CONFERENCIA CLINICOPATOLÓGICA

Editor: J.M. RiberaCaso: 129-2000

Dolor abdominal y diarrea en un varón de 33 años*José Ángel Hernández-Rivasa, Manuel Vaquerob y Pedro Sanzc

aServicio de Hematología. Hospital de Mataró. Barcelona. bServicio de Anatomía Patológica. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. cServicio de Diagnóstico por la Imagen. Hospital de Mataró. Barcelona.

Enfermedad inmunoproliferativa intestinal; Malabsorción

El paciente fumaba 40 cigarrillos al día y era alérgico a lapenicilina. A los 14 años sufrió una tuberculosis pulmonar,que se resolvió satisfactoriamente con tratamiento triple.En enero de 1997, ingresó por primera vez en un hospitalpor un cuadro de 6 días de evolución de dolor abdominaldifuso, de tipo cólico, acompañado de náuseas y de depo-siciones líquidas (4-11/día), sin productos patológicos. Laexploración física fue normal, excepto por la presencia designos moderados de deshidratación. En los análisis desta-caban: hemoglobina 106 g/l, sideremia, 10 µg/dl; urea, 173mg/dl; creatinina, 4,6 mg/dl; vitamina B12, 124 pg/ml, y fola-to sérico, 1,9 ng/ml (normal: 3-17). Los hemocultivos urino-cultivo y coprocultivo fueron negativos, al igual que las sero-logías frente a Salmonella, Brucella y al virus de lainmunodeficiencia humana (VIH). La cuantificación de gra-sa en heces fue normal. En el tránsito esofagogastroduode-nal e intestinal destacaban asas yeyunales dilatadas y ede-ma de los pliegues intestinales. La colonoscopia fue normal.Se hidrató al enfermo y se administró dieta astringente y antidiarreicos, con lo que su estado general mejoró y se normalizaron las pruebas de función renal. Se dio de alta alpaciente, para completar el estudio de forma ambulatoria.Al cabo de 8 días el enfermo reingresó por fiebre, tos y expectoración. En la radiografía de tórax se constató unacondensación alveolar en el lóbulo inferior izquierdo. Se trató la neumonía con ceftriaxona y eritromicina, con buena res-puesta. Se decidió completar el estudio del síndrome diarrei-co. Los anticuerpos antinucleares, antigliadina, antiendomi-sio y anticélula parietal gástrica fueron negativos, y el test deSchilling resultó normal. En la tomografía computarizada(TC) abdominal destacaba una moderada hepatosplenome-galia homogénea y múltiples adenopatías de diámetro infe-rior a 1 cm en la raíz del mesenterio, retroperitoneo, cade-nas ilíacas e inguinales. En la biopsia hepática, tan sólodestacaba un leve infiltrado linfocitario en los espacios por-ta. En la fibrogastroscopia se constató una mucosa duode-nal de aspecto atrófico, en cuya biopsia se observó atrofiavellositaria subtotal con exocitosis linfocitaria e infiltradoplasmocitario en la lámina propria, sin células atípicas.Al cabo de 15 días, el enfermo reingresó por un cuadro de8 h de evolución de dolor abdominal muy intenso, continuo,localizado sobre todo en el hemiabdomen derecho. En laexploración física el abdomen era globalmente doloroso a lapalpación, sobre todo en el hemiabdomen derecho, con sig-no de Blumberg. No había peristaltismo. En el hemogramadestacaban: hemoglogina 127 g/l; hematócrito, 0,39 l/l;VCM, 99,7 fl; leucocitos, 5,4 × 109/l (65% segmentados,23% linfocitos, 9% monocitos 2% eosinófilos, 1% basófilos).

*Conferencia celebrada el 31-5-2000 en el Hospital de Mataró. Barcelona.

Med Clin (Barc) 2000; 115: 271-277

Entre las determinaciones bioquímicas séricas destacaban:glucosa, 144 mg/dl; urea, 24 mg/dl; creatinina, 0,8 mg/dl;sodio, 143 mmol/l; potasio, 3,7 mmol/l; calcio, 8,3 mg/dl;fósforo, 2,9 mg/dl; sideremia, 35 µg/dl (normal: 50-160);colesterol, 92 mg/dl; triglicéridos, 56 mg/dl; AST, 13 U/l;ALT, 13 U/l; fosfatasa alcalina, 125 U/l; gamma-GT, 69 U/l;LDH, 196 U/l y proteínas totales, 62 g/l. La proteinuria erade 144 mg/24 h, y el examen del sedimento de orina fuenormal. En la radiografía simple de abdomen se constató unneumoperitoneo. Se efectuó una laparotomía, en la que seobservó una perforación en el yeyuno. Se realizó una resec-ción segmentaria, con anastomosis terminoterminal y exére-sis de adenopatías mesentéricas. El estudio de la pieza deresección y el resultado de otras pruebas complementariaspermitieron efectuar el diagnóstico.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

Dr. José Ángel Hernández. En resumen, se trata de un va-rón de 33 años, fumador importante, que, como único ante-cedente, presentaba una tuberculosis pulmonar diagnosti-cada 20 años antes y resuelta satisfactoriamente contratamiento antituberculoso triple. La enfermedad actual sedesarrolla en un período de tiempo de 6 a 8 semanas en elque el paciente presenta dolor abdominal difuso, diarrea lí-quida sin emisión de productos patológicos, náuseas y final-mente abdomen agudo secundario a una perforación delyeyuno. Uno de los tres ingresos fue motivado por una neu-monía que siguió una evolución correcta con tratamientoantibiótico. En la analítica destacan parámetros biológicosde malabsorción, como anemia con sideremia, vitamina B12y ácido fólico bajos, hipoproteinemia sin proteinuria signifi-cativa, hipocalcemia, hipocolesterolemia e hipotrigliceride-mia. La cuantificación de grasa en heces fue normal, asícomo los estudios microbiológicos y serológicos. La determi-nación de los anticuerpos antinucleares, antigliadina, an-tiendomisio y anticélula parietal gástrica resultó igualmentenegativa. La colonoscopia fue normal, mientras que en labiopsia duodenal, realizada a través de una fibrogastrosco-pia, destacaba atrofia vellositaria subtotal con linfocitosis in-traepitelial e infiltrado plasmocitario en la lámina propria. Asímismo, se realizaron una serie de exploraciones radiológi-cas que agradecería se comentaran en este momento.

Dr. Pedro Sanz. En el tránsito intestinal se observa una dila-tación moderada de las asas del intestino delgado de formadifusa, con engrosamiento de los pliegues mucosos, sin de-fectos de repleción, fragmentación o floculación de la co-lumna de bario (fig. 1). En la TC abdominal destaca unacondensación pulmonar basal izquierda con broncogramaaéreo, así como hepatosplenomegalia homogénea sin lesio-nes ocupantes de espacio. Por otro lado, se confirma la di-

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latación de las asas duodenales y yeyunales, y se observanmúltiples adenopatías retroperitoneales, predominantemen-te en la raíz del mesenterio, que, tanto por su número comopor su tamaño, son patológicas (fig. 2).

Dr. J.A. Hernández. La asociación de los datos clínicos,analíticos, radiológicos y anatomopatológicos hace que eldiagnóstico diferencial se tenga que plantear a partir de unsíndrome de malabsorción con alteración de la mucosa in-testinal proximal y un episodio final de abdomen agudo se-cundario a perforación yeyunal. Una de las pruebas clásicaspara la detección de malabsorción es el análisis cuantitativode la grasa en heces, que generalmente se realiza medianteel método de Van der Kamer. Es una prueba de cumpli-miento difícil por parte del paciente y del personal sanitario,ya que las muestras deben recogerse durante 72 h, mien-tras el enfermo consume una dieta rica en grasa (entre 60-100 g de grasa/día). La excreción de la grasa en heces sue-le ser más abundante en aquellos pacientes con malabsorciónsecundaria a insuficiencia pancreática exocrina que en losque no presentan enfermedad pancreática. La negatividadde la prueba no excluye el diagnóstico de malabsorción. Dehecho, en una proporción valorable de los pacientes conceliaquía no se detecta esteatorrea.La etiología del síndrome de malabsorción es muy amplia1.Así, puede asociarse con un gran número de enfermedadessistémicas como el hipotiroidismo, hipertiroidismo, enferme-dad de Addison, artritis reumatoide, esclerodermia y lupuseritematoso sistémico, entre otras, aunque creo que todasellas se pueden descartar razonablemente a partir de losdatos aportados en la historia clínica. Otro tanto ocurre conlos pacientes infectados por el VIH, en los que el propioretrovirus y una gran cantidad de gérmenes oportunistaspueden ser los causantes de un cuadro de diarrea y malab-sorción.No comentaré en profundidad otras enfermedades quepueden producir un síndrome de malabsorción intestinalque se acompaña de dolor abdominal y diarrea, como laabetalipoproteinemia, la linfangiectasia intestinal, la gastro-enteritis eosinofílica, la isquemia arterial crónica del intesti-no delgado y la mastocitosis sistémica. La edad del pacien-te, la forma de presentación, los resultados analíticos yradiológicos, así como el estudio histológico aportado, ha-cen que el diagnóstico de todas ellas sea muy improbable.La enfermedad de Whipple es un proceso sistémico queafecta de modo constante al intestino. Se caracteriza pordiarrea, malabsorción, síntomas articulares en cerca del70% de los pacientes y fiebre en casi la mitad de éstos.Afecta predominantemente a varones en la edad media dela vida, y se ha involucrado a un microorganismo, Trophery-ma whippelii, en su patogenia. De hecho, algunos pacienteshan conseguido respuestas a cursos prolongados de trata-miento antibiótico. La biopsia intestinal es muy indicativa alcomprobar la presencia de gránulos PAS positivos en losmacrófagos de la lámina propria, circunstancia que no sepresenta en el caso que se presenta2.Un 5% de los pacientes con amiloidosis sistémica presentanmalabsorción intestinal debido al sobrecrecimiento bacteria-no, a la infiltración de la pared intestinal por amiloide o a in-suficiencia pancreática secundaria al depósito de esta sus-tancia en el páncreas. La afección del tubo digestivo sepuede manifestar con macroglosia y síntomas secundarios altrastorno de la motilidad intestinal que produce la acumula-ción de la sustancia amiloide, como disfagia, diarrea, mega-colon e incontinencia fecal, entre otros. En la amiloidosis escaracterística la aparición de proteinuria significativa. Aun-que el diagnóstico de certeza se establece en la mayoría de

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Fig. 1. Tránsito intestinal. Dilatación de las asas del intestino delgado y en-grosamiento de los pliegues mucosos.

Fig. 2. Tomografía computarizada abdominal. Dilatación de las asas del in-testino delgado y adenopatías múltiples en la raíz del mesenterio.

los casos mediante una biopsia rectal y/o de la grasa del teji-do subcutáneo, en la biopsia intestinal se suele observar eldepósito amiloide en las paredes vasculares, en la mucosa yen las capas musculares del intestino. Además, característi-camente la amiloidosis intestinal no suele producir atrofia ve-llositaria, por lo que este diagnóstico es poco probable. Porotra parte, la perforación intestinal es excepcional3.Dentro de la enfermedad inflamatoria del intestino convieneque incluir en el diagnóstico diferencial a la enteritis regio-nal o enfermedad de Crohn4. Suele presentarse en la se-

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gunda y tercera décadas de la vida y, en su forma clásica,son característicos la diarrea y los síntomas y signos de ma-labsorción. La presencia de fístulas espontáneas es frecuen-te (35% de los casos) y en un 1% de los pacientes se pue-de producir un cuadro de abdomen agudo secundario auna perforación intestinal. Sin embargo, en el tránsito bari-tado suelen reconocerse con frecuencia segmentos esteno-sados, separación entre las asas intestinales y una mucosaengrosada y ulcerada, hallazgos no presentes en las imáge-nes aportadas. El estudio histológico, a pesar de evidenciarzonas de atrofia vellositaria en algunos casos, suele ponerde manifiesto la presencia de granulomas no caseificantes obien fisuras o fibrosis transmural, circunstancias que no sereflejan en la descripción de la histología de la biopsia intes-tinal del caso que exponemos.La diarrea hídrica, la esteatorrea y la pérdida de peso sonlos síntomas más frecuentes en los pacientes con síndromede Zollinger-Ellison. La enfermedad cursa con una o variastumoraciones, las digestivas generalmente se localizan en elpáncreas, y es característico el hallazgo de múltiples úlcerasen el tubo digestivo superior5.Antes de referirme a las neoplasias del tubo digestivo, co-mentaré brevemente las causas infecciosas que puedenocasionar un cuadro de malabsorción que, finalmente, pro-duce una perforación yeyunal. La negatividad de los cultivosy de las serologías y las alteraciones histológicas descritasen la biopsia duodenal hacen prácticamente descartablestodas ellas. Con todo, conviene citar las infecciones por Sal-monella typhi, Yersinia enterocolitica y Escherichia coli, que,en algunas circunstancias, pueden producir perforación in-testinal. Sin embargo, la ausencia de fiebre y de leucocitosiscon desviación a la izquierda o de leucopenia hacen pocoprobable que sean las causas del caso que se discute. Lainfección aguda por Giardia lamblia evoluciona en ocasio-nes hacia un curso subagudo o crónico, en el que puedenaparecer malabsorción y aplanamiento de las microvellosi-dades con infiltrado inflamatorio en la biopsia intestinal, enla que pueden observarse los parásitos entre las vellosida-des. Así mismo, en el examen en fresco de las heces gene-ralmente se aprecian los trofozoitos de G. lamblia.El antecedente de tuberculosis pulmonar hace que debaconsiderarse la posibilidad de que el enfermo padecierauna tuberculosis intestinal. En la actualidad, este diagnósti-co es poco frecuente, sobre todo en los pacientes que noestán infectados por el VIH6. La localización más habitual esla ileocecal, y en la mayoría de los casos es secundaria auna tuberculosis diseminada no tratada. Aunque no dispon-go de la radiografía del tórax, el informe de la misma duran-te el episodio de la supuesta neumonía no refleja cambiosradiológicos indicativos de infección por micobacterias. Porotra parte, a pesar de que se ha descrito la perforación in-testinal yeyunal, ésta es muy infrecuente en pacientes jóve-nes sin actividades de riesgo conocidas. Un hecho adicionalque hace improbable el diagnóstico de tuberculosis intesti-nal, además de la ausencia de fiebre y de la rápida instau-ración del cuadro, es la no presencia de ulceraciones alar-gadas y estenosis, características cuando confluyen lostuberculomas caseificantes que origina la enfermedad y queno aparecen en las imágenes del tránsito intestinal ni semencionan en la descripción de la biopsia duodenal7.Centraré la parte final de la discusión en los tumores deltubo digestivo que pueden producir una clínica compatiblecon la descrita en la historia clínica. No comentaré el tumorcarcinoide, que en la mitad de los casos se asocia con lasmanifestaciones clínicas del síndrome carcinoide, ausentesen este caso. El adenocarcinoma intestinal es el carcinomamás frecuente del intestino delgado. La mayoría se localizan

en el duodeno y en la región proximal del yeyuno. Los sínto-mas más habituales que produce son los derivados de laobstrucción intestinal y de las hemorragias digestivas. Porello, los pacientes a menudo presentan anemia y vómitosque pueden ocasionar un cuadro de alcalosis metabólicagrave. El dolor, si existe, es de características moderadas. Laradiografía convencional o el tránsito baritado suelen ponerde manifiesto la existencia de una estenosis irregular de bor-des sobreelevados, signo conocido como imagen «en servi-lletero». Los sarcomas intestinales, de los que el más fre-cuente es el leiomiosarcoma, son tumores de gran tamañoque a menudo presentan un cráter ulceroso central. Suelendiagnosticarse en la quinta y sexta décadas de la vida, y enel tránsito intestinal es frecuente observar una masa de grantamaño que desplaza las asas intestinales próximas. Las ma-nifestaciones clínicas que produce son las debidas a la obs-trucción intestinal, acompañadas o no de hemorragia8.La afección extraganglionar en la enfermedad de Hodgkines poco frecuente, salvo en los casos infectados por el VIH.A pesar de que existen publicados un número de casos re-ducido con enfermedad de Hodgkin y afección intestinal, laperforación es excepcional y, cuando se produce, suele pre-sentarse después de la quimioterapia o acompañarse deafectación ganglionar voluminosa9.Los linfomas no hodgkinianos (LNH) gastrointestinales sonlas neoplasias linfoides extraganglionares más frecuentes.Suponen entre el 4 y el 20% del total de los LNH y entre el1 y el 4% de todos los tumores gastrointestinales10,11. Si seexcluyen los de localización gástrica, la mayoría asientan enel intestino delgado, y representan alrededor de la mitad delas neoplasias de esta región del tubo digestivo. En el intes-tino delgado, la proporción de LNH de estirpe B y T se en-cuentra más igualada que en otras localizaciones, y así, un tercio de los LNH de intestino delgado son de fenotipocelular T12.Antes de referirme a los LNH-T intestinales, comentaré al-gunos aspectos relacionados con la enfermedad celíaca. Laceliaquía es una enteropatía causada por la gliadina conte-nida en el gluten, que produce diarrea, pérdida de peso ymalabsorción de casi todos los nutrientes contenidos en ladieta13. Característicamente, la mucosa intestinal presentadiversos grados de atrofia de las vellosidades, hiperplasia delas criptas, linfocitosis intraepitelial y una proliferación linfo-plasmocítica significativa en la lámina propria. Generalmen-te afecta a la mucosa duodenal y yeyunal aunque, en oca-siones, puede extenderse a todo el intestino delgado. Parael diagnóstico del esprue celíaco, es indispensable la reali-zación de una biopsia intestinal, preferentemente de yeyu-no. La eliminación del gluten de la dieta produce una rápidamejoría clínica e histológica. Por ello, es muy importanteconcienciar a los pacientes con celiaquía en su cumpli-miento estricto, ya que la frecuencia de complicaciones, en-tre ellas el desarrollo de un linfoma intestinal, aumenta demanera muy significativa en los enfermos no tratados. Contodo, alrededor del 5-10% de los pacientes en la edad adul-ta con enfermedad celíaca presentarán a lo largo de su vidaun linfoma intestinal14,15. En el caso que nos ocupa, la rápi-da progresión del cuadro clínico hace que el diagnósticoprevio de celiaquía sea poco probable. Además, la determi-nación de los anticuerpos antigliadina y antiendomisio resul-tó negativa. En este sentido, diversos estudios publicadosrecientemente reflejan que, con la realización de dichos an-ticuerpos, se obtienen valores predictivos tanto positivoscomo negativos cercanos al 100% en el diagnóstico de en-fermedad celíaca, por lo que incluso algunos autores cues-tionan la necesidad de practicar una biopsia intestinal parael diagnóstico de celiaquía16,17.

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Los LNH intestinales de célula T asociados o no a enteropa-tía18-20 o no, antiguamente referidos como histiocitosis malig-na del intestino21, se denominan actualmente linfomas in-testinales de célula T de tipo enteropatía, según lapropuesta de la clasificación de las neoplasias linfoides dela Organización Mundial de la Salud22. Suponen menos del1% del total de los LNH23. La enfermedad afecta a adultos,generalmente varones, con una mediana de edad que se si-túa en torno a los 50 años. La sintomatología que producenes muy variable, aunque son característicos el dolor abdo-minal, la pérdida de peso, la diarrea y las náuseas y vómi-tos. Generalmente se localizan en el yeyuno, y uno de losmodos de presentación típicos es la perforación intestinal,que ocurre en un tercio de los enfermos15,24. Así mismo, lasmanifestaciones biológicas del síndrome de malabsorciónson frecuentes (disminución de las cifras séricas de proteí-nas, calcio, magnesio, colesterol, y otros, así como anemiaproducida por un déficit en la absorción de hierro, ácido fó-lico y vitamina B12).El diagnóstico, además de los datos clínicos y biológicos yareferidos, se debe completar con la práctica de un tránsitointestinal, en el que suele observarse dilatación de las asasyeyunales con engrosamiento de los pliegues intestinales. Eldiagnóstico de certeza se realiza mediante biopsia intestinalobtenida por endoscopia, o mediante una laparotomía conestudio de la pieza de resección intestinal en los casos enlos que el modo de presentación es un cuadro de abdomenagudo producido por una perforación o, menos frecuente-mente, por una obstrucción intestinal. En las regiones adya-centes al tumor suelen aparecer las características típicasde enteropatía ya referidas anteriormente, aunque la infiltra-ción plasmocitaria de la lámina propria es inusual, mientrasque en la región afectada, por lo general el yeyuno, apare-cen una o múltiples úlceras. En este sentido, cabe señalarque la entidad conocida como yeyunitis ulcerativa, cuandose asocia con atrofia vellositaria y malabsorción, se conside-ra actualmente una forma de presentación de un LNH in-testinal, ya que los linfocitos intraepiteliales de la mucosapresentan monoclonalidad T25. Otro hecho llamativo es laeosinofilia, que se observa frecuentemente tanto en la san-gre periférica como en el tejido intestinal, ausente en la des-cripción tanto de la fórmula leucocitaria como de la biopsiaduodenal del caso que se discute.El pronóstico de los pacientes diagnosticados de LNH-T in-testinal tipo enteropatía es malo, con una mediana de su-pervivencia que se sitúa entre los 6 y los 8 meses. El trata-miento se basa en la poliquimioterapia. Se ha utilizado unaamplia variedad de regímenes terapéuticos, de los que elCHOP ha sido el más empleado. Aunque existen casos publicados de enfermos con supervivencias prolongadas, elcurso de la enfermedad es agresivo y las complicaciones relacionadas con el tratamiento, como la aparición de hemorragias digestivas y las perforaciones intestinales, em-peoran el pronóstico. El fallecimiento de los pacientes gene-ralmente se produce por perforación intestinal multifocal,causada por úlceras malignas refractarias19,24.Entre las neoplasias linfoides B, los LNH de células delmanto constituyen un subgrupo que pueden afectar al tubodigestivo en forma de pólipos intestinales múltiples, por loque la enfermedad también se conoce como poliposis linfo-matosa. Generalmente se localizan en el yeyuno e íleon ter-minal. Esta entidad es más común en la sexta y séptima dé-cadas de la vida y frecuentemente se presenta comoenfermedad diseminada al diagnóstico, con afectación gan-glionar, del anillo de Waldeyer, médula ósea y expresión pe-riférica. El curso clínico de la enfermedad es agresivo, y elpronóstico malo, aunque la combinación de citostáticos

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que contienen antraciclinas y la quimiorradioterapia, segui-da de un trasplante autogénico de precursores hematopoyé-ticos, en los enfermos más jóvenes, han alargado la supervi-vencia26.El LNH de Burkitt puede localizarse en el tubo digestivo,tanto en la variedad endémica como en la esporádica. Típi-camente afecta a varones, niños o adultos jóvenes, y es másfrecuente en Oriente Próximo. La aparición de masas volu-minosas en la región ileocecal, que producen obstrucciónintestinal, es característica27.Los LNH intestinales del tejido linfoide asociado a mucosas(MALT) suelen presentarse en pacientes con edad avanza-da y, generalmente, producen hemorragia digestiva e íleomecánico. Son LNH de fenotipo celular B y presentan unpronóstico peor que los LNH MALT gástricos28. La enferme-dad inmunoproliferativa del intestino delgado (EIID), tam-bién conocida como enfermedad de las cadenas pesadas α,enfermedad de Seligmann o linfoma mediterráneo, es unsubtipo de LNH MALT que ocurre más frecuentemente enpaíses orientales y del área mediterránea29,30. La mayoría delos pacientes que la padecen tienen un nivel socioeconómi-co bajo y viven en zonas con malas condiciones higiénicas.Suele presentarse en la segunda y tercera décadas de lavida, y es ligeramente más frecuente en el sexo masculino.Las manifestaciones clínicas que produce son las de un sín-drome de malabsorción que, en parte, se produce por so-brecrecimiento bacteriano y parasitación intestinal, ademásde pérdida de peso, dolor abdominal y diarrea crónica. Unhallazgo característico es el ensanchamiento de los dedosde las manos y de los pies, así como el retraso del creci-miento en los pacientes más jóvenes31. En ocasiones, sepalpan masas abdominales que corresponden a adenopa-tías mesentéricas.Las características histológicas son similares a las de losLNH MALT, excepto que la diferenciación plasmática es mu-cho más frecuente en la EIID. Las células plasmáticas sinte-tizan una gran cantidad de cadenas pesadas α, de ahí uno delos nombres con los que se conoce a esta entidad. Por ello,es imprescindible la realización de un proteinograma y detécnicas de inmunoelectroforesis o de inmunoselección ensuero, que permiten detectar la proteína de la cadena pesa-da de la IgA causante de la enfermedad32. En ocasiones, laidentificación de la proteína de cadena α en el suero, orina,saliva o en el jugo intestinal no es posible, sobre todo en lospacientes con estadios más avanzados de la enfermedad.Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, dicha proteínase detecta en el tejido intestinal mediante técnicas de inmu-nofluorescencia o inmunoperoxidasa33. El análisis citogenéti-co revela, en algunas ocasiones, una traslocación entre labanda q32 del cromosoma 14, lugar donde se localiza elgen que codifica la síntesis de las cadenas pesadas de lasinmunoglobulinas, y la banda p11 del cromosoma 934.Clásicamente, la EIID se clasifica en varios estadios desdeel punto de vista histológico. La fase inicial se caracterizapor una infiltración de la mucosa de la lámina propria porcélulas plasmáticas o linfoplasmocíticas maduras, por ungrado variable de ensanchamiento o borramiento de la ar-quitectura vellositaria y por un acortamiento de las criptas.Posteriormente, la atrofia vellositaria es más evidente, asícomo las lesiones linfoepiteliales, el infiltrado plasmocíticopresenta características atípicas y aparecen células inmu-noblásticas que, en la fase final de la enfermedad, invadentodas las capas de la pared intestinal35. Por ello, la histopa-tología predominante en las formas avanzadas correspondea un LNH que, en ocasiones, es de alto grado de malignidad.La enfermedad de las cadenas pesadas α, generalmenteafecta de forma difusa a todo el intestino delgado, con la

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excepción del íleon distal. En un mismo paciente, puedenaparecer diferentes manifestaciones de la enfermedad,esto es, desde la fase inmunoproliferativa hasta el desarro-llo de un linfoma mediterráneo, cuya localización más fre-cuente es la yeyunal30. Aunque la perforación intestinal noes tan común como en los LNH intestinales T de tipo ente-ropatía, se han descrito algunos casos, como en el pacien-te que se discute36-38.En los estadios iniciales, la enfermedad puede responder atratamiento antibiótico, por lo que existe un paralelismo conla relación Helicobacter pylori y LNH gástrico MALT. De to-dos modos, no se ha podido demostrar la existencia de nin-gún organismo implicado en la génesis de esta entidad. Lospacientes con lesiones en fases iniciales, debido a que elsobrecrecimiento bacteriano y la parasitación por Giardiaspp. son muy frecuentes, deberían tratarse con antibióticos,principalmente tetraciclinas, asociados o no a antiparasita-rios39. Con esta estrategia terapéutica, y si el tratamiento se prolonga entre 6 y 12 meses, se consiguen tasas de respuesta que oscilan entre el 30 y el 70%. En los pacientesque no responden al tratamiento antimicrobiano y en los que presentan una fase intermedia o avanzada de la enfer-medad, se debe administrar poliquimioterapia, a la que seasocia radioterapia, si existen masas abdominales volumino-sas. Las combinaciones de citostáticos que utilizan antraci-clínicos consiguen una tasa de respuestas semejante a laque se obtiene en otros enfermos con LNH de alto grado demalignidad, y que se sitúa alrededor del 65%40. La supervi-vencia global a los 5 años de los pacientes que siguen trata-miento es del 70%41. En la mayoría de los casos, se debeefectuar tratamiento del síndrome de malabsorción, con nu-trición enteral o parenteral en aquellos pacientes que la pre-cisen39. La evolución de la enfermedad acostumbra ser pro-gresiva y fatal a largo plazo. Los pacientes habitualmentefallecen por malabsorción, progresión del linfoma o porcomplicaciones quirúrgicas abdominales.En conclusión, debido a la edad del paciente, a las caracte-rísticas epidemiológicas y al estudio anatomopatológico faci-litado, creo que el enfermo se hallaba afectado de un LNHMALT intestinal del tipo linfoma mediterráneo. De todos mo-dos, el LNH T intestinal de tipo enteropatía no es del tododescartable, debido a la instauración rápida del cuadro y ala perforación yeyunal, más frecuente en esta clase de neo-plasias linfoides intestinales. La importancia del diagnósticodiferencial entre ambas entidades radica en que el pronósti-co de la EIID es mucho mejor que el del LNH T intestinal detipo enteropatía. Una de las pruebas complementarias queprobablemente permitieron concretar el diagnóstico fue larealización de un proteinograma con estudio de inmuno-electroforesis para la identificación de la cadena pesada α,o bien, de técnicas de inmunohistoquímica en el tejido in-testinal resecado, que permitieran detectar dicha proteína.La neumonía posiblemente pudiera explicarse por la inmu-nodepresión producida por el LNH, por la disminución de laIgG y de la IgM que caracteriza a la EIID y por la malabsor-ción, circunstancias favorecedoras de aparición de infeccio-nes. El diagnóstico de extensión, como en cualquier linfo-ma, se debe completar con la práctica de una TC torácica,así como de una biopsia de la médula ósea, aunque en ellinfoma mediterráneo es rara la extensión extraabdominalde la enfermedad. Sin embargo, es posible que la hepatos-plenomegalia fuera debida a infiltración por linfoma, aunqueen la biopsia hepática sólo destacaba un ligero infiltradolinfocitario en los espacios porta. En cuanto al tratamiento,además de iniciar quimioterapia, si las condiciones delenfermo lo permiten, posiblemente se debiera realizar trata-miento antimicrobiano y soporte nutricional por vía parente-

ral. Por último, cabe reseñar que la existencia de adenopa-tías en la cavidad abdominal, sobre todo en la región me-sentérica, suele estar invariablemente presente en la enfer-medad de las cadenas pesadas α, desde las fases inicialesde la enfermedad. Dichas adenopatías tienen característicashistológicas de malignidad, a diferencia de lo que ocurre enel LNH intestinal T de tipo enteropatía, en el que, en la ma-yoría de los casos, son debidas a edema o a cambios reacti-vos, y únicamente en la tercera parte de los pacientes sonpor infiltración tumoral24,30.

Dr. Manuel Vaquero. ¿Qué pueden aportar las pruebas deimagen en el diagnóstico diferencial de los linfomas intesti-nales?

Dr. P. Sanz. La dilatación de las asas intestinales y el en-grosamiento de los pliegues mucosos pueden aparecer endiferentes tipos de linfomas intestinales. De todos modos, laextensión de las lesiones a lo largo del intestino delgado, asícomo la espiculación de los pliegues mucosos, signo cono-cido como «imagen en borde de sello de correos», son ca-racterísticas de la EIID.

Dr. Josep M.ª Ribera. ¿Con qué frecuencia se detecta la ca-dena pesada α en la inmunoelectroforesis sérica en los pa-cientes con EIID?

Dr. J.A. Hernández. Entre un 50 y un 65% de los casos.

DIAGNÓSTICO CLÍNICO

Dra. Rosario López. El diagnóstico de los médicos queatendimos al enfermo en el Hospital de l’Esperit Sant deSanta Coloma de Gramenet fue el de enfermedad inmuno-proliferativa del intestino delgado.

DIAGNÓSTICO DE LOS MÉDICOS RESIDENTES DEL HOSPITAL DE MATARÓ

Dr. Antonio Méndez. El diagnóstico de los médicos residen-tes de Medicina Familiar y Comunitaria del Hospital de Ma-taró fue de linfoma intestinal (enfermedad de Seligmann).

DIAGNÓSTICO DEL DR. J.A. HERNÁNDEZ

Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. Linfo-ma mediterráneo.

DISCUSIÓN ANATOMOPATOLÓGICA

Dr. M. Vaquero. Se recibieron 20 cm de intestino delgado,con una serosa deslustrada y un meso endurecido. La mu-cosa tenía unos repliegues toscos y redundantes (fig. 3).Morfológicamente se conservaban las diversas capas de lapared, y sólo llamaba la atención la presencia de abundan-tes células plasmáticas en el corion mucoso que ampliabany deformaban las vellosidades (figs. 4 y 5). Mediante técni-cas inmunohistoquímicas se demostró una intensa positivi-dad citoplásmica con el anticuerpo anti-IgA en el citoplasmade las células plasmáticas (fig. 6). El resto de las cadenaspesadas y ambas cadenas ligeras resultaron negativas.La EIID la describieron Ramont et al en 1965. Tiene unagran predilección por adultos jóvenes de Oriente Próximo(Turquía, Túnez, Irán), donde el déficit de higiene y las con-diciones socioeconómicas son muy deficientes. Se ha des-crito una mayor frecuencia en sujetos con determinados ti-pos de HLA: AW19, A9 y B12.

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MEDICINA CLÍNICA. VOL. 115. NÚM. 7. 2000

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Fig. 3. Pieza de resección, de intestino delgado, en la que destacan unos re-pliegues toscos y redundantes de la mucosa.

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Fig. 4. Conservación de las diversas capas de la pared, con presencia deabundantes células plasmáticas en el corion mucoso que ampliaban y defor-maban las vellosidades.

Fig. 5. Abundantes células plasmáticas en el corion mucoso (HE, ×200).

Fig. 6. Reacción positiva para IgA en las células plasmáticas que infiltran elcorion (inmunoperoxidasa, ×150).

Actualmente la EIID se considera un tipo de linfoma MALTde localización en el duodeno distal y yeyuno proximal. Alprincipio cursa con malabsorción intestinal y puede, a la lar-ga, producir perforación u obstrucción intestinal, masas ab-dominales y hepatosplenomegalia. El 70% de los pacientestienen una paraproteína IgA anormal en plasma y/o en eljugo intestinal (cadena pesada de IgA1 en el 90% de los ca-sos)40. En la patogenia se implica a microorganismos ingeri-dos por vía oral que producen una hiperestimulación delsistema inmune B. No está claro si la pérdida de control porlos linfocitos T es importante en la progresión de la enfer-medad, y tampoco lo está la importancia de factores gené-ticos.Galian et a35 consideran tres fases evolutivas. En el estadioA hay una proliferación linfoplasmocitaria (IgA+) en la mu-cosa del intestino delgado, en la que se observa distorsiónde las vellosidades. Puede haber algunas células centroci-toides B y raras lesiones linfoepiteliales. En los sinusoidesde los ganglios mesentéricos pueden verse abundantesplasmáticas con IgA. En el estadio B, el infiltrado sobrepasala muscular de la mucosa, se forman agregados de célulascentrocitoides, a veces en torno a folículos reactivos más omenos «colonizados» por células neoplásicas. En el estadioC se forman masas linfomatosas y la morfología es la de unlinfoma difuso de célula grande B.En la actualidad la TC y la resonancia magnética (RM) sue-len evitar la laparotomía exploradora, necesaria para la esta-dificación de los pacientes31. El tratamiento en el estadio A

es con tetraciclinas, con las que se obtiene una respuestaclínica e histológica completa en el 71% de los pacientes, yuna supervivencia libre de enfermedad del 43%. En los es-tadios B y C se realiza tratamiento con quimioterapia (en ge-neral CHOP), seguida de tetraciclinas, obteniéndose unatasa de respuestas completas del 69% y una probabilidadde supervivencia del 56%41,42. La supervivencia global a loscinco años en la EIID es del 70%, pero se reduce a tan sólo7 meses cuando se desarrolla un linfoma inmunoblástico.

Dr. J.M.ª Ribera. ¿Cuál fue la evolución del paciente?

Dra. R. López. Se detectó componente monoclonal consti-tuido por cadenas pesadas α en la inmunoelectroforesis sé-rica, que desapareció después de 6 meses de tratamientocon tetraciclinas. Tres años después del diagnóstico, el pa-ciente presenta un buen estado general, aunque persiste lapositividad de la cadena pesada α, en el tejido intestinal, asícomo las adenopatías en la región abdominal y la hepatos-plenomegalia, si bien han disminuido de tamaño.

Dr. Peter Reth. ¿Qué valor tiene la desaparición de la bandamonoclonal del suero del enfermo?

Dra. R. López. Indica una respuesta al tratamiento, aunqueen este paciente dicha respuesta se podría considerar par-cial por la persistencia de la cadena pesada α en el tejidointestinal.

J.A. HERNÁNDEZ-RIVAS ET AL.– DOLOR ABDOMINAL Y DIARREA EN UN VARÓN DE 33 AÑOS

Dr. J.A. Hernández. En la EIID, con relativa frecuencia seconsiguen respuestas que, en ocasiones, son duraderas. Enlos enfermos que no responden y en los que evolucionan aun estadio B o C de Galian, es aconsejable la administra-ción de quimioterapia con antraciclinas. Cabe recordar queaquellos pacientes que presentan una fase de síntesis ele-vada, así como una aneuploidía del ADN en el tejido intesti-nal, suelen presentar un curso clínico progresivo, mientrasque los que no manifiestan dichas características acostum-bran tener una supervivencia prolongada.

Dr. J.M.ª Ribera. ¿Qué duración debe tener el tratamientocon tetraciclinas en los pacientes con EIID en estadio A?

Dr. J.A. Hernández. Alrededor de 7 meses, a una dosis de1 g/día, aunque en los pacientes en los que se observa res-puesta es aconsejable realizar tratamiento durante 6 mesesmás.

Dr. Raúl Diloy. ¿Qué interpretación se dio a la infiltraciónlinfocitaria que se observó en la biopsia hepática?

Dr M. Vaquero. No se demostró la presencia de la cadena pe-sada α, por lo que es posible que fuera de carácter reactivo.

Dr. J.M. Ribera. ¿Había alguna característica epidemiológi-ca en este paciente por la que tuviera más riesgo de sufriruna EIID?

Dra. R.M.ª López. No. El enfermo era natural de la comarcabarcelonesa del Maresme, donde residía, sus condiciones hi-gienicosanitarias eran buenas y no había efectuado estanciasprolongadas en países donde existe mayor incidencia de EIID.

DIAGNÓSTICO ANATOMOPATOLÓGICO

– Enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado enestadio A de Galian.

AgradecimientoA la Dra. R López, del Servicio de Hematología del Hospital de L’Es-perit Sant, por su ayuda en la elaboración de esta Conferencia.

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