Diabetes MellitusTratamiento con Insulina
Dr. Fernando Javier Lavalle GonzálezServicio de EndocrinologíaDepartamento de Medicina InternaFacultad de Medicina UANL
Tema 13
Objetivos
• Tipos de insulinas– Esrtuctura química, mecanismo de acción– Farmacocinética
• Insulina en DM T1– Esquemas de uso de insulina
• Insulina en DM T2– Comibinación con Antidiabéticos orales
• Automonitoreo de Glucosa
Hitos en la historia de la DM
• Nicholas Paulescu• Banting, Best, Collip, Macleod• Hagedon• Monocomponente
Insulina:
• Hormona protéica:– Cadena 21 Aa– Cadena 30 Aa
• Proinsulina• Insulina + Péptido C• Segundo mensajero
– IRS-1, IRS-2– PCK– MAP cinansa
Insulina Humana
Cadena
Cadena
S
S S
S
COOHS S
S
S S
S
COOH
NH2 Phe
1
Val
2
Asn
3
Gin
4
His
5
Leu
6
Cys
7
Gly
8
Ser
9
His
10
Leu
11
Val
12
Glu
13
Ala
14
Leu
15
Tyr
16
Leu
17
Val
18
Cys
19
Glu
21
Arg
22
Gly
23
Phe
24
Phe
25
Tyr
26
Thr
27
Pro
28
Lys
29
Thr
30
Gly
20
NH2
S SGly
1
Ile
2
Val
3
Glu
4
Gin
5
Cys
6
Cys
7
Thr
8
Ser
9
Ile
10
Cys
11
Ser
12
Leu
13
Tyr
14
Gin
15
Leu
16
Glu
17
Asn
18
Tyr
19
Cys
20
Asn
21
Familia de Insulina e IFG-1, IGF-2
IRS-1 IRS-2
CrecimientoSomático
MetabolismoNutrientes
IFG-2
Insulina IGF-1
IGF-2R
ecep
tor
Insu
lin
a
Rec
epto
rIG
F-1
Rec
epto
rIG
F-2
PC PC
Tiroquinasa
ATP
P
PCK
Transportede glucosa Síntesis de
proteínas
Síntesis delípidos
Síntesis deglucógeno
Factores
Expresión degenes y
crecimiento
Receptor de Insulina
Preguntas básicas en Insulina
• ¿Cuántos tipo de insulina hay por su origen?• ¿Cuáles son las diferencias entre las insulinas
de diferente origen?• ¿Cuáles son las diferencias en el perfil de
acción biológica entre las diferentes insulinas?
• ¿Cuándo hay que iniciar insulina en un paciente con diabetes mellitus tipo 2?
• ¿Cuándo usar insulinas premezcladas?
Insulinas por su origen
• Animal:– Bovina (difiere en 3 Aa)– Porcina (difiere en 1 Aa)
• Humana:– Sintéticas (DNA recombinante)– Semisintéticas (Substitución de un Aa en porcina)
• Análogos de humana:– Acción corta ( cambio de un Aa, DNA recombinante)– Acción prolongada (cambio de un Aa y adición de otros dos Aa,
DNA recombinante, adición de Albumina o ácidos grasos)
Insulinas por Acción Biológica
• Prandiales:– Rápida : Análogos (lis-pro, asp)– Corta : Humana, bovina, porcina (rápida, regular o cristalina)
• Basales:– Intermedia: Humana, bovina, porcina, bovina/porcina (nph, npl y
lenta)– Prolongada: Humana, bovina (ultralenta), Análogos (glargina,
detimer)
• Premezcladas:– Prandiales + Basales
INSULINAS
EjemplosAcciónRecomendación
NPH + regular (70/30, 85/15)Intermedia + corta
NPL + Lis-Pro (75/25)Intermedia + rápidaPremezcladas
Glargina, DetimerProlongada
NPH, lentaIntermediaBasales
Regular, simple, cristalinaCorta
Lis-Pro, AspartRápidaPrandiales
Comparativo de Insulinas Humanas
El tiempo y curso de acción de cualquier insulina puede variar en diferentes individuos, o a diferentes tiempos en el mismo individuo.Por esta variación, los periodos mostrados aquí deben ser
tomados como guías generales.
Lispro/aspart 5 a 15 min 1 a 2 hr 3 a 5 hr
Rápida humana 30 a 60 min 2 a 4 hr 6 a 8 hr
NPH humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr
Lenta humana 1 a 2 hr 4 a 6 hr 10 a 16 hr
Ultralenta humana 2 a 4 hr Impredecible < 24 hr
Glargina 1 a 2 hr No hay pico ~ 24 hr
Preparados de insulina Inicio de acción Pico Duración de acción
Ingenieria Genética
• Modificaciones a la molécula original:– Cambiar la farmacocinética de la insulina
subcutánea, así como su biodisponibilidad– Cambios en la afinidad por el receptor de insulina
e IGF-I– Modificar su acción intracelular– Efectos individuales
• Internalización y reciclaje, respuesta biológica– Mejorar el perfil de acción de la insulina
subcutánea
BiotecnologíaMétodo de producción actual
Péptido C
Gen proinsulina
Proinsulina
Insulina humana biosintética
Inserción
Producción protéica
Primer Análogo de Insulina B(10)
• Defecto familiar en el gen de la proinsulina• Cambio de Aa en la posición 10 (AsP)• Igual afinidad por el receptor de insulina mayor por el de
IGF-I• Lenta movilización al interior, con un aumento de tiempo
de unión al receptor, mayor efecto biologíco• Lento catabolismo de la insulina• Aumento de mitogenicidad, traducido en aumento de
adenocarcinomas en los animales de experimentación.
Insulina Lispro
• Primer análogo de insulina de acción rápida disponible en el mercado
• Cambio de la secuencia de Aa de la cadena beta en posiciones B28 y B29
• Dímeros que se disocian rápidamente en el tejido subcutáneo
• Igual afinidad por receptor de insulina e IGF-I que la insulina humana
• No datos de mayor mitogenicidad, ni antigenicidad que la insulina humana
18
Insulina Humana
PHEPHE
CADENA-CADENA-
CADENA-CADENA-
11
22
33
44
55
66
77
88
991010
11111212 1313
1414 1515 1616 1717 18181919 2020 2121
22222323
24242525
26262727
2828
2929
11
22
33
44
55
66
77
8899
1010 1111 1212 1313 14141515
16161717
1818
1919
2020
2121SS
SS
SS
SS
SS
SS
VALVAL
ASNASN
GLNGLN
HISHIS
LEULEU
CYSCYS
GLYGLYSERSER
HISHISLEULEU
VALVALGLUGLU ALAALA LEULEU TYRTYR LEULEU VALVAL CYSCYS GLYGLY GLUGLU
ARGARGGLYGLY
PHEPHEPHEPHE
TYRTYRTHRTHR
PROPRO
LYSLYS
THRTHR
GLYGLY
ILEILE
VALVAL
GLUGLU
GLNGLN
CYSCYSCYSCYS
THRTHRSERSER
ILEILE CYSCYS SERSER LEULEU TYRTYRGLNGLN
LEULEUGLUGLU
ASNASN
TYRTYR
CYSCYS
ASNASN
3030
11
88
991010
22
33
44
55
SS
GLYGLY
SERSER
VALVAL
GLUGLU
Insulina Lispro
PHEPHE
CADENA CADENA
CADENA CADENA
22
33
44
55
66
77
11111212
13131414 1515 1616 1717 1818 1919 2020
21212222
23232424
2525
2626
2727
2828
2929
11
66
77
8899
1010 1111 1212 1313 14141515
16161717
1818
1919
2020
2121
SSSS
SS SS
SS
VALVAL
ASNASN
GLNGLN
HISHIS
LEULEU
CYSCYS
HISHISLEULEU
VALVALGLUGLU ALAALA LEULEU TYRTYR LEULEU VALVAL CYSCYS GLYGLY
GLUGLUARGARG
GLYGLYPHEPHE
PHEPHE
TYRTYRTHRTHR
LYSLYS
PROPRO
THRTHR
GLYGLY
ILEILE
GLNGLN
CYSCYS
CYSCYS
THRTHRSERSER
ILEILE CYSCYS SERSER LEULEU TYRTYRGLNGLN
LEULEUGLUGLU
ASNASN
TYRTYR
CYSCYS
ASNASN
3030
DiMarchi et al. Peptides-Chemistry and Biology 1992:26-28. Howey et al. Diabetes 1994; 43:396-402.
Análogos de Insulina
• La insulina humana regular de origen ADNr es estructuralmente idéntica a la insulina secretada por el páncreas. En la insulina lispro (Humalog )únicamente se invirtieron las posiciones de los aminoácidos 28 y 29 de la cadena beta, basándose en la estructura de el factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) que normalmente se encuentra circulando en órma monomérica (molécula única).
• De esta forma, los aminoácidos que normalmente ocupaban dischas posiciones (prolina y lisina) se encuentran invertidos en la insulina lispro (lisina y prolina) (de alli el nombre de iinsulina LIS-PRO
• La prolina en la posición B28 es importante en la conformación tridimensional de la molécula de insulina y en la formación de dímeros de insulina (unión de dos moléculas entre sí)
Thr
Lys
AspThr
Tyr Phe Phe Gly ArgGlu
Gly
Glu
Cys
Val
Leu
Tyr
Leu
Ala
Val
Leu
His
Ser
GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1
Asn CysTyr
Asn
Glu
Leu
Gln
Tyr
LeuSerCysIleSerThrCys
Cys
Gln
Glu
Val
Ile
Gly
A21
A1
B28B30
AspPro
Análogos de Insulina
• La insulina Aspart es una forma modificada de insulina en la que un solo aminoácido (prolina B28) se cambió por un residuo de ácido aspártico. Este cambio redujo la tendencia de la molécula a agregarse en la solución, dando como resultado un aumento en la velocidad de absorción posterior a la inyección por vía subcutánea
Representación Esquemática deEventos Subcutáneos
Subcutánea
10-6
Residuos fenólicos ( )Átomos Zn2+ ( )
T
T
10-4
Fenol
T
T
TT
TT
T
TT
T
10-5
Zn2+
TT
T
T
T
TAnálogo deInsulina‘Rápida-acción’ T
T T
T
T T
T
TTT
Fenol
Zn2+
TT
T
T T
T
T
T
T T
T
10-3Conc. Molar (M)
Insulina Humana(soluble / regular)
T
T
TT
TT T
T
T
Capilar
Insulina Glargina Nuevo análogo de Insulina de acción prolongada
• Modificaciones a las cadenas de Insulina humana– Substitucion de glicina en la posicion A21– Adicion de dos argininas en la posicion B30– Patron de liberacion gradual desde el sitio de
inyeccion1 5 10 15 20 Asp
Gly
Arg Arg
Substitución
Extensión
1 5 10 15 20 Asp 25 30
Insulina Glargina (HOE 901) Mecanismo de acción
Solución Clara pH 4.0
pH 7.4
Precipitación
Disolución
Membrana capilar
Insulina en sangre
Hexámeros Dímeros Monómeros
10-3 M 10-5M 10-8 M
Inyección de una solucion acida (pH 4.0)
Precipitación de Glargina en tejido
subcutáneo(pH 7.4)
Lenta disolución de
hexámeros de Glargina (agregados estables)
Acción Esperada
Glargina Vs. Insulina NPH en DM Tipo 1 Perfiles de Acción por Clamp de Glucosa
Tiempo (h) después de la Inyección SC
0
Insulina Glargina
Insulina NPH
30
0
1
2
3
4
5
6
Uti
liza
ción
Glu
cosa
(m
g/k
g/h
)
2010
Fin del período de observación
Lepore, et al. Diabetes 1999;48 (Suppl 1):A97.
Linkeschowa R, et al. Diabetes.1999;48(Suppl 1):A97.
00
1
2
3
4
5
6
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30
NPH
Glargina
Placebo
0.4 U/kg
Horas
Vel
ocid
ad d
e I
nfu
sión
de
Glu
cosa
(mg/
kg/
min
)
Glargina vs. Insulina NPH en Sujetos no Diabéticos
Farmacocinética por Clamp de Glucosa
Tratamiento con Insulina DM1
• Tratamiento con Insulina:– Convencional
• Dosis única de insulina de acción intermedia• Dos dosis mixtas (Insulina N+R)
– Intensivo• Tres o mas inyecciones por día• Bomba de infusión de insulina
Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
GlarginaNPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Microinfusora
Intensivo
Convencional
Intensivo
Tratamiento con Insulina DM1
• Convencional: Una dosis de insulina intermedia sola o mezclada con insulina regular
• Casi siempre resulta inadecuada e insuficiente para prevenir hiperglucemia por la noche o la mañana siguiente
• Ventajas:– Fácil de seguir– Alto grado de cumplimiento por el paciente
• Desventajas:– Inadecuado control
Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
GlarginaNPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Convencional
Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
GlarginaNPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Intensivo
Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
GlarginaNPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Intensivo
Tratamiento con Inulina DM1• Convencional: Dos dosis diarias de insulina intermedia
sola o mezclada con insulina regular• La mayoría de los expertos consideran éste esquema
como mínimo para lograr glucemias diurnas y nocturnas adecuadas– 2/3 partes de dosis total antes del desayuno– 1/3 parte de dosis total antes de la cena
• Ventajas:– Control cercano al ideal
• Desventajas:– Cierto grado de destreza en mezclar insulinas
Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
GlarginaNPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Intensivo
Tratamiento con Insulina DM1• Intensivo: Tres o mas inyecciones al día
– dosis mixta antes del desayuno– dosis de insulina regular antes de la cena– dosis de insulina intermedia al acostarse– insulina efecto intermedio o largo al acostarse más
múltiples dosis de insulina regular antes de alimentos
• Ventajas:– Puede lograrse un control excelente, mayor
flexibilidad• Desventajas:
– Se necesita alta motivación y múltiple monitoreo
Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
GlarginaNPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Microinfusora
Tratamiento con Insulina DM1• Intensivo:
– Infusión de Insulina Subcutánea Continua • Ventajas:
– Es lo que semeja mas cercanamente a lo fisiológico– Puede lograr niveles de control excelentes
• Desventajas:– Requiere alta motivación y habilidad del paciente – Monitoreo frecuente– Acceso constante a equipo de diabetes entrenado en su
manejo– Mayor frecuencia de cetoacidosis diabética
Esquemas De Insulina
Asp, Lis-Pro
GlarginaNPH, Lenta
Regular
08:00 12:00 08:00 24:00
Microinfusora
Intensivo
Convencional
Intensivo
Diabetes tipo 2 una enfermedad progresiva
HbA1c en UKPDS (7.0% vs 7.9%)
Adaptado de UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet.1998;352:837-853.
9
8
7
66.2% lmite normal superior
ADA meta
ADA acción
00 3 6 9
Año de la aleatorización12 18
ConvencionalIntensiva
7.4%
6.6%
8.4%
7.5%
8.7%
8.1%
Hb
A1c
(%
)
• TYPE 2 DIABETES…A PROGRESSIVE DISEASE: HbA1c in the UKPDS
• Major advances in pharmacotherapy in the field of diabetes have given researchers the opportunity to examine the outcomes of treatment strategies over time. The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) was the largest study of newly diagnosed type 2 diabetes patients ever undertaken. The study included more than 5000 patients who were randomized to receive conventional therapy, various sulfonylurea agents, metformin, or intensive treatment with insulin for about 10 years. The ultimate goals of the management of patients with type 2 diabetes are the same as those in type 1 diabetes: preventing acute and chronic complications associated with diabetes. The current trend is toward aggressive glycemic control early in the diabetic process. In the UKPDS, the relationship between glycemia and the outcome of the study is complex. Even though the difference in glycosylated hemoglobin (HbA1c ) between the conventional treatment group and the intensive treatment group was about the same throughout the study, HbA1c progressively increased regardless of treatment.
• UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet. 1998;352:837-853.
Control glucémico DM tipo 2 con monoterapia
Turner RC et al. JAMA. 1999;281:2005-2012.
0
10
20
30
40
50
60
3 Años 6 Años 9 Años
DietaSulfonilureaInsulina
Pac
ient
es c
on
H
bA1
c <
7% (
%)
¿Porqué usar insulina?
< 60%
< 50%
30 %
Porcentaje de pacientes que responden a 5 años
Dieta
Terapia combinada oral
Monoterapia oral
Tratamiento
UKPDS
Objetivos
• Conocer las insulinas por su origen.• Conocer las insulinas por su acción.• Discutir los protocolos de selección de
insulinas.• Discutir los protocolos de aplicación de las
insulinas.
Propositos de la Terapia
• Evitar complicaciones agudas.• Evitar complicaciones crónicas• Prevenir hospitalizaciones.• Minimizar síntomas de hiperglucemia.• Reducir al mínimo la hipoglucemia severa.• Lograr crecimiento linear en niños.• Mantener un peso apropiado.• No interferir con la vida social del paciente.
Factores a Considerar para Establecer los Objetivos de Tr.
• Edad.• Evolución de la D.M.• Tipo de Diabetes.• Historia de hipoglucemia grave.• Estilo de vida y oupación del paciente.• Complicaciones crónicas y magnitud.• Condiciones comorbidas.
INSULINA HISTORIA
• 1921 Banting y Best, Toronto Canada Primer paciente: Leonard Thompson• 1923 Insulina disponible comercialmente• 1926 Cristalización e Identificación como proteína• 1930’s Desarrollo de Insulinas modificadas• 1960’s Procedimiento de purificación Secuencia de AA de Insulina• 1964 Síntesis química de molécula de insulina• 1965 Descubrimiento de Proinsulina• 1971 Descripción estructura terciaria de Insulina• 1980 Insulina Humana por DNA recombinante • 1995 Análogos de insulina humana
Factores que Modifican la Acción
• Origen de la insulina.• Sitio de la injección.• Profundidad de la injección.• Concentración de la insulina.• Dosis de insulina.• Mezclas de insulinas.• Ejercicio.• Calor local o masage
Insulina TACTICS La Insulina Basal Ideal…
• Mimetiza la secreción pancreatica basal de Insulina
• Efecto prolongado• Perfil de pico no acentuado• Efectos predecible y reproducible• Hipoglucemia nocturna disminuida• Administración una vez al día por conveniencia• Efectos Farmacodinámicos similares a
microinfusora de Insulina
Candidatos para Combinar Insulina con Agentes Orales
Pacientes con DM T2 que no están controlados con glucosa de ayuno cercana a lo normal, a pesar
de cualquiera de las siguientes terapias:Uno, dos o tres medicamentos orales
Combinaciones AO con Insulina
• Insulina basal ideal:– Mimetiza la secreción pancreática basal de insulina– Efecto prolongado– Perfil de pico no acentuado– Efectos predecible y reproducible– Hipoglucemia nocturna disminuida– Administración una vez al día por conveniencia– Efectos farmacodinámicos similares a microinfusora de
insulina
TREAT TO TARGET
• Objetivo:– Comparar la capacidad de la insulina glargina
contra NPH en pacientes con antidiabéticos orales para lograr A1c menor de 7 y la hipoglucemia asociada
• Métodos:– Estudio aleatorizado, paralelo, abierto, 6 meses– 756 pacientes con DM2 con A1c > 7.5%
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
TREAT TO TARGET
• Algoritmo de dosificación:– Iniciar con 10 Uds al acostarse– Ajuste de insulina con AMG en ayuno 2 días previos:– > 180 mg/dL aumentar 8 Uds– 140 – 180 mg/dL aumentar 6 Uds– 120 – 140 mg/dL aumentar 4 Uds– 100 – 120 mg/dL aumentar 2 Uds– No aumentar dosis si se documentó una hipoglucemia en la
semana previa
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU
Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU
Estudio Tratamiento Orientado Al Objetivo (Treatment To Target ):
Julio Rosenstock1, Matthew Riddle 2, George Dailey 3, John Gerich 4, Tom Mecca 5, Craig Wilson 5 y Christine Bugos 6. Por el Grupo de Estudio HOE901/4002, Dallas, Texas, EE.UU
TREAT TO TARGET
• Resultados:– Glucosa plasmática de ayuno:
• Glargina 117 mg/dL NPH 120 mg/dL
– A1c• Glargina 6.96 % NPH 6.97%
– Porcentaje de pacientes con A1c < 7%• ~ 60% en ambos grupos
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
TREAT TO TARGET
• Resultados:– A1c < 7.0 %
• ~ 60% de los pacientes en ambos grupos, pero en el grupo de insulina glargina hubo 25% más de pacientes que lograron esta meta sin presentar hipoglucemia nocturna documentada
– Menor porcentaje de hipoglucemia reportadas• Glargina 21% NPH 48%
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
TREAT TO TARGET
• Conclusiones:– Se puede usar insulina nocturna en los pacientes con DM T2
en antidiabéticos orales en forma segura, logrando llegar a la meta de una A1c < 7.0%
– Los esquemas de titulación de dosis hacen sencilla esta labor
– Insulina glargina logra las mismas metas que la NPH pero a un menor costo de hipoglucemia nocturna y sintomática
Riddle MC, et al. Diabetes Care. 2003;3080-6.
Cuando Iniciar en Insulina a un Paciente con DM 2
Cuando no se cumplen los Objetivos de Tratamiento
Definir el Tiempoes la parte más Importante
Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina
• Relacionadas a la injección:– Intradermico, Lipohipertrofia, Infección
• Alergia local:– Inflamación, Lipoatrofia
• Alergia agente retardante:– Protamina, Zinc
• Alergia Sistémica
Complicaciones Asociadas al Uso de Insulina
• Resistencia a la insulina:– Anticuerpos anti insulina
• Complicaciones transitorias:– Defecto de refracción, edema, hepatomegalia
• Posibles complicaciones crónicas:– Paso anticuerpos anti insulina transplacentarios.– Daño macrovascular hiperinsulinemia, daño
microvascular por anticuerpos anti insulina