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Patología Sáb. 21 de Junio: Displasia epitelial y neoplasias benignas:
La displasia deja de ser una simple hiperplasia, en esta unidad displasia se
considera como una patología que afecta a los epitelios
Para hablar de displasia hay que hacer estudios histológicos
Displasias epiteliales son una alteración tisular que tiene potencial variable en
poder transformarse en un cáncer epitelial.
Cáncer Alteraciones en genes que tienen que ver con proliferación celular
Lesiones rojas de tipo atrófico sin causa aparente eritoplasia
Leucoplasia Lesión blanca que no se desprende al raspado, puede ser una etapa
precursora de cáncer, es un diagnóstico por exclusión.
Pleomorfismo celular Células de variadas formas
Displasia Cambio en la conformación del epitelio que puede llevar a una
neoplasia
Carcinoma neoplasia maligna epitelial
Epitelio:
Mucosa está constituida de tres estructuras
Epitelio
Membrana basal
Corion o lámina propia
En la cavidad oral siempre hay mucosa oral, bajo de la mucosa en algunos lugares
hay submucosa (tejido conectivo músculos glándula y vasos sanguíneos)
Mucosas pueden tener 3 tipos de epitelio, dependiendo de la posición y su función.
Hay dos tipos de mucosa:
Mucosa de revestimiento (mejillas, paladar blando, etc.)
Mucosa masticatoria (encía, paladar duro y dorso lingual)
Epitelio masticatorio está constituido por 4 estratos:
1º Estrato basal
2º Estrato espinoso
3º Estrato granuloso
4º Estrato córneo
Este epitelio por lo tanto es un epitelio queratinizado el cual se encuentra en
paladar duro, encía y dorso lingual. (epitelio masticatorio)
El epitelio no queratinizado tiene 3 estratos:
1º Estrato basal
2º Estrato intermedio (o espinoso)
3º Estrato superficial
Que caracteriza a cada estrato???
Estrato basal Células columnares con núcleo hipercromático, solo es 1 capa,
mitosis
Espinoso se pueden apreciar las uniones por desmosomas
Granuloso Gránulos de queratina, se empiezan a aplanar las células
Orto queratina “queratina verdadera” cuando hay orto queratina hay un estrato
granuloso más desarrollado, laminilla epidérmica altamente eosinofilica por la
queratina
Paraqueratina Se ven los núcleos
Unión epitelio-conectivo también varía en las distintas zonas de la cavidad bucal
porque depende de función, si es un lugar con mucha fricción, hay que aumentar la
adhesión, para mejorar la adhesión el epitelio se va haciendo aserruchado o
aserrado, se aumenta la superficie de unión y aumento la adhesión, se llaman
crestas epiteliales
Corión papilar se le llama al que está entre las crestas epiteliales, al resto se le
llama corion reticular.
Perlas de queratina son rollos de queratina, con tinción hematoxilina- eosina se
aprecian de un color rosado.
Displasia: Pérdida de estratificación, cambio en las formas de las crestas
epiteliales, cambio de forma en las mitosis (mitosis atípicas) solo asociado a
epitelio, esto puede ser reversible, dependiendo del grado del daño. Pero todo
contenido en epitelio, en displasia todavía no hay invasión de corion
ALTERACIONES DE LA MULTIPLICACIÓN Y DIFERENCIACIÓN CELULAR
Acantosis Crestas epiteliales más anchas
Espongiosis Edema intraepitelial (consecuencia de inflamación en tejido
conectivo)
Hiperplasia epitelial (adaptación celular)
Hiperqueratosis (orto/para)
Acantosis
Espongiosis
Papilas epiteliales profundas
Estratificación normal ( se ve mas grueso pero se ven bien todos los
estratos)
Morfología celular normal
Presencia ocasional de células inflamatorias
Integridad de la membrana basal conservada
Displasia epitelial: Alteración en la proliferación, estratificación y maduración de
tejido (epitelio)
Cuando empiezan a haber cambios como la estratificación, ya deja de ser
hiperplasia y es una displasia
Displasia
Se caracteriza por un crecimiento desordenado
Se le puede considerar una proliferación celular desordenada, no neoplásica que
afecta principalmente epitelios
Grupo de cambios que incluyen una pérdida de uniformidad de células individuales,
así como una pérdida de su orientación estructural.
Hay una alteración a nivel individual y conjunto
Displasia epitelial:
Estratificación irregular
Hiperplasia de capa basal
Papilas epiteliales en forma de gota
Aumento del nº de mitosis típicas en mitad del epitelio*
Presencia de mitosis atípicas*
Pérdida de la polaridad de células basales*
Aumento de relación núcleo-citoplasma*
Pleomorfismo celular (células de variadas formas)*
Nucleolos grandes
Hiper cromatismo nuclear (se sintetiza más DNA de lo normal)
Queratinización de células aisladas en grupo (perlas corneas)
Pérdida de adherencia intercelular*
*: Más asociadas a displasias severas
Cuando afecta todo el grosor epitelial y tiene cambios muy extremos es
“carcinoma in situ” o NIE (neoplasia intraepitelial) el cual es un precursor de
cáncer invasor
Displasias epiteliales no siempre se encuentra relación causa efecto como en las
hiperplasias. Eso es más peligroso porque no se sabe a qué se debe la alteración, y
puede ser algo genético
Displasia no necesariamente progresa a cáncer
Displasia epitelial: evolución
Lesión “cancerizable” (potencialmente maligna)
Displasia leve (I)
Displasia moderada (II)
Displasia avanzada (severa) (III)
Carcinoma in situ (IV)
Criterio cuantitativo
1/3 afectado del grosor epitelial: leve
2/3 afectado del grosor epitelial: Moderado
Todo el grosor del epitelio afectado es severa o carcinoma in situ
Criterio cualitativo
Carcinoma in situ Es un carcinoma con todas sus alteraciones, pero todavía
confinado a epitelio, no ha invadido corion.
Se asocia displasia con cáncer porque están separados temporalmente, muchas
veces, aunque no siempre cuando se ve un cáncer también se ve displasia en los
bordes, lo que podría indicar que es una “evolución”
En la cavidad oral, displasia y carcinoma están fuertemente asociados al cigarrillo o
al tabaco
Las atipías celulares en los carcinomas son comunes a las displasias, pero en
carcinoma ya declarado se denominan anaplasias.
Cuando hay perlas de queratina en la displasia, se asocia grados no tan severos, ya
que si las células siguen produciendo queratina es porque todavía están
diferenciadas
Anaplasia desorden en la proliferación, diferenciación y maduración, propio de
neoplasia maligna
NEOPLASIA
Neoplasia = crecimiento nuevo, pueden ser benignas o malignas.
La anaplasia es una característica propia de neoplasias malignas
“masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está descoordinado con el de
los tejidos normales y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los
estímulos que desencadenaron el cambio”
“es una alteración de la proliferación celular que se manifiesta como una masa
anormal de tejidos en que se han perdido los controles de crecimiento,
diferenciación y multiplicación normales”.
Cuando afecta diferenciación maligna
En neoplasia benigna no se puede diferenciar el tejido patológico del normal.
“Población celular que logra crecimiento autónomo a raíz de su desobediencia a los
mecanismos que regulan la proliferación, diferenciación y/o muerte celular”.
Son parásitas y autónomas aunque a veces tienen dependencia endocrina
(algunas formas de neoplasias requieren de algunas hormonas)
Se las distingue de las hiperplasias porque en éstas la proliferación es en
proporción a un estímulo y la arquitectura del tejido se mantiene
Poseen ritmo propio de crecimiento con predominio de células en ciclo de
división
Alteran la arquitectura del órgano y producen cambios histopatológicos
observables
Con un buen aporte nutricional pueden alcanzar tamaño considerable
La mayoría representan una masa bien localizada y delimitada (la mayoría de
las neoplasias son benignas)
Están constituidas por parénquima y estroma
Parénquima: células neoplásicas clonales, células que constituyen el tumor en
si
Estroma: Tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y cantidades variables de
macrófagos y linfocitos, lo que le da el sostén y aporte nutritivo
Angiogénesis: Generación de nuevos vasos sanguíneos, puede ser fisiológico y
patológico como la angiogénesis tumoral.
La mayoría de las neoplasias son benignas
ANAPLASIAS
Pérdida de la diferenciación, mientras más anaplásico peor pronóstico
Cambios morfológicos asociados:
Pleomorfismo celular y nuclear
Mitosis abundantes y atípicas (husos mitóticos tri, tetra…)
Relación N/C 1:1 (normal es 1:4)
Núcleos hipercromáticos
Pérdida de polaridad nuclear y estratificación normal (células crecen
anárquicas, desordenadas)
Formación de células gigantes tumorales
Neoplasia benigna: las células están más diferenciadas
Neoplasias malignas: Diferenciación variable
Se pueden clasificar según los siguientes criterios:
Evolución o comportamiento biológico (benigna o maligna)
Constitución de su parénquima celular (tejido noble que la constituye)
Variedad de parénquima que la constituyen
De acuerdo a la relación parénquima-estructura se los puede clasificar en:
Histioides: ambos entremezclados como si fueran un solo tejido, no
se les puede diferenciar (liomioma)
Organoides, en que ambos componentes están separados como en un
órgano (papiloma, carcinoma)
Desmoplasticas: en las que abunda el componente fibroso por sobre
el parénquima tumoral debido a la acción de Fc de origen tumoral
sobre fibroblastos
Según evolución:
Benignos
Malignos
BENIGNAS:
Tienen un crecimiento lento (a excepción de leiomas uterinos estrógenos-
dependientes)
Mitosis ausentes o escasas (si las presenta, son típicas)
Crecimiento expansivo que puede provocar atrofia por presión u obstrucción
Células similares al tejido afectado. Bien diferenciadas
Conservan actividad funcional (hormonas, queratina, bilis)
Bien delimitados, redondeados, a veces presentan cápsulas(delimitación
colágena periférica)
No producen metástasis
Todo cáncer es tumor, pero no todo tumor es cáncer.
Crecimiento:
Neoplasias benignas: es expansivo
Neoplasias malignas: es infiltrante
Hipoxia paulatina Atrofia
Cambio local de neoplasias benignas es atrofia en parénquimas de alrededor??????
Se forman cápsulas de tejido colágeno denso porque el colágeno es más
resistente inclusive a la hipoxia
No hay anaplasias en neoplasias benignas
Metástasis es una característica de los tumores malignos, es una infiltración a
tejido conjuntivo, DESARROLLO A DISTANCIA
Lipoma: neoplasia benigna de tejido adiposo
Las neoplasias benignas no causan la muerte del paciente, a no ser que la masa
tumoral esté en un lugar anatómico que sea de alto riesgo
NEOPLASIA MALIGNA
Tiene crecimiento rápido asociado a su grado de diferenciación
Mitosis abundantes
Áreas necróticas o ulceradas (por crecimiento desigual de estroma y
parénquima)
Crecimiento infiltrativo, invasor, destructor, mal delimitado e irregular (TC
y endotelio poco resisten la invasión a diferencia de arterias, huesos y
cartílagos)
Células heterotípicas son distintas unas de otras
Metástasis (linfógena, hematógena, transcelómica de un órgano a una
serosa) forma tumores a distancia
Diferenciación/anaplasia
Neoplasia benigna Neoplasia maligna
Bien diferenciadas,
Similares al tejido que le
dio origen. Conservan
actividad funcional
Diferenciación variable,
atipías frecuentes
Neoplasias maliganas cambios metabólicos
Neoplasias benignas solo cambios locales
Cambios locales neoplasias malignas?
- Caquexia por esterosis en tumores de estómago e intestino
- Úlcera del tumor
Caquexia Extrema desnutrición, atrofia muscular
Síndrome paraneoplásico: Ocurre en algunas neoplasias malignas dependiendo de
origen, son signos y síntomas que se producen en paralelo al desarrollo de la
neoplasia maligna
Síntomas en individuos portadores de cáncer que no pueden explicarse fácilmente
por la extensión local, la diseminación a distancia del tumor o bien por la
elaboración de hormon……. Del tejido en que se origina el tumor.
- Efecto a distancia por la actividad metabólica, inmunológica o secretora del
tumor
- Representan manifestación precoz de una neoplasia oculta
- Pueden imitar una enfermedad metastásica
Algunas enfermedades pueden dar a conocer…
Alteración hemáticas (leucocitos, hemolisis,pancitogenia)
Alteración cardiovascular (trombosis, tromboflebitis)
Alteración endocrina (hipoglicemia, S. de Cushing)
Miopatías, neumopatías, glomerulopatías
Lesiones cutáneas
NOMENCLATURA NEOPLASIAS
Tejido de origen + “oma” = N. Benigna
Tejido de origen + “carcinoma” = N. maligna epitelial
Tejido de origen + “sarcoma” = N. maligna origen mesenquimal
Adicionalmente: según estructuta macro o microscópica adenoma, cistoadenoma
Excepciones melanoma linfoma y mieloma, son neoplasias MALIGNAS a pesar de
su nombre
Papiloma lesión reaccional
Ejemplos:
Lipoma=benigno
Liposarcoma=maligno
Carcinoma espino celular (estrato espinoso)
Carcinoma verrugoso (el nombre viene de la similitud de sus lesiones a las verrugas)
Adenoma = neoplasia benigna que se origina en glándula
Tejido origen Célula origen Benigno Maligno
Conectivo
Fibroblasto Fibroma Fibrosarcoma
Adipocito Lipoma Liposarcoma
Osteoblasto Osteoblastoma Osteosarcoma
Mus. Liso Leiomioma Leiomiosarcoma
Mus. Esquelético Rabdomioma Rabdomiosarcoma
Condroblasto Condroblastoma Condrosarcoma
Epitelial
Epitelial Papilora? Carcinoma
Glandular Adenoma Adenocarcinoma
Nevo Melanoma
Epitelio glandular y ductos?
Adenoma/adenocarcinoma
Cistoadenoma/cistoadenocarcinoma
Carcinoma mucoepidermoide
Piel y mucosas
Carcinoma epidermoide (piel y mucosa)
Carcinoma basocelular (piel o anexo)
Conjuntivo y derivados
Fibroma/fibrosarcoma
Lipoma/liposarcoma
Condroma/condrosarcoma
Osteoblastoma/osteosarcoma
Endotelio
Hemangioma (malformación) / angiosarcoma
Linfangioma (malformación) / linfangiosarcoma?
Hemangioendotelioma benigno de células endoteliales
Hemangiopericitoma? Maligna, células endoteliales
Células sanguíneas
Len… mieloides y linfoides
Linfomas Hodgkin y no Hodgkin
Compuestos de mas de un tipo de célula parenquimatosa mixtos adenomas????
Compuestos por mas de 1 tipo de célula neoplásica denominada de más de una capa
de células g…
1-. Teratoma / teratocarcinoma
2-. Hamatoma/ coristoma????
Hamostoma malformación donde el tejido que se forma se encuentra en una
línea embrionaria que le corresponde por ejemplo: endo, meso…
Se originan y están en la misma línea embrionaria
Hemangioma malformación vascular.
Hay lesiones que se originan en un lugar pero se van a regiones anatómicas que no le
corresponden como coriostoma??
Osteoma lingual Coristoma se forma hueso en los músculos de la lengua
Teratoma Anomalía de desarrollo o malformación que implica 3 hojas
embrionarias, se desarrollan tejidos pero todos mezclados, pueden estar en
lugares que no le corresponden.
NEOPLASIAS EPITELIALES
Benignos adenomas
Malignos carcinomas, adenocarcinomas
Carcinomas
Lo mas frecuente
Después de los 45 años
Invasión local, luego linfógena y a veces hemato…
En piel y mucosas se presentan exofiticos, endofiticos y ulcerados
Pronóstico clasificación TNM (tamaño, nódulos, metástasis)
Sarcoma espontáneo durante la vida, en edades inferiores a los carcinomas?
En boca la mayoría son carcinomas
Metástasis por vías linfática ( los carcinomas) y a veces vasos sanguíneos (
hematógeno)
Exofítico hacia afuera
Endofíticos hacia adentro
NEOPLASIAS EPITELIALES ORALES
El diagnóstico de carcinomas es eminentemente histológico, constituyen 3-6% de
las lesiones orales. En boca el carcinoma mas frecuente es el carcinoma
espinocelular
De los sarcomas el mas frecuente es el osteogenico?
Carcinoma: mayores de 60 años
Sarcoma: menores de 40 años
Biopsia es principal medio diagnóstico
Carcinoma espinocelular:
Bien diferenciados predomina la eosinofilia
Moderadamente diferenciados
Indiferenciados (anaplásicos) predomina la basofilia
Carcinoma asociado a alcohol y tabaco
MELANOMA
Melanoma oral (anomalía citogenética) muy poco frecuente, tienen mal
pronóstico.
- Melanoma in situ
- Melanoma lentiginoso ( evolución lenta, habitualmente en lesión
preexistente)
En boca
- Melanoma de diseminación superficial: Crece de superficie hacia los
costados .. en epitelio
- Melanoma nodular: Cuando se invade el corion de la mucosa
En la piel un melanoma puede partir como melanoma o como nevo, en cambio en la
boca siempre parte como melanoma?
Carcinoma basocelular neoplasia maligna mas frecuente que afecta a la piel, la
menos mortal, en segundo lugar esta el espinocelular que es el mas mortal.
NEOPLASIAS MALIGNAS: SARCOMAS
Derivan de tejido mesenquimatico
Poco frecuentes
Se presentan mas frecuentemente en gente joven
Diseminación por invasión local y vía hematógena (prefiere sangreantes que
la vía linfática y prefiere venas antes que arterias)
Dan grandes masas con producto de su célula parenquimatosa??
Los de mayores anaplasias tienen peor pronóstico
Se les clasifica en: bien diferenciados, poco diferenciados (células fusadas,
redondas) e indiferenciados
Se manifiestan como una masa carnosa
T: 0 1 2 3
M: 0 (ganglios locales y distantes sanos 1 solo distantes 2 distantes y locales
N: 0 1 hígado 2 Hígado pulmón hueso
+ tiempo, + TMN mal pronóstico
Carcinoma espino celular siempre en estadio 3 o 4, por falla de diagnóstico precoz
PATOLOGÍA SÁB. 05/07/14
TNM clasificación para proponer pronóstico del paciente una vez que se ha
diagnosticado el cáncer
Lesiones blancas displasia menos severa que lesiones rojas
Displasia: maduración, estratificación proliferación
Disqueratosis queratinización prematura células aisladas
Anisonucleosis? cambio en la talla del núcleo
Displasia mas grave: pérdida de estratificación, pérdida de polaridad,
pleomorfismo.
Carcinoma oral de células escamosas carcinoma espino celular
Hiperplasia estrato basal mas de una capa, lesiones potencialmente malignas
Clinico:
- Leucoplasia
- Eritoplasia
Histológico:
Displasia patología epitelial
Lesión potencialmente maligna
Precursores cáncer espino celular bucal
Anaplasia pérdida maduración y diferenciación celular (en cáncer)
Cuando hay pérdida de diferenciación, hay menos eosinofilia porque hay menos
queratina
Sarcoma aumento de volumen carnoso, zonas ulceradas.
Carcinoma muco epidermoide neoplasia maligna mas común de glándulas salivales
Neoplasia benigna bien delimitada, puede ser encapsulada o no
Neurofibromatosis falla en genes reguladores de tumores, son múltiples
neoplasias benignas
Síndrome de Garuher? pólipos intestinales, pueden dar origen a cáncer de colon,
también hay una falla en los genes reguladores de tumores.
S-100 tinción de tejido nervioso
Los linfomas pueden dividirse en hodgkin y no hodgkin (células B T, mayoría B) y en
nodales o extranodales (no en nódulo linfatico)
Estadiaje se refiere al pronóstico TNM hay 4 estadíos, son bien designados para
cada tipo de tejido
Graduación de un tumor se refiere a si es bien diferenciado, moderadamente o mal
diferenciado, guarda relación con grado de anaplasia.
ALTERACIONES DE LA MULTIPLICACION Y DIFERENCIACIÓN CELULAR
El cáncer es una enfermedad en la cual las células malignas proliferan, produciendo
progenie también maligna
La herencia de éste rasgo o fenotipo de malignidad de una poderosa evidencia de
que la malignidad está codificada en los genes de las células cancerosas. Esto
implica que todo cáncer es genético ( dejada de alteraciones en los genes) (esto no
implica que sea hereditario)
No se traspasa de generación en generación, aunque hay tipos de cáncer que son
heredables
El cáncer se considera una enfermedad genética que involucra alguna alteración de
la expresión génica, interrumpiendo los controles normales de proliferación,
apoptosis, diferenciación y posición.
Evolución:
Transformación maligna de las células Crecimiento células transformadas
invasión local metástasis
Biología del crecimiento tumoral
Transformación ( iniciación)
Progresión ( se multiplica, c… mas de la nueva célula no son idéntica a la célula
madre, son todas distintas)
Proliferación
Célula tumoral con variante heterogenética
CAMBIOS FENOTÍPICOS EN CÉLULAS NEOPLÁSICAS
Inmortalidad
Disminución en requerimiento de FC
Pérdida de independencia del anclaje (célula-célula y MEC-célula)
Cambios en la estructura y función de la mb celular (aparición de nuevos Ag,
muchas?, prteoglicanos y glicolipidos y alteración en la comunicación célula-
célula y MEC-célula)
Modificación de componentes de la MEC
Producción de enzimas líticas (activados del plasminógeno, catepsinas,MMP)
Pérdida del control del ciclo celular y resistencia a la apoptosis
Pérdida heterogenicidad
Alteración en estructura y función de la cromatina
Metilación del ADN
BASES MOLECULARES DEL CÁNCER: GENERALIDADES
En la base de la carcinogénesis subyace un daño genético no letal
Un tumor se transforma por la expansión clonal de una única célula precursora que
ha sufrido daño genético
Los principales blancos del daño genético
- Protoncogenes
- Genes supresores tumorales:
Genes que regulan la apoptosis
Genes implicados en la reparación del ADN
La carcinogénesis es un proceso en múltiples pasos, resultante en la acumulación de
mutaciones múltiples.
ALTERACIONES ESCENCIALES PARA LA TRANSFORMACIÓN MALIGNA
Cambios fundamentales en la fisiología celular que juntos determinan fenotipo
maligno
1) Autosuficiencia en las señales de crecimiento ( proliferan sin estímulo ….)
2) Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento
3) Evasión de la apoptosis
4) Potencial replicativo ilimitado
5) Angiogénesis mantenida
6) Capacidad para invadir y dar metástasis
7) Defectos en la reparación del ADN
AUTOSUFICIENCIA EN LAS SEÑALES DE CRECIMIENTO
Protoncogen genes que median positivamente el ciclo celular y señales de
supervivencia (en normalidad)
Oncogenes Derivado de la alteración de protoncogenes, sus productos
llamados oncoproteínas que dotan a la célula de autosuficinecia en el
crecimiento (en la enfermedad)
Cuando hay una alteración en la expresión de protoncogenes = proteína
normal aumentada (mas proliferación)
Cuando hay alteración estructura de protoncogenes = oncoproteína
Efectos en cascada de transducción y regulación de ciclo celular.
Incluyen a:
Factores de crecimiento y receptores (ECFR)
Proteínas de transducción de señales (ras, raf, stat3)
Factores transcripcionales (myc,fos,jun)
Reguladores del ciclo celular (ciclina D)
Inhibidores de la apoptosis (bcl2,bcl2x)
Aumento en la producción del FC a los que responden generando ciclo
autocrino
Aumento en la expresión de receptores de FC constantemente activos. Se
liberan señales mitogenas, incluso en ausencia de FC en el entorno
Mutación de los genes para proteínas transductoras
Producción de factores de transcripción mutantes
INSENSIBILIDAD A LAS SEÑALES INHIBITORIAS DEL CRECIMIENTO
Genes supresores tumorales: Codifican proteínas que transducen señales
negativas de crecimiento, aplican frenos a la proliferación celular, algunos
actúan como reguladores negativos de la proliferación celular y otros como
reguladores positivos de la apoptosis
Genes RB: origina proteínas RB, que regula ciclo celular en paso de g1/s. Si
por una mutación RB está ausente o su función está descarillada, se asocia a
proliferación neoplásica de células retinasa?=retina blastoma ( tambi´n
riesgo aumentado de desarrollar osteosarcoma y otros sarcomas de partes
blandas
Genes supresores de tumores
RB1: retinoblastoma familiar alteración transcripción
BRCAI ovario, raro en mama
PTCH Síndrome grlin, carcinoma células basales (piel)
PS3 (BAX) En condiciones normales, funciones: inducir genes de
reparación de ADN lesionado antes de G1, activar detención
transitoria del ciclo celular (quiescencia), inducir detención
permanente del ciclo celular (senesencia) e inducir apoptosis
Pérdida de función PS3, daño en el ADN queda sin reparar, mutación se
acumula en células en división y favorecen la transformación maligna
Poco mas del 50% de tumores humanos tienen mutaciones en PS3:
- Frecuencia en carcinoma humano
- Practicamente en todos los carcinomas humanos
EVASIÓN DE LA APOPTOSIS
Familia BCl2:
BAX y BAK: proteína pro apoptóticas que promueven la permeabilización de
membrana mitocondrial formando poros
BCl2 y BCL –x: miembros antiapoptóticos que frena a BAX y BAK
Existe un equilibrio regulado entre proteínas pre y antiapoptóticas de
familia BCl2
En linfoma de Bunkih y de tipo folicular de células B hay translocación en que
afecta región de BCl2 hace que exista una sobreexposición de proteínas BCl2 y por
tanto inhibición de apoptosis.
Virus de Epstein modifica BCl2 y lo sobreexpone?
POTENCIAL REPLICATIVO ILIMITADO
Células .. tienen capacidad para 60-70 duplicación, después de eso, célula
pierde capacidad para dividirse y se vuelve senesciente?
Este fenómeno es atribuido al acortamiento de los telómeros que son
reconocidos por las maquinarias de reparación de ADN como roturas. El
ciclo se detiene mediado por PS53 y PRB
85-95 % de todos los cáncer, hay conservación de telomeros, por regulación
positiva de telomerasa (ausente o expresada en niveles muy bajos en células
somáticas)
ANGIOGÉNESIS MANTENIDA
Tumores requieren aporte de 02 y nutrientes y eliminación de desechos
Sin vascularización crecen solo 1-2mm
Células neoplásicas pueden estimular neoangiogénesis, aunque
vascularización es anormal?
Es necesario no solo para el crecimiento del tumor, sino para la metástasis
Neoplasias malignas crecimiento invasor
Molecula de superficie cadherinas
Familia de moléculas relacionada con el reconocimiento celular,
morfogénesis e integridad tisular
Mantienen la adherencia célula-célula y arquitectura tisular normal; unión
desmosómica
Son glicoproteínas de transmembrana de 720 a 740 aa
Principal objetivo es la adhesión intercelular
La detención de la síntesis o pérdida de su función favorecen
experimentalmente la invasión tumoral
Cuando una célula se separa de las demás, adquiere autonomía e indiferenciación.
Cadherinas favorecen unión celular
Integrinas Favorece unión entre células y MEC o mb.
- Familia de moléculas relacionadas con el reconocimiento celular, la motilidad
y morfogénesis
- Son glicoproteínas de transmembrana que median unión célula- MEC
- Ligandos en colágeno, lámina, fibronectina
- Facilitan migración, diferenciación y ordenamiento de capa basal
Penetración de membrana basa: ETAPAS
1) Separación de la célula tumoral de las vecinas (cadherinas)
2) Unión de célula tumoral a la MEC (laminina,
fibronectina,proteoglicanos,colágenos, por receptores específico de su
membrana (integrina))
3) Degradación de la MEC y enzimas de las células tumorales;
serinaproteinasas ( activador del plasminógeno) cisteína prote… (catepsinas)
metaloproteinasas (estromalisina) además estimular a fibroblasto a
secretar colagenasa y metaloproteinasas
Movimiento en el tejido intersticial: factor de motilidad autocrino (AMF) que
induce la formación de pseudo pod… en receptores para laminina y fibronectina,
que además son quimiotácticos y que junto a FC del huésped y del tumor aumentan
…
METÁSTASIS
Implantación a distancia de un tumor, sin continuidad con el tumor primario
La replicación celular autónoma no es suficiente para el desarrollo de un cáncer y
por ende metástasis
Durante la división, las células deben adquirir ciertas “capacidades”
- Perder o modificar sus glicoproteínas de superficie
- Disolver membranas basales
- Estimular la neoformación de vasos sanguíneos (angiogénesis)
La invasión tumoral necesita la degradación de la
MB, MEC y proteínas de estructura. Para ello
utiliza
- Metaloproteinasas: proteinasas,
proenzimas inactivas contienen un ión
metálico, Zn. Son colagenasas I,IV,
gelatinasas (estromalisina) y 15 mas
- Inhibidores del metaloproteinasas (TIMP)
- Activador del plasminógeno
- Plasmina: proteasas sérica, deriva de
activación del plasminógeno
Sus activadores son el activador tisular del
plasminógeno y la urokinasa, secretador en forma
importante por células tumorales.
- Inhibidores de la activación del
plasminógeno
- Catepsina: proteasas intracelulares que
actúa a nivel de lisosomas. Sin embargo su
sobreproducción permite la excreción del
extracelular y se observan en algunos
tumores Ej: catepsina D en cánceres de
mama, catepsina B1 en cánceres
ginecológicos
- Prerrequisito: invasividad
1) Intravasión
2) Émbolo o trombos de células
tumorales: en la sangre las células
mueres por estrés mecánico,? Mala nutrición, concentración tóxica de
O2 y lo mas … el ataque de células del sistema inmune
3) Extravasión: rotura de mb. Basal vascular del .. órgano o tejido
4) Tumor metastásico: colonización del nuevo ambiente
Angiogénesis:
- Suministrar nutrientes al tumor
- Si vascularización no aumenta ( muerte celular por hipoxia)
Efector paracrinos de la neovascularización
Células endoteliales secretan: FGFβ, PDGF, IL-1, IL-6, IL-8, favoreciendo el
crecimiento de células neoplásicas
Células tumorales secretan: VEGF que estimulan a las células endoteliales
VIAS DISEMINACIÓN
Vía linfógena: (carcinomas)
Son los más frecuentes
Se producen en el sentido de la corriente linfática
DD con hiperplasia reaccionales
A nivel ganglionar las células neoplásicas son destruídas aunque se pueden
fijar y permanecer latentes, multiplicarse en el produciendo una metástasis
ganglionar palpable.
También pueden atravesarla y llegar a los otros ganglios que siguen de la
cadena
Vía hematógena: (Sarcomas)
Arterial- venosa (más común venosa)
Principalmente hígado y pulmón
Poco común
Consideraciones al evaluar adenopatía:
Medios de transporte en células tumorales
Linfogena (vía
linfática)
Hematógena (vía
sanguinea)
Transcelómica (cavidad serosa)
- Edad del paciente
- Localizada v/s generalizada
- Características clínicas del nódulo
- Duración de la tumoración
- Síntomas asociados
Adenopatía tumoral: (metástasis/linfoma)
- Ganglio fijo, piel no se desplasa o ganglio está adherido a planos profundos
- Indoloro
- Consistencia firme
- Crecimiento lento e inexorable
Localización oral:
- Poco común
- En tejido blando o duro
- Gingiva
- Lengua
- Amígdalas
- Paladar
- Labio
- Mucosa vestibular
- Piso de boca
(Si llega a hueso, lo mas común es que llegue a la mandíbula)
Se ha visto metástasis en boca de cáncer de próstata, mama y pulmón.
Como se aprecia la metástasis en boca clínicamente masa carnosa rojiza que
sangra con facilidad, por la cantidad de vasos sanguíneos
NEOPLASIAS ETIOLOGÍA
Herencia
Predisposición o susceptibilidad genética
- Síndromes cancerosos hereditariosAD: herencia de un gen que
aumenta riesgo de desarrollo de un tumor (retinoblastoma, PAC)
- Síndrome de reparación efectiva de ADN
- Cánceres familiares
Agentes biológicos (virus, bacterias)
Agentes físicos (radiaciones)
Agentes químicos
Factores geográficos y ambientales (cigarro, alcohol, dieta)
Inflamación crónica (gastritis crónica por H. pyloris, hepatitis vírica,
pancreatitis crónica)
Multifactorial
Herpes simple tipo 8, tipo 4 , papiloma humano, hepatitis B y C…
FACTORES GENÉTICOS
Síndromes cancerosos tumorales:
- La herencia de un gen mutado aumenta el riesgo de desarrollar el
tumor
- Afecta localizaciones y tejidos específicos
- Se asocian con un marcado fenotípico específico
- Autosómicas dominantes
- Ej: MEN-1, APC, neurofibroma tipo 1
Cánceres familiares:
- No tienen patrón de herencia establecida
- Edad precoz de comienzo
- Singer tumores en dos o mas parientes próximos de caso problema ¿
- Tumores múltiples y bilaterales
- Ej: cáncer de colon, mama, ovario y cerebro.
CARCINOGÉNESIS
Serie de acontecimientos biológicos que subyacen? Al desarrollo deuna
neoplasia
Lesión genética no letal
Genes reguladores normales diana
Múltiples pasos genéticos y fenotípicos
Química Hidrocarburos policíclicos aromáticos, colorantes, aminas aromáticas,
compuestos nitrogenados, alquilantes)
Física energía radiante como UV, RX β α γ
Viral (ARN HTLV, ADN VPH, VHD,VEB)
ETAPAS
1) Iniciación: agentes cancerigenos
2) Promoción: sustancia promotora de la proliferación celular
3) Progresión: independencia de crecimiento asociada angiogénesis y capacidad
de metástasis.
Iniciación:
Proceso irreversible y rápido en donde se produce la lesión definitiva del DNA
(mutación) no letal
Los carcinógenos ingresan al núcleo, se unen al DNA, alteran protoncogenes y genes
supresores y sobrepasan mecanismos de reparación de material hereditario
También pueden inducir formación de radicales libres que dañan al ADN
Las células iniciadas no son células tumorales, ya que no adquieren autonomía de
crecimiento y no se distinguen de las normales.
Promoción:
Proliferación monoclonal de las células iniciadas generalmente no son sustancias
mutágenas ni cancerígenas por sí mismas aunque sí mitógenas
Promotores son de acción gradual, se necesitan múltiples exposiciones para crear
el foco inicial de células transformadas
Inhibe diferenciación, modulan cambios de membrana y estimulan proliferación
Histológiamente se caracterizan por el cambio del fenotipo normal a maligno
Progresión: (donde más se nota el fenotipo maligno)
Se inicia cuando células en promoción comienzan a secretar factores angiogénicos;
adquieren independencia de crecimiento aparece expresión del fenotipo maligno y
tiene inestabilidad genética mas marcada, se actúa… la proliferación y el tumor se
hace clínicamente detectable
Carcinogénesis química:
De acción directa
- Agentes alquilantes (fármacos antineoplásicos)
- Agentes oscilantes ( cloruro de dimetil carbonil)
Indirectos o que requieren activación metabólica
- Hidrocarburos aromáticos policíclicos y heterocíclicos
- Benan…., benzopi…
- Aminas aromáticas, amidas, colorantes nitrogenados
- Productos vegetales…
Carcinogénesis física:
Radiación UV
Radiaciones electromagnéticas o ionizantes (UVB cáncer cutáneo)
Daño similar a los compuestos químicos
Ionización de macromoléculas como ADN, ARN y proteínas o a través de radicales
libres
Virus y cáncer:
Integración genómica del DNA viral
Expresión de genes precoces
Productos proteicos (EG,E/,HPV,16,18)
RNA
HTLV
Linfoma célula T
HBV Cáncer hepático
DNA HPV Uterino, vulva y piel
EBV Linf. Burkitt, Lin.
Inmunoblastico, carcinoma
nasofaríngeo
ASPECTOS INMUNOLÓGICOS: RECONOCIMIENTO DE CÉLULAS TIROIDES
Cambios en la superficie de las células tumorales
Productos de genes mutados
Sobreexposición o expresión aberrante de proteínas celulares
Antigenos tiroide producidos por virus oncogénicos
Antígenos oncofetales( α, fetoproteína hepática, Ag carci…)
Glucolípidos o glucoproteínas de superficie celulares alterados ( se
expresan mayores cantidades o forma anómalas)
Antígenos de diferencia específicos de un tipo celular
Mecanismos efectores antitumorales
- LT CD8 o citotóxico
- Natural killers
- Macrófagos
- Ac.
Mecanismos de evasión tumoral del SI
- Sobrecrecimiento selectivo de variantes antigénicas negativas
- Pérdida o disminución de expresión de MHC tipo 1 (escapar del
ataque de LT CD8)
- Falta de coestimulación para sensibilización de LTCD4
- Inmunosupresión por agentes oncogénicos
- Enmascaramiento de antígenos tumorales
- Apoptosis de LT citotóxicos
EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER
A nivel mundial el cáncer es la causa numero 1 de muerte, con 7.6 millones
en 2008 (13% del total)
Aproximadamente un 30% debido a a 5 factores de riesgo conductuales y
dietéticos: índice de masa corporal elevado, ingesta reducida de frutas y
verduras, falta de actividad física, tabaco, alcohol.
Mas muertes al año, cáncer de pulmón, estómago, hígado, pulmón, mama
Tabaco es el mas importante, el 22% de muertes es por cancer en general y
el 71% de las muertes es de cáncer al pulmón
Cáncer por infecciones víricas 20% muertes por cáncer en países con
ingresos bajos o medios
Incidencia
Prevalencia ( numero de enfermos en un periodo)
Los cáncer de próstata y mama tienen la mayor prevalencia, pero lo que mas
mata en ambos sexos es el cáncer de pulmón.
Se incluyo en el GES:
- Cáncer cervicouterino
- Cáncer de mama
- Cáncer gástrico
- Cáncer en menores de 15 años
- Cáncer de testículo
- Cáncer de próstata
- Linfoma