Metodología y programas de la monitorización · 37 Curso de Monitorización de Fármacos en la...

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Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 Salamanca, 3 a 7 de Junio de 2019

Metodología y programas de la monitorización

Maria José García Sánchez

Catedrática de Universidad

Jonás Samuel Pérez Blanco

Prof. Ayudante Doctor

Universidad de Salamanca

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37

Métodos de optimización posológica

• Métodos “a priori” Parámetros farmacocinéticos de población

•Métodos de control adaptado: Respuesta individual Métodos de estimación por regresión: Modelo PK + Datos de concentración plasmática

Métodos de estimación bayesiana : Modelo PK + Parámetros PK de población +

Datos de concentración plasmática

•Programas farmacocinética poblacional: Desarrollo/Investigación: NONMEM, Monolix

PK en Clínica: PKS

FÁRMACO: Litio POBLACIÓN: 100 pacientes con desorden bipolar MODELO: Dosis = 6,21.Css

deseada-1,93.forma -2,84.ADT -0,07.Edad + 1,88.sexo + 0.08.peso +5,14

Modelo matemático : ejemplo

Dosificación “a priori”

Zetin M et al. 1983

http://www.globalrph.com/cgi-bin/phenytoin.cgi

fenitoina

• Peso • Sexo • Albumina sérica • La función renal

Dosificación “a priori”: Fenitoina

http://www.globalrph.com/cgi-bin/phenytoin.cgi

http://www.warfarindosing.org/Source/Home.aspx

Dosificación “a priori”: Warfarina

• Métodos “a priori” Parámetros farmacocinéticos de población

• Métodos de control adaptado: Respuesta individual Métodos de regresión: Datos de concentración plasmática

Métodos de estimación bayesiana : Parámetros farmacocinéticos de población + Datos de concentración plasmática

Métodos a posteriori Ecuaciones de muestreo limitado

• etopósido

• doxorubicina • carboplatino • ciclofosfamida • topotecan • irinotecan

Poco prácticas en la rutina asistencial ya que se requiere control estricto del tiempo

1. Misma combinación de antineoplásicos 2. Mismos esquemas de dosis, tiempos de administración y secuencias de los distintos agentes 3. Tiempos exactos de extracción

Requisitos

Ecuaciones de muestreo limitado para carboplatino (CBDCA),

Sorensen et al. 1993

Ghazal-Aswad et al, 1996

Asai G et al. 1996

Nannan Panday et al. 1999

Métodos a posteriori

Dosis única Administración IV bolus

Modelo Monocompartimental

DLnLnC

DC tKe

Ecuaciones farmacocinéticas

Mínimos cuadrados

linealt,i ))t,Ke,Vd/D(lnfC(lnSS

linealobservada ))t,b,a(fy(SS

Métodos de regresión lineal

)ln.()(ln).(

CptnCptKea

)t(n)t(

)Cp(ln)t(n)Cpln.t().t(

y = a.x + b ln Cp = ln(D/Vd) - Ke.t

Mínimos cuadrados

FUNDAMENTO: Ecuaciones lineales o linealizadas por transformación logarítmica. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados: pendiente y ordenada en el origen. VENTAJAS

• Sencillez • Rapidez • No requiere uso de ordenador

LIMITACIONES

• Errores implícitos en la linealización • No permite el uso de toda la información

Método homocedástico:

ti tPmfCSS1

, )),((

Regresión no lineal

tii tPmfCWSS1

, )),(.(

Método heterocedástico:

ti tPmfCSS

, )),((

Regresión no lineal

= STEC + CVTEC *CP

STEC = Sensibilidad técnica analítica

CVTEC = CV de la técnica analítica

CP = Concentración plasmática de F

Ponderación utilizada por PKS

10 100

Concentración plasmática

Factor de ponderación

BÚSQUEDA DIRECTA:

Simplex, Nelder-Mead …

GRADIENTE:

Steepest Descent, Mardkart, Gauss-Newton…

Algoritmos iterativos

Métodos de regresión no lineal Algoritmos iterativos

mínimo

Espacio paramétrico

FUNDAMENTO: Ecuaciones lineales o no lineales. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados ponderados utilizando algoritmos iterativos. VENTAJAS

• Ponderación de lo datos • Uso de ecuaciones complejas, incluyendo parámetros farmacocinéticos y clínicos • No requiere información cinética poblacional

LIMITACIONES

• Requiere información suficiente de Cp ( 3) • Precisa el uso de ordenador • Requiere experiencia para detectar falsas soluciones

Métodos de regresión no lineal

Thomas Bayes 1702 - 1761

Teoría de Bayes

La probabilidad “a priori” de una

Hipótesis se ve transformada en una probabilidad

“a posteriori” una vez incorporada la evidencia

que aportan los datos.

Métodos de estimación Bayesiana

Teoría de decisión estadística: Probabilidad de una proposición basándose en su probabilidad inicial y al aporte de nuevas evidencias. • INFORMACIÓN ACTUAL: Concentraciones plasmáticas del fármaco en el paciente, obtenidas en la TDM

• INFORMACIÓN PREVIA: Comportamiento farmacocinético en la población de características fisiopatológicas similares al paciente monitorizado

Evaluar la variabilidad

inter e intraindivual

Conocer el comportamiento

medio en la población diana

Parámetros farmacocinéticos

medios

Identificar y evaluar factores

Relación entre PK y factores (demográficos,

fisiopatológicos, genéticos, ambientales,

CV de parámetros PK y residual

Objetivos de la PK poblacional

Modelos PK de poblaciones

• Parámetros de efectos fijos:

Cuantifican el comportamiento cinético medio de la

población y las relaciones entre diferentes variables

fisiopatológicas y clínicas y los parámetros PK

• Parámetros de efectos aleatorios interindividuales:

Cuantifican la magnitud de la variabilidad interindividual

•Parámetros de efectos aleatorios residuales:

Cuantifican la magnitud de la variabilidad residual, que

incluye la variabilidad intraindividual, el error analítico...

Parámetros farmacocinéticos de población

• Parámetros de efectos fijos:

Cl = (1 * Peso + 2 * EPN) * 3 NP * 4BEG

Vd = 6* Peso

• Parámetros de efectos aleatorios interindividuales:

CVCL = 14,87 % (IIVCL)

CVVd = 20,20 % (IIVVd)

• Parámetros de efectos aleatorios residuales:

CVresidual = 18,44 % (RUVCi) Falcao et al., 1996

Ejemplo: Cafeína en recién nacidos

http://webpopix.org/shiny/ShinyExamples.html

Ejemplo: Shiny apps pharmacometrics (R)

Ventajas de la PK poblacional

• Basada en información generada en la población de interés

(datos observacionales)

• Evalúa múltiples factores con potencial influencia en el

comportamiento PK/PD

• Avances importantes en los métodos de estimación

• Practica coste-efectiva

• Herramienta muy útil para su aplicación en la dosificación de

fármacos de bajo IT y ↑ variabilidad PK interindividual

Estimación por máxima verosimilitud

•Información “a priori”: •Parámetros PK típicos •Varianza interindividual de cada parámetro PK •Varianza residual de las concentraciones

•Información actual: •Concentraciones observadas

•Información “a posteriori”: •Parámetros PK Bayesianos estimados •Concentraciones estimadas con los PK Bayesianos

PmPmtPmfCSS

, )()),((

PmPmtPmfCSS

, )()),((

Concentración observada

Varianza interindividual del parámetro farmacocinético

Parámetro farmacocinético medio

Parámetro farmacocinético estimado

Varianza residual de las concentraciones

Concentración estimada

Curso de Monitorización de Fármacos en la Práctica Clínica 37 29

espacio paramétrico

mínimo

Análisis poblacional

Estimación Bayesiana

Tiempo

Parámetros individuales

Probabilidad de distribución

Tiempo

Farmacocinética individual

Farmacocinética poblacional

Distribución de los parámetros PK

itPmfCPmPm

2 )),(()(

itPmfCPmPm

2 )),(()ln(ln

Si la distribución de los parámetros es logarítmo normal:

Concentración inicial

observada

poblacionales

individuales

Ajuste de dosificación

FEEDBACK

Concentraciones adicionales observadas

Datos individuales Concentraciones de

Plasmáticas de fármaco

Parámetros farmacocinéticos individuales

Diseño de un régimen de dosificación individual. Reajuste posológico

Desarrollo de modelos PK poblacionales

Parámetros farmacocinéticos poblacionales

Estimación bayesiana

Variabilidad de los parámetros PPK Variabilidad de las concentraciones

Información “a priori”

Información actual

Flexibilidad en tmuestreo

Información “a posteriori”

Fundamento: Ecuaciones lineales o no lineales. Estimación de parámetros por mínimos cuadrados ponderados utilizando algoritmos iterativos. Utiliza información del paciente y parámetros de población.

Información experimental mínima

Flexibilidad en los tiempos de muestreo

Aplicación a modelos PK diferentes

Consistencia en los resultados

Complejidad de cálculo

Fiabilidad de la información “a priori” utilizada

Ventajas y limitaciones

Método eficiente y robusto en la optimización de la terapia

farmacológica

• Antibióticos • Antiepilépticos • Inmunosupresores • Antineoplásicos • Cardiotónicos • Antirretrovirales

• Emplean los principios generales de la farmacocinética • Adecuación a las características del paciente - Datos demográficos - Datos clínicos • Estiman parámetros farmacocinéticos - Datos poblacionales - Datos individuales - Bayesianos • Realizan cálculos posológicos - Programación y/o corrección • Simulación de la evolución temporal de concentraciones-tiempo • Permiten elaboración de informes y archivo de información

Programas informáticos en PK clínica

Programa Compañía/institución Nº de fármacos

TCIworks School of Pharmacy, University of Queensland 3

JPKD® Medical University, Kaohsiung 19

TDM for R Kaohsiung Medical University, Kaohsiung 17

Kinetidex® Thomson Reuters Corp. 7

T.D.M.S. 2000 TM Healtware Inc. 14

Data Kinetics TM MDK Inc. (developer), ASHP (marketer) 10

RAD Kinetics NA 2

Fuchs A y cols. 2013

Programas informáticos en desarrollo PopPK

Adaptado de PAGE 27 (2018) Abstr 8767 [www.page-meeting.org/?abstract=8767]

Metodología de ajuste posológico

Ejemplo: paciente que recibe 400 mg/día de imatinib para tratar una leucemia crónica. Su respuesta es insatisfactoria y la concentración de equilibrio a las 8 h post-dosis es de 920 µg/L

1.- Considerando la dosis de fármaco y las características del paciente ¿Es “normal” la concentración observada?

2.- Se puede considerar que la concentración es “adecuada” para la condición y bienestar del paciente?

3.- ¿Cómo alcanzar un grado de exposición óptima? A través del ajuste posológico y el seguimiento clínico

Características utilizadas para la evaluación del software

Facilidad de uso

Interfase y posibilidad de intercambio con otros software

Posibilidad de almacenar datos de los pacientes

Calidad de los informes generados para los clínicos

Aspectos computacionales

Número de fármacos y tipos de poblaciones contempladas

Tipos de modelos PK

Estrategías de cálculo

Capacidad de simulación y de gráficos

Utilidades para la estimación de parámetros fisiológicos (superficie corporal, peso magro, aclaramiento de creatinina…)

Fuchs A y cols. 2013

Principales medicamentos incorporados a los programas informáticos

Sistema Cardiovascular Inmunomoduladores Digoxina Imatinib Quinidina Ciclosporina Procainamida Tacrolimus Antiinfecciosos Everolimus Ceftazidima Sirolimus Aminoglucósidos Sistema Nervioso Streptomicina Ácido Acetilsalicílico Tobramicina Paracetamol Gentamicina Fenobarbital Amikacina Fenitoina Netilmicina Carbamazepina Vancomicina Ácido Valproico Kanimicina Litio Indinavir Sistema Respiratorio Ritonavir Teofilina Zidovudina Aminofilina Enfuvirtida Oxtrifilina

Muchas gracias por su atención

María José García Sánchez: mjgarcia@usal.es Jonás Samuel Pérez-Blanco: jsperez@usal.es

Ejemplo: modelo PK poblacional de Lopinavir en pacientes VIH

Lubomirov et al. Pharmacogenetics and Genomics 2010

Modelo PK poblacional de Metotrexato

Edad 10 años

Edad > 10 años

Implementación de un modelo PK poblacional

ácido valproico Implementación de un modelo PK poblacional

Implementación de un modelo PK poblacional

ácido valpróico

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