudaran a

hacer el diagnostico. Debido a la naturaleza segmentaria y

focal de los cambios vasculares puede ser necesario la toma

de mu ltiples biopsias para identificar los cambios histologi-

cos. Sin embargo, recomendamos realizar una u nica biopsia

si es posible, ya que la realizacion de una biopsia en la

extremidad inferior puede ser dificultosa de obtener y en

ocasiones muy lenta de curar2. La zona ideal para tomarla es

en el margen de la u lcera, incluyendo tejido sano y todo el

espesor de la dermis2. Tambien sera necesario la toma de

cultivos repetidos en u lceras clınicamente infectadas y en

algunos casos la realizacion de pruebas de imagen no

invasivas para ver la funcion arterial y venosa de las

extremidades inferiores4.

Finalmente es bueno descartar la presencia de enfermedad

arterial periferica por si fuera necesario empezar el tratamiento

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con medias compresivas para tratar el edema de las piernas en

caso de insuficiencia venosa asociada o estimular la fibrinoli-

sis7.

Diagnostico diferencial

Antes de realizar el diagnostico de VL hay que excluir otras

enfermedades que puedan ser causantes de pu rpura en las

piernas con ulceraciones reticuladas y estrelladas que curan

dejando pequenas cicatrices hipopigmentadas, como son las

vasculitis inflamatorias (poliarteritis nodosa o poliarteritis

microscopica) (fig. 9)16, el pioderma gangrenoso, la sarcoidosis,

las dermatitis facticias, la insuficiencia venosa, las condiciones

inducidas por drogas (hidroxiurea), la crioglobulinemia y el

sındrome antifosfolıpido primario. Este diagnostico diferencial

tan amplio muestra la necesidad de realizar estudios com-

plementarios completos antes de denominar la entidad como

VL idiopatica.

Sin embargo, el principal diagnostico diferencial debe

establecerse con la PAN cutanea, que a diferencia de la VL

puede presentar, ademas de las u lceras retiformes, nodulos

eritematosos y signos de vasculitis de vaso de mediano calibre

en la biopsia7. Mimouni et al. opinan que hasta un 20% de los

pacientes que presentan lesiones tipo atrofia blanca, sin

evidencia de insuficiencia venosa o trombofilia, en realidad

presentan una PAN, siendo la presencia clınica de neuropatıa

periferica un dato muy orientativo de este diagnostico16. En

muchas ocasiones se necesita realizar mu ltiples biopsias

profundas para hallar los datos de vasculitis necrotizante de

vasos de mediano calibre en el subcutis, porque si no puede ser

muy difıcil distinguir estas entidades16,43. Las lesiones clınicas

de atrofia blanca serıan «primarias» si estan asociadas a

alteraciones en la coagulacion; se consideraran «secundarias»

si se producen por insuficiencia venosa, hipertension arterial,

conectivopatıas o PAN16.

Tratamiento

La VL tiene un difıcil manejo. Las lesiones cutaneas son

dolorosas y los pacientes tienen dificultades para caminar,

Figura 9 – Lesiones tıpicas de atrofia blanca con algunas

zonas purpuricas palpables que hacen pensar en un

origen vasculıtico de las lesiones.

incluso cuando las lesiones son pequenas, siendo el control

del dolor el factor mas importante a tener en cuenta en el

tratamiento de estos pacientes. Para ello puede ser necesario

el uso de narcoticos y antiinflamatorios no esteroideos, ası

como la realizacion de curas topicas y aplicacion de apositos

hidrocoloides, controlando tambien la sobreinfeccion de las

u lceras (por S. aureus y con relativa frecuencia, P. aeruginosa).

De entrada es importante cambiar determinados estilos de

vida. Se recomienda dejar de fumar con metodos que no

utilicen nicotina, ya que se ha demostrado el que tabaco

disminuye el riego sanguıneo periferico y dana el endotelio de

los vasos sanguıneos. Tambien se ha visto que los pacientes

fumadores tienen un riesgo aumentado de tromboembolis-

mos venosos respecto a la poblacion no fumadora. Asimismo,

en el caso de que se compruebe que hay un componente de

insuficiencia venosa asociado, el uso de medias compresivas

para disminuir el edema puede ser u til para facilitar la

curacion de las u lceras44.

Los tratamientos convencionales habitualmente muestran

una respuesta lenta e insatisfactoria. Clasicamente se utili-

zaron los corticoides sistemicos y otros inmunosupresores

como la azatioprina y el metotrexato, pero actualmente los

farmacos utilizados que han demostrado ser efectivos en la VL

incluyen: farmacos antiagregantes y antitromboticos como el

acido acetilsalicılico, la heparina, el dipiridamol, los corticoi-

des, las prostaciclinas, el beraprost sodico y el danazol2,7,44. No

existen estudios controlados que avalen la eficacia de uno u

otro farmaco, ya que la mayorıa de publicaciones derivan de

casos aislados o series cortas de pacientes.

En la tabla 2 proponemos un esquema terapeutico para

pacientes con VL. El tratamiento suele ser empırico, pero si

hallamos un trastorno de la coagulacion especıfico el

tratamiento deberıa ser mas dirigido. Por ejemplo, pacientes

con niveles elevados de homocisteına o una mutacion de la

metilentetrahidrofolato reductasa serıan tratados con exito

con acido folico y vitamina B12/B6, mientras que pacientes con

criofibrinogenemia idiopatica deberıan recibir esteroides

anabolizantes; ası mismo, pacientes con mutacion del factor

V Leiden responderıan a terapia con warfarina sodica2.

Los tratamientos antiagregantes y anticoagulantes estan

justificados para el tratamiento de la VL, pero parece que su

utilidad es todavıa mayor en los pacientes con alteraciones de

la coagulacion subyacentes. A continuacion comentamos los

farmacos utilizados con mayor frecuencia en pacientes

afectos de VL.

Antiagregantes: acido acetilsalicılico y dipiridamol

Varias publicaciones reflejan el beneficio de los tratamientos

antiagregantes para la VL, incluyendo bajas dosis de acido

acetilsalicılico y dipiridamol. Los primeros casos se describie-

ron a principios de los anos 80 y se requiere prolongar el

tratamiento durante meses para conseguir una mejorıa

significativa45,46.

Heparina de bajo peso molecular (enoxaparina) y minidosis deheparina

Dado que en la patogenia de la enfermedad estan implicados

mecanismos trombogenicos, la terapia anticoagulante se

Tabla 2 – Recomendaciones terapeuticas y grupos farm-acologicos para el manejo de la vasculopapatıa livedoide

Prevencion y modificacion del estilo de vida:

Dejar de fumar (sin parches ni chicles de nicotina)

Medias compresivas porque aumentan la actividad fibrinolıtica

Suplementos de vitaminas para tratar y prevenir la

hiperhomocisteinemia

Inhibicion de la sıntesis de prostaglandinas:

Acido acetilsalicılico (325-365 mg/d)

Dipiridamol (75 mg � 4 veces/dıa)

Clopidogrel (75-150 mg/dıa)

Efecto hemorreologico

Pentoxifilina (400 mg � 3 veces/dıa)

Blufomedil (150-300 mg/12 h)

Lisis de trombos

Minidosis subcutanea de heparina

Enoxaparina (heparina de bajo peso molecular) (1 mg/kg/12 h)

Warfarina o acenocumarina (INR 2-3)

Antagonistas de la vitamina K (fluindiona)

Rivaroxaban (10 mg/dıa)

Fibrinolıticos

Fenformina-etilestrol

Danazol (4 mg/kg/dıa � 4-10 semanas)

Estreptoquinasa-uroquinasa topica en gel

Vasodilatadores

Nifedipino (10-20 mg � 3 veces/dıa)

Acido nicotınico

Modulacion de la respuesta linfocitaria local

PUVA (0,5-1 mJ/cm2 a la semana)

Anabolizantes

Danazol (200 mg/dıa)

Estanazolol

De rescate

Inmunoglobulinas intravenosas (2 g/kg/dıa � 3-5 dıas)

Iloprost iv

Activador tisular del plasminogeno (10 mg iv/dıa durante

2 semanas)

Oxıgeno hiperbarico (1,5-2 h, hasta 15 sesiones)

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utiliza con frecuencia. La enoxaparina (o heparina de bajo

peso molecular) es una terapia potencial para el tratamiento

de la VL. Los primeros casos se describieron en 2004 y parece

que su uso a dosis de 1 mg/kg administrado de forma

subcutanea 2 veces al dıa consigue controlar las ulceraciones

y el dolor, pudiendose reducir la dosis de mantenimiento

durante meses a 1 mg/kg al dıa sin evidencia de recidivas47,48.

Sin embargo, la dosis optima de enoxaparina para el

tratamiento y manejo de VL, ası como el tiempo que debe

mantenerse, todavıa no han sido estandarizados. Parece

que la presencia de la mutacion del factor V de Leiden o del gen

de la protrombina serıan indicacion de mantener el trata-

miento de por vida. La enoxaparina neutraliza el factor Xa de

la coagulacion y es el tratamiento ideal para aquellos casos

resistentes a otras terapias, aquellos que no pueden utilizar la

warfarina de mantenimiento o rechazan tratamientos mas

agresivos como el factor de activacion tisular. Los efectos

adversos son las hemorragias y la trombocitopenia. Tambien

es importante descartar la presencia de osteoporosis, en cuyo

caso habrıa que administrar suplementos de calcio. A pesar

de su elevado precio, su eficacia en la disminucion de las curas

necesarias es beneficioso49. Las minidosis de heparina

subcutanea ya se utilizaron con exito para la VL en los anos

80, pero actualmente han quedado sustituidas por la

enoxaparina49,50.

Pentoxifilina

La pentoxifilina se ha utilizado para el tratamiento de la VL por

su efecto hemorreologico a dosis de 400 mg 2 o 3 veces al dıa,

mantenida entre 3 meses y un ano. Los primeros casos los

describieron Sauer en 1986 y Sams en 198851,52.

Warfarina sodica

La warfarina se ha utilizado normalmente como complemento

de otros tratamientos en la VL. Sin embargo, el tratamiento con

warfarina aislado o tras la administracion de activador tisular

del plasminogeno ha mostrado eficacia en casos refractarios de

VL. El uso de warfarina a largo plazo tiene ventajas sobre la

heparina como son su administracion oral, el menor riesgo de

trombocitopenia y su menor coste. La warfarina debe conside-

rarse como una opcion terapeutica en pacientes con VL

refractaria53–55.

Rivaroxaban

El rivaroxaban es un antagonista del factor Xa, de adminis-

tracion oral que ha demostrado tener mejores resultados que la

enoxaparina en la tromboprofilaxis de pacientes que han sido

sometidos a cirugıa ortopedica. Este farmaco fue probado por

Kerk et al. para tratar 3 pacientes con VL, reduciendoles el dolor

y consiguiendo una respuesta mantenida. Aunque basado en

pocos pacientes, este farmaco parece prevenir los infartos

cutaneos y las u lceras en pacientes con VL, reduciendo ası el

dolor asociado e incrementando su calidad de vida56.

Lipoprostaglandina E1

La utilizacion de lipoprostaglandina E1 asociada a dosis

bajas de corticoides ha demostrado ser eficaz en pacientes

con VL y crioglobulinemia esencial asociada57. La prosta-

glandina E1 (PGE1) es un prostanoide con numerosas

acciones biologicas, como la inhibicion de la agregacion

plaquetar, la citoproteccion, la vasodilatacion y la supresion

de la formacion de anticuerpos. La lipo-PGE1 se ha utilizado

para tratar la enfermedad oclusiva arterial periferica y el

fenomeno de Raynaud por sus potentes efectos vasodilata-

dores. Ya que la agregacion plaquetar esta implicada en

la patogenesis de esta condicion, el efecto antiagregante de

la lipo-PGE1 in vitro es considerado una caracterıstica

importante de este agente.

Fenformina y etilestrenol

La fenformina y el etilestrenol han demostrado aumentar la

enzima activadora del plasminogeno en las celulas endote-

liales de las venas. No obstante, ninguna de las 2 en solitario es

tan efectiva como su combinacion. Su uso simultaneo ha

demostrado activar la sıntesis del plasminogeno y su

liberacion, y este aumento es progresivo durante los 2-3 meses

siguientes. Los efectos secundarios mas comunes son los

efectos androgenicos por el etilestrenol.

Puntos clave

� La VL es el resultado de una oclusion microvascular

que en muchos casos alerta de una alteracion pro-

trombotica de la coagulacion.

� El termino atrofia blanca es un termino clınico que

puede ser secundario a VL y a otras alteraciones vas-

culares (vasculitis, insuficiencia venosa, HTA, etc.).

� La historia clınica, la biopsia cutanea y el estudio de

trombofilia son claves para el diagnostico y el manejo

de estos pacientes.

� Los tratamientos antiagregantes y anticoagulantes

estan cada vez mas justificados por las alteraciones

subyacentes de esta microvasculopatıa trombotica.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 4 ; 2 9 ( 3 ) : 1 3 9 – 1 4 8146

Danazol

El danazol es un esteroide androgenetico sintetico atenuado

con actividad fibrinolıtica. Varios autores recomiendan su

uso como terapia de primera lınea en pacientes con VL

asociada o no al sındrome antifosfolıpido58,59. La primera serie

de casos de VL con buena respuesta a danazol la publicaron

Hsiao et al. en 199759, consiguiendo una respuesta significativa

al cabo de un mes de tratamiento con 200 mg al dıa.

Cuando los tratamientos anteriores no son suficientes para

controlar la enfermedad debemos recurrir a los tratamientos

de rescate.

Inmunoglobulinas intravenosas

Las inmunoglobulinas intravenosas (IgIV) se han utilizado

con exito para el tratamiento de enfermedades del tejido

conectivo, como el lupus eritematoso o la dermatomiositis,

ası como para enfermedades ampollares de la piel. La

administracion de IgIV en monoterapia cada 4-8 semanas

tambien ha demostrado ser eficaz en cerrar las u lceras y

disminuir el dolor en pacientes con VL60–62. Las IgIV pueden

considerarse un tratamiento seguro y bien tolerado, ya que

las complicaciones severas son raras. Sin embargo, su

elevado coste y el tiempo de administracion que requieren

deberıan tenerse en cuenta. En general se recomienda

utilizarlas en pacientes con VL que no responden a otras

terapias63. Las dosis recomendadas son inicialmente de 2 g/kg

administradas en ciclos de 3 a 5 dıas consecutivos y un

mantenimiento con dosis de 1-2 g/kg cada 4-8 semanas61.

Activador tisular del plasminogeno

El activador tisular del plasminogeno (ATP) se ha utilizado

para el tratamiento de infartos de miocardio y accidentes

vasculares cerebrales. Su uso en pacientes con VL suele ser a

menores dosis que en pacientes con las mencionadas

enfermedades, pero se administra de forma mantenida

durante varios dıas. Deng el at. detallaron el uso efectivo de

dosis bajas, intravenosas y repetidas de ATP en pacientes con

VL64. El beneficio del uso del ATP en la VL ya fue reportado por

Klein y Pittelkow en 199265; sin embargo, Deng lo utilizo en

pacientes con la mutacion homocigota del inhibidor tisular del

plasminogeno. A pesar de ello, estos autores creen que no debe

buscarse el polimorfismo genetico en todos los pacientes

afectos de VL. Las complicaciones de sangrado son las mas

comunes de este tratamiento, aunque tampoco hay que

olvidar su elevado coste64.

Oxıgeno hiperbarico

La terapia con oxıgeno hiperbarico (OH) libera sistemicamente

grandes concentraciones de oxıgeno a tejidos hipoxicos y

permite a los pacientes respirar oxıgeno al 100% mientras

estan en la cabina presurizada. Juan et al. demostraron

la efectividad, seguridad y rapidez de este tratamiento en un

estudio en el que trataron 12 pacientes afectos de VL66. En

su estudio demostraron que el mayor beneficio del OH en la VL

era la rapidez en la desaparicion del dolor. Ademas, todas las

ulceraciones curaron en 3 o 4 semanas. Sin embargo, a pesar

de su rapida eficacia no previno la recurrencia de la

enfermedad. Otra ventaja del OH es su bajo ındice de efectos

adversos comparado con el riesgo de sangrado de la heparina,

el acido acetilsalicılico, el dipiridamol o la pentoxifilina, y

ademas es mas barato67,68.

Miscelanea

La ketanserina, un bloqueador del receptor serotoninergico S2,

ha demostrado tambien efectividad en el tratamiento de la VL a

dosis de 20 mg 2 veces por semana69. Lee et al. publicaron en

2001 una serie de 8 pacientes tratados con psoraleno y rayos

ultravioleta A (PUVA) durante 10 semanas70. Mas adelante Choi

et al. trataron con exito 2 pacientes con PUVA y metoxipsoraleno

afectos de VL resistente a otros tratamientos71. Sin embargo,

ninguno de estos tratamientos ha mostrado un beneficio

permanente. Recientemente Leni et al. han publicado un

caso de VL recalcitrante que respondio al tratamiento con

rituximab72.

Responsabilidades eticas

Proteccion de personas y animales. Los autores declaran que

para esta investigacion no se han realizado experimentos en

seres humanos ni en animales.

Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que han

seguido los protocolos de su centro de trabajo sobre la

publicacion de datos de pacientes y que todos los pacientes

incluidos en el estudio han recibido informacion suficiente y

han dado su consentimiento informado por escrito para

participar en dicho estudio.

Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los

autores declaran que en este artıculo no aparecen datos de

pacientes.

b i b l i o g r a f i a

1. Milian G. Les atrophies cutanees syphilitiques. Bull Soc FrDermatol Syphilol. 1929;36:865–71.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 4 ; 2 9 ( 3 ) : 1 3 9 – 1 4 8 147

2. Callen JP. Livedoid vasculopathy: What it is and how thepatient should be evaluated and treated. Arch Dermatol.2006;142:1481–2.

3. Milstone LM, Braverman IM. PURPLE (oops! Atrophieblanche) revisited. Arch Dermatol. 1998;134:1634.

4. Hairston BR, Davis MD, Pittelkow MR, Ahmed I. Livedoidvasculopathy: Further evidence for procoagulantpathogenesis. Arch Dermatol. 2006;142:1413–8.

5. Jorizzo JL. Livedoid vasculopathy: What is it? Arch Dermatol.1998;134:491–3.

6. Fritsch P, Zelger B. Livedo vasculitis. Hautarzt. 1995;46:215–24.

7. Alavi A, Hafner J, Dutz JP, Mayer D, Sibbald RG, Criado PR,et al. Livedoid vasculopathy: An in-depth analysis using amodified Delphi approach. J Am Acad Dermatol.2013;69:1033–42.

8. Shornick JK, Nicholes BK, Bergstresser PR, Gilliam JN.Idiopathic atrophie blanche. J Am Acad Dermatol.1983;8:792–8.

9. Winkelmann RK, Schroeter AL, Kierland RR, Ryan TM.Clinical studies of livedoid vasculitis: (Segmental hyalinizingvasculitis). May Clin Proc. 1974;49:746–50.

10. Stevanovic DV. Atrophie blanche. A sign of dermal bloodocclusion. Arch Dermatol. 1974;109:858–62.

11. Pizzo SV, Murray JC, Gonias SL. Atrophie blanche. A disorderassociated with defective release of tissue plasminogenactivator. Arch Pathol Lab Med. 1986;110:517–9.

12. McCalmont CS, McCalmont TH, Jorizzo JL, White WL,Leshin B, Rothberger H. Livedo vasculitis: Vasculitis orthrombotic vasculopathy? Clin Exp Dermatol. 1992;17:4–8.

13. Hegemann B, Helmbold P, Marsch WC. Livedoid vasculitiswith ulcerations: The role of antithrombin III deficiencyand its therapeutic consequences. Arch Dermatol.2002;138:841–2.

14. Papi M, Didona B, de Pita O, Frezzolini A, di Giulio S, deMatteis W, et al. Livedo vasculopathy vs small vesselcutaneous vasculitis: Cytokine and platelet P-selectinstudies. Arch Dermatol. 1998;134:447–52.

15. Gray HR, Graham JH, Johnson W, Burgoon Jr CF. Atrophieblanche: Periodic painful ulcers of lower extremities. Aclinical and histopathological entity. Arch Dermatol.1966;93:187–93.

16. Mimouni D, Ng PP, Rencic A, Nikolskaia OV, Bernstein BD,Nousari HC. Cutaneous polyarteritis nodosa in patientspresenting with atrophie blanche. Br J Dermatol.2003;148:789–94.

17. Criado PR, di Giacomo TH, Souza DP, Santos DV, Aoki V.Direct immunofluorescence findings and thrombophilicfactors in livedoid vasculopathy: how do they correlate? ClinExp Dermatol. 2013;39:66–8.

18. Schroeter AL, Diaz-Perez JL, Winkelmann RK, Jordan RE.Livedo vasculitis (the vasculitis of atrophie blanche).Immunohistopathologic study. Arch Dermatol.1975;111:188–93.

19. Lee DH, Henderson PA, Blajchman MA, Prevalence of factor V.Leiden in a Canadian blood donor population. CMAJ.1996;155:285–9.

20. Rosendaal FR. Risk factors for venous thrombosis:prevalence, risk, and interaction. Semin Hematol.1997;34:171–87.

21. Ridker PM, Miletich JP, Hennekens CH, Buring JE. Ethnicdistribution of factor V Leiden in 4047 men and womenimplications for venous thromboembolism screening. JAMA.1997;277:1305–7.

22. Salomon O, Steinberg DM, Zivelin A, Gitel S, Dardik R,Rosenberg N, et al. Single and combined prothromboticfactors in patients with idiopathic venousthromboembolism: Prevalence and risk assessment.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:511–8.

23. Biedermann T, Flaig MJ, Sander CA. Livedoid vasculopathyin a patient with factor V mutation (Leiden). J Cutan Pathol.2000;27:410–2.

24. Calamia KT, Balabanova M, Perniciaro C, Walsh JS. Livedo(livedoid) vasculitis and the factor V Leiden mutation:Additional evidence for abnormal coagulation. J Am AcadDermatol. 2002;46:133–7.

25. Yong AA, Tan AW, Giam YC, Tang MB. Livedoidvasculopathy and its association with factor V Leidenmutation. Singapore Med J. 2012;53:e258–60.

26. Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A, Arruda VR, Aiach M,Siscovick DS, et al. Geographic distribution of the 20210 G toA prothrombin variant. Thromb Haemost. 1998;79:706–8.

27. Poort SR, Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A commongenetic variation in the 3’-untranslated region of theprothrombin gene is associated with elevated plasmaprothrombin levels and an increase in venous thrombosis.Blood. 1996;88:3698–703.

28. Anavekar NS, Kelly R. Heterozygous prothrombin genemutation associated with livedoid vasculopathy. Australas JDermatol. 2007;48:120–3.

29. Gotlib J, Kohler S, Reicherter P, Oro AE, Zehnder JL.Heterozygous prothrombin G20210A gene mutation in apatient with livedoid vasculitis. Arch Dermatol.2003;139:1081–3.

30. Tait RC, Walker ID, Reitsma PH, Islam SI, McCall F, Poort SR,et al. Prevalence of protein C deficiency in the healthypopulation. Thromb Haemost. 1995;73:87–93.

31. Gladson CL, Scharrer I, Hach V, Beck KH, Griffin JH. Thefrequency of type I heterozygous protein S and protein Cdeficiency in 141 unrelated young patients with venousthrombosis. Thromb Haemost. 1988;59:18–22.

32. Pabinger I, Brucker S, Kyrle PA, Schneider B, Korninger HC,Niessner H, et al. Hereditary deficiency of antithrombin III,protein C and protein S: Prevalence in patients with ahistory of venous thrombosis and criteria for rationalpatient screening. Blood Coagul Fibrinolysis. 1992;3:547–53.

33. Baccard M, Vignon-Pennamen MD, Janier M, Scrobohaci ML,Dubertret L. Livedo vasculitis with protein C systemdeficiency. Arch Dermatol. 1992;128:1410–1.

34. Boyvat A, Kundakci N, Babikir MO, Gurgey E. Livedoidvasculopathy associated with heterozygous protein Cdeficiency. Br J Dermatol. 2000;143:840–2.

35. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis andthrombosis. Thromb Haemost. 1999;81:165–76.

36. Ray JG. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a riskfactor for venous thromboembolic disease. Arch Intern Med.1998;158:2101–6.

37. Gibson GE, Li H, Pittelkow MR. Homocysteinemia andlivedoid vasculitis. J Am Acad Dermatol. 1999;40:279–81.

38. Malia RG, Kitchen S, Greaves M, Preston FE. Inhibition ofactivated protein C and its cofactor protein S byantiphospholipid antibodies. Br J Haematol. 1990;76:101–7.

39. Acland KM, Darvay A, Wakelin SH, Russell-Jones R. Livedoidvasculitis: A manifestation of the antiphospholipidsyndrome? Br J Dermatol. 1999;140:131–5.

40. Grob JJ, Bonerandi JJ. Thrombotic skin disease as a marker ofthe anticardiolipin syndrome livedo vasculitis and distalgangrene associated with abnormal serum antiphospholipidactivity. J Am Acad Dermatol. 1989;20:1063–9.

41. Grasland A, Crickx B, Blanc M, Pouchot J, Vinceneux P.Livedoid vasculopathy (white atrophy) associated withanticardiolipin antibodies. Ann Med Interne. 2000;151:408–10.

42. Di Giacomo TB, Hussein TP, Souza DG, Criado PR. Frequencyof thrombophilia determinant factors in patients withlivedoid vasculopathy and treatment with anticoagulantdrugs: A prospective study. J Eur Acad Dermatol Venereol.2010;24:1340–6.

p i e l ( b a r c ) . 2 0 1 4 ; 2 9 ( 3 ) : 1 3 9 – 1 4 8148

43. Llamas-Velasco M, de Argila D, Fraga J, Garcıa-Diez A.Poliarteritis nodosa cutanea conmanifestaciones devasculopatıa livedoide. Actas Dermosifiliogr. 2011;102:477–9.

44. Gonzalez-Santiago TM, Davis MD. Update of management ofconnective tissue diseases: Livedoid vasculopathy. DermatolTher. 2012;25:183–94.

45. Kern AB. Atrophie blanche. Report of two patients treatedwith aspirin and dipyridamole. J Am Acad Dermatol.1982;6:1048–53.

46. Drucker CR, Duncan WC. Antiplatelet therapy in atrophieblanche and livedo vasculitis. J Am Acad Dermatol.1982;7:359–63.

47. Hairston BR, Davis MD, Gibson LE, Drage LA. Treatment oflivedoid vasculopathy with low-molecular-weight heparin:Report of 2 cases. Arch Dermatol. 2003;139:987–90.

48. Frances C, Barete S. Difficult management of livedoidvasculopathy. Arch Dermatol. 2004;140:1011.

49. Heine KG, Davis GW. Idiopathic atrophie blanche:Treatment with low-dose heparin. Arch Dermatol.1986;122:855–6.

50. Jetton RL, Lazarus GS. Minidose heparin therapy forvasculitis of atrophie blanche. J Am Acad Dermatol.1983;8:23–6.

51. Sauer GC. Pentoxifylline (Trental) therapy for the vasculitisof atrophie blanche. Arch Dermatol. 1986;122:380–1.

52. Sams Jr WM. Livedo vasculitis. Therapy with pentoxifylline.Arch Dermatol. 1988;124:684–7.

53. Browning CE, Callen JP. Warfarin therapy for livedoidvasculopathy associated with cryofibrinogenemia andhyperhomocysteinemia. Arch Dermatol. 2006;142:75–8.

54. Davis MD, Wysokinski WE. Ulcerations caused by livedoidvasculopathy associated with a prothrombotic state:Response to warfarin. J Am Acad Dermatol. 2008;58:512–5.

55. Nakamura S, Kishibe M, Nishi K, Hashimoto Y, Takeda K,Mizumoto T, et al. Livedoid vasculopathy; favorable clinicalresponse with low dose warfarin. Eur J Dermatol.2011;21:1011–2.

56. Kerk N, Drabik A, Luger TA, Schneider SW, Goerge T.Rivaroxaban prevents painful cutaneous infarctions inlivedoid vasculopathy. Br J Dermatol. 2013;168:898–9.

57. Kawakami T, Kawasaki K, Mizoguchi M, Soma Y.Therapeutic effect of lipoprostaglandin E1 on livedoidvasculitis associated with essential cryoglobulinaemia.Br J Dermatol. 2007;157:1051–3.

58. Wakelin SH, Ellis JP, Black MM. Livedoid vasculitis withanticardiolipin antibodies: Improvement with danazol.Br J Dermatol. 1998;139:935–7.

59. Hsiao GH, Chiu HC. Low-dose danazol in the treatment oflivedoid vasculitis. Dermatology. 1997;194:251–5.

60. Ravat FE, Evans AV, Russell-Jones R. Response of livedoidvasculitis to intravenous immunoglobulin. Br J Dermatol.2002;147:166–9.

61. Kreuter A, Gambichler T, Breuckmann F, Bechara FG,Rotterdam S, Stucker M, et al. Pulsed intravenousimmunoglobulin therapy in livedoid vasculitis: An open trialevaluating 9 consecutive patients. J Am Acad Dermatol.2004;51:574–9.

62. Pitarch G, Rodrıguez-Serna M, Torrijos A, Oliver V, Fortea JM.Treatment of livedoid vasculopathy with short-cycleintravenous immunoglobulins. Acta Derm Venereol.2005;85:374–5.

63. Bounfour T, Bouaziz JD, Bezier M, Petit A, Viguier M,Rybojad M, et al. Intravenous immunoglobulins in difficult-to-treat ulcerated livedoid vasculopathy: five cases and aliterature review. Int J Dermatol. 2013;52:1135–9.

64. Deng A, Gocke CD, Hess J, Heyman M, Paltiel M, Gaspari A.Livedoid vasculopathy associated with plasminogenactivator inhibitor-1 promoter homozygosity (4G/4G) treatedsuccessfully with tissue plasminogen activator. ArchDermatol. 2006;142:1466–9.

65. Klein KL, Pittelkow MR. Tissue plasminogen activator fortreatment of livedoid vasculitis. May Clin Proc. 1992;67:923–33.

66. Juan WH, Chan YS, Lee JC, Yang LC, Hong HS, Yang CH.Livedoid vasculopathy: Long-term follow-up resultsfollowing hyperbaric oxygen therapy. Br J Dermatol.2006;154:251–5.

67. Yang CH, Ho HC, Chan YS, Liou LB, Hong HS, Yang LC.Intractable livedoid vasculopathy successfully treated withhyperbaric oxygen. Br J Dermatol. 2003;149:647–52.

68. Banham ND. Livedoid vasculopathy successfully treatedwith hyperbaric oxygen. Diving Hyperb Med. 2013;43:35–6.

69. Rustin MH, Bunker CB, Dowd PM. Chronic leg ulcerationwith livedoid vasculitis, and response to oral ketanserin.Br J Dermatol. 1989;120:101–5.

70. Lee JH, Choi HJ, Kim SM, Hann SK, Park YK. Livedoidvasculitis responding to PUVA therapy. Int J Dermatol.2001;40:153–7.

71. Choi HJ, Hann SK. Livedo reticularis and livedoid vasculitisresponding to PUVA therapy. J Am Acad Dermatol.1999;40:204–7.

72. Zeni P, Finger E, Scheinberg MA. Successful use of rituximabin a patient with recalcitrant livedoid vasculopathy. AnnRheum Dis. 2008;67:1055–1056A.