X X V V I I F F O O R R U U M M D D E E C C I I E E N N C C I I A A Y Y T T E E C C N N I I C C A A TÍTULO: “ DESARROLLO FARMACEUTICO DE TABLETAS DEL EXTRACTO NATURAL ANTIOXIDANTE Y ANTI-INFLAMATORIO DE MANGIFERA INDICA L. VIMANG PARA LA PRODUCCION INDUSTRIAL” L L A A B B O O R R A A T T O O R R I I O O F F A A R R M M A A C C E E U U T T I I C C O O ” ” O O R R I I E E N N T T E E ” ” C C E E N N T T R R O O D D E E Q Q U U I I M M I I C C A A F F A A R R M M A A C C E E U U T T I I C C A A Autor: Marta Zoe Lemus Rodríguez Co-autores: Alberto Núñez Sellés Mario Hung Arbelo Eddy Castellanos Gil Dunia Escandón Aspuru XVI FORUM DE CIENCIA Y TECNICA
Los ensayos realizados al polvo QF-808 arrojaron los siguientes resultados:
ü Descripción: responde (Límite: Polvo de color carmelita oscuro y olor característico)
ü Humedad residual: 2,4 % (Límite: < 10 %)
ü Densidad de vertido o a granel: 0,266 g/mL
ü Densidad de asentamiento: 0,400 g/mL
ü Indice de Compresibilidad : 33,5 % (USP)
ü Relación de Hausner : 1,5 (USP)
ü Conteo microbiológico : responde (BP)
Resultados
La materia prima Polvo QF-808 presenta pobre fluidez y compresibilidad (propensión a
comprimir) por lo que se define utilizar el método de fabricación de Granulación Húmeda para
la elaboración de los comprimidos.
IV.1.2 Estudio de Formulación y Escalado piloto de la fórmula prototipo
El estudio de formulación se realizó en dos etapas:
- Experimentación preliminar de orientación
- Diseño experimental factorial
Experimentación preliminar de orientación
Se realiza por el método de prueba y error
Fórmula I
Granulación húmeda con sol. Hidroalcohólica 70% de Polivinilpirrolidona al 10 % en cantidad
suficiente. Se utilizan excipientes de relleno en las proporciones reportadas en la literatura
revisadavi.
♦ Comportamiento
- El granulado fluye y comprime bien
- Los parámetros obtenidos en las tabletas fueron:
Dureza: 5,25 kgf
Uniformidad de peso: cumple, masa promedio: 603,8 mg; rango: (600-609) mg
Friabilidad: 0,28 %
Desintegración: >30 min en agua (tabletas enteras y secas por dentro)
♦ Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf tampoco desintegra, aumentando la
friabilidad a > 1 %.
♦ Resultados: Negativos
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Fórmula II
Igual a la I con un 5% de desintegrante, usándose:
- en la II A: Corscarmelosa sódica (Explocel, BLANVER, Brasil)
- en la II B: Sodio almidón glicolato (Explosol, BLANVER, Brasil)
♦ Comportamiento: En ningún caso la tableta desintegró, alcanzándose el tiempo límite de 30
minutos con las unidades enteras y secas por dentro.
♦ Observaciones: Se probaron diversas variantes de adición: todo en fase interna (masa), todo en
fase externa (lubricante) y compartido 3% / 2%.
♦ Resultados: Negativos
Fórmula III
Adición de un agente surfactante, Sodio lauril sulfato al 1 %, además del desintegrante,
Croscarmelosa sódica compartida, lo que se reporta por la literatura del fabricante como lo más
efectivo.
♦ Comportamiento:
Las tabletas no desintegran, presentándose después de los 30 minutos enteras y secas por
dentro.
♦ Observaciones:
Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf, tampoco cumplió con la desintegración.
♦ Resultados: Negativos
Fórmula IV
Se formula una tableta masticable, con adición de un edulcorante.
♦ Comportamiento:
El sabor es muy desagradable (amargo)
♦ Resultados: Negativos
Pruebas adicionales con otro fluido de inmersión: Jugo gástrico simulado USP, en el ensayo
de desintegración.
Se ensayan todas las fórmulas preparadas hasta el momento.
♦ Comportamiento:
Todas las fórmulas cumplieron con la desintegración, arrojando tiempos entre 20 y 30
minutos
♦ Observaciones:
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Aunque cumplieron, los tiempos se encontraban entre 20 y 30 minutos, lo que puede resultar
peligroso en el tiempo.
♦ Resultados:
Se selecciona la de menor tiempo de desintegración (20 minutos) para tomarla como base del
diseño experimental. En esta formulación se utilizó la Croscarmelosa sódica como
desintegrante y el Sodio lauril sulfato como surfactante.
Diseño experimental factorial:
Se diseña un plan factorial 31 x 21, donde se estudiaron los factores: desintegrante a 3 niveles
(masa, masa/lubricante y lubricante) y relleno a 2 niveles (Aerosil y Celulosa microcristalina). Se
mantiene el 1 % del surfactante. Como respuesta se define: tiempo de desintegración.
♦ Comportamiento:
- La forma de adición del desintegrante no arroja significación
- El factor “relleno” resultó significativo
♦ Observaciones:
- Todas las fórmulas fluyen y comprimen bien
- Las que utilizan Celulosa microcristalina como relleno tienen desintegración entre 20 y 30
minutos
- Las que utilizan Aerosil como relleno tienen desintegración entre 1 y 3 minutos
♦ Resultados:
Se selecciona como prototipo la fórmula con Aerosil (relleno) y Croscarmelosa sódica en fase
externa (como lubricante) atendiendo a la menor complejidad tecnológica de esta forma de
adicionar el desintegrante. Se mantiene el surfactante.
Escalado piloto de la fórmula prototipo
Se fabricaron 3 lotes- piloto denominados 3001-P, 3002-P y 3003-P, con fecha Febrero/03. Las
tabletas se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad, de 60 mL, boca 29, con liner y
tapa inviolable.
IV.1.3 Estudios de estabilidad.
Estos lotes fueron evaluados inicialmente y estudiada su estabilidad con tratamiento acelerado y en
estante en cuanto a las especificaciones consideradas como críticas, es decir, susceptibles de sufrir
variación en el tiempo.
La evaluación inicial arrojó los resultados expresados en la Tabla 1.
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TABLA 1. EVALUACION INICIAL DE TABLETAS VIMANG Lote
Indices de Calidad Límites 3001 - P 3002 - P 3003 - P
Forma Tabletas redondas y biconvexas Responde Responde Responde
Color Carmelita oscuro no uniforme Responde Responde Responde
Características organolépti cas Diámetro (12.70 ± 0.5) mm
(½’’) 12.70 mm 12.70 mm 12.70 mm
Masa promedio 600 mg ± 2.5 % 603.1 mg 599.5 mg 596.5 mg Pérdida de partes Menor que 1 % 0.79 % 0.74 % 0.74 %
Desintegración Menor o igual a 30 min 5 min. 6 min. 6 min.
Identificación Color azul-verdoso con sol. de Cl3Fe Responde Responde Responde
Contenido de Polifenoles totales (mg/tab.) (86.25-143.75) 105.69 111.24 104.51
Uniformidad de unidades de dosis por variación de peso (mg/tab.)
Según criterio de la USPvii
100.98 (96.90 – 105.03) Cv = 2.43 %
107.39 (103.31 – 114.72) Cv = 3.43 %
104.51 (100.18 – 106.11) Cv = 1.65 %
Control microbiológico Según criterio de la BPviii Cumple Cumple Cumple
La estabilidad acelerada de los comprimidos VIMANG, en condiciones drásticas de Temperatura (45 ± 2) 0 C y Humedad Relativa (75 ± 5) %, acorde a lo establecido por el CECMEDix se muestra en la Tabla 2. TABLA 2. ESTABILIDAD ACELERADA DE TABLETAS VIMANG
Lote
Fecha de
fabricación
Tiempo (meses)
Contenido de polifenoles totales
(mg/tab.)
Tiempo de desintegración
(minutos)
Conteo Microbiológico
Aspecto organolépti
co
0 105.69 5 Responde Responde
1 107.22 2 Responde Responde 3001-P Feb./03
2 103.34 2 Responde Responde
0 111.24 6 Responde Responde
1 89.93 2 Responde Responde 3002-P Feb./03
2 103.18 2 Responde Responde
0 96.58 6 Responde Responde
1 88.82 2 Responde Responde 3003-P Feb./03
2 102.20 5 Responde Responde
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La estabilidad en estante por 1 año de los tabletas VIMANG, en condiciones ambientales de temperatura (30 ± 2) 0 C y humedad relativa (80 ± 5) % se muestra en la Tabla 3. TABLA 3. ESTABILIDAD EN ESTANTE DE TABLETAS VIMANG
Lote
Fecha de
fabrica ción
Tiempo (meses)
Contenido de polifenoles
totales (mg/tab.)
Tiempo de desintegración
(minutos)
Conteo Microbiológico
Aspecto organoléptico
0 102.69 5 Responde Responde 3001-P Feb./03
12 100.03 7 Responde Responde
0 101.24 6 Responde Responde 3002-P Feb./03
12 99.96 8 Responde Responde
0 98.58 6 Responde Responde 3003-P Feb./03
12 100.21 6 Responde Responde Los resultados obtenidos mostraron el cumplimiento de todos los parámetros críticos analizados,
lo que corrobora el comportamiento obtenido en los estudios de estabilidad llevados a cabo.
- Tiempo de vencimiento propuesto para el producto terminado.
Sobre la base de lo anterior se solicitó a la autoridad regulatoria un tiempo de vencimiento para el
producto envasado en los contenedores (envase primario) utilizados en el estudio, de un año a
partir de su fecha de fabricación.
IV.2 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria INHA.
Se presentó el Expediente de Registro con la Categoría de ANTIOXIDANTE al Instituto de
Nutrición e Higiene de los Alimentos (INHA) resultando APROBADO su registro, con una
vigencia de tres años (hasta Sept. 2006).
IV.3 Evaluación de la calidad farmacocinética de la tableta
Esta evaluación fue realizada a través del Perfil de Disolución elaborado aplicando el Ensayo de
Disolución desarrollado por el Centro de Química Farmacéutica (CQF)x para la tableta VIMANG.
A continuación se muestra el mismo:
15
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Paleta 75 r.p.m
pH 6.8 pH 8.0 pH 1.2
% p
olife
nole
s di
suel
tos
tiempo (minutos)
FIGURA 1. PERFIL DE DISOLUCION DE LA TABLETA VIMANG
Como se aprecia, a pH estomacal, la tableta presenta un perfil de liberación inmediata de la droga,
respondiendo al requerimiento del diseño efectuado para la misma.
IV.4 Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria CECMED.
Al comprobarse la calidad farmacocinética de la tableta, así como su inocuidad y sus acciones
analgésica y anti-inflamatoria en los estudios preclínicos realizados por el Centro de Química
Farmacéutica (CQF) se presentó el Expediente de Registro del producto en el Centro para el
Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos como MEDICAMENTO DE ORIGEN
NATURAL, con dos años de vencimiento, en base al estudio de vida útil seguido a lotes
industriales fabricados en el 2004.
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V. EVALUACION TECNICO ECONOMICA
Puede resumirse en los siguientes IMPACTOS obtenidos:
Ø Se desarrolló la forma terminada del producto, Tabletas VIMANG, con la calidad requerida.
Ø Se registró el producto como ANTIOXIDANTE en el Instituto de Nutrición e Higiene de los
Alimentos, con un año de vencimiento.
Ø Se inició el trámite de inscripción del producto en el Centro para el Control Estatal de la
Calidad de los Medicamentos como MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL, en la
categoría de analgésico y antinflamatorio, con dos años de vencimiento.
18
VII. BIBLIOGRAFIA iLieberman H, Lachman L, Schwartz J. (Eds). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. 2 ed. New York:
Marcel Dekker, INC; 1989; vol. 1.
ii Consultoría BIOMUNDI. Búsqueda sobre Mercado de Productos Naturales y sus Formas Terminadas
(1998-2002). La Habana:IDICT; 2002. Disponible en Laboratorio Farmacéutico “Oriente”. Santiago de
Cuba.
iii Sharapin N. Fundamentos de Tecnología de Productos Fitoterapéuticos. Colombia: Convenio Andrés
Bello; 2000.
iv Ministerio de Salud Pública. Dirección de Ciencia y técnica. Guías Metodológicas para la Investigación
en Plantas Medicinales. La Habana: MINSAP; 1997
v Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Ministerio de Salud Pública.
Requisitos para las solicitudes de inscripción, renovación y modificación en el registro de medicamentos de
origen natural de uso humano. Regulación No. 28/02. La Habana: CECMED; 2002: 15-6.
vi Wade A, Weller P (Eds). Hanbook of Pharmaceutical Excipients. 2 ed. USA: American Pharmaceutical
Association and the Pharmaceutical Press; 1994.
vii USP Convention. The United States Pharmacopeia. Ed. 27. USA: Versión electrónica. 2005.
viii Her Majesty’s Stationary Office. British Pharmacopeia. Londres. Versión electrónica. 2003.
ix Centro para el Control Estatal de la Calidad de los Medicamentos. Ministerio de Salud Pública.
Requisitos para estudios de estabilidad. En: Requisitos para las solicitudes de inscripción, renovación y
modificación en el registro de medicamentos de uso humano. La Habana: CECMED; 2000. p.6-10.
19
x Castellanos E., Escandón D., Núñez A. Estudio Comparativo de Perfiles de Disolución de dos
formulaciones de comprimidos de VIMANG. Trabajo presentado en Mangifera 2006, CQF.
Nombre de los campos de la base y su explicación
Nombre del campo
Explicación del campo y elementos que lo componen
Número de ponencia: 1361323
Código numérico con que se recibe la ponencia Número de ponencia:
Forum: XVI Año: 2006 A qué Forum se refiere y cuando se celebró
Forum: Número romano de edición espacio año
ej Forum: XIV Año: 2003 Título: “Desarrollo farmacéutico de tabletas
del extracto natural antioxidante y
antinflamatorio VIMANG para la producción
industrial”
Título de la ponencia:
Grupo de Cooperación Tecnológica: 01 Biotecnología e Industria Farmacéutica
Nombre del Grupo de Cooperación Tecnológica a que pertenece la ponencia Grupo de Cooperación Tecnológica: Número Nombre del GCT
20
Resumen: Dentro de las formas de dosis farmacéuticas, las
tabletas ocupan un lugar de preferencia en
general, de modo tal que puede afirmarse que es
la forma de dosis más ampliamente usada en
la medicina actual, lo que incluye la Medicina
Natural. Son diversas las ventajas que ofrecen las
tabletas como forma de dosis de un Producto
Natural, entre ellas una cualidad que la distingue
notablemente de las cápsulas, la posibilidad de
brindar al consumidor el mayor acercamiento a la
planta medicinal de partida, en cuanto a olor,
color y otros atributos que quedan enmascarados
bajo la cubierta de una cápsula. En
contraposición con lo anterior, pudieran
encontrarse con cierta frecuencia en las drogas de
origen natural las desventajas de ofrecer una
pobre propensión a comprimir, así como una
extrema hidrofobicidad, lo que conspira contra la
desintegración/disolución y por ende, contra su
biodisponibilidad, en la forma comprimida.
Encontrar el compromiso correcto a través del
desarrollo farmacéutico del extracto de
Mangifera indica L. en la forma de tabletas
constituyó el objetivo central del presente
trabajo. Las tabletas de VIMANG® obtenidas
cumplieron con todas las especificaciones de
calidad requeridas, habiendo sido registradas
en calidad de Antioxidante por el Instituto de
Nutrición e Higiene de los Alimentos desde el
2003, y encontrándose en trámite de registro
ante el CECMED como Medicamento de
Origen Natural, habiendo sido introducidas a
escala industrial por el Laboratorio
Farmacéutico “Oriente” desde el 2004. La
Resumen de la ponencia. Prever 400 caracteres Resumen:
21
Año de realización: 2003- 2006 Año en que se realizó el trabajo que se presenta en
la ponencia
Año de realización: Año
Grado de Aplicación:
Aporte nuevo X
Producción industrial vendida en Farmacia y para realizar Ensayo Clínico en pacientes con afecciones tales como: Diabetes, Alzheimer, Accidente vascular- cerebral, Ataxia, Cáncer de pulmón.
Aplicación que ya tiene el trabajo presentado Grado de Aplicación:
Aporte nuevo __
Generalización __
Autor principal:
Marta Zoe Lemus Rodríguez
Autor principal: Apellidos, nombre (Prever este campo en una pantalla, junto a los 9 campos que le siguen)
Entidad superior del centro de trabajo: Nombre de la entidad superior
Coautores:
1.Alberto Núñez Sellés
2.Mario Hung Arbelo
3.Eddy Castellanos Gil
4. Dunia Escandón Aspuru
Otros autores del trabajo: Apellidos, nombre (Prever generar este campo cuantas veces sea necesario para cada ponencia en una pantalla con los 6 campos que le siguen)
Edad: 1. 57 2. 39 3. 36 4. 26
Edad: Número años (Prever este campo para cada coautor)
Correo electrónico: Dirección de correo electrónico
(Prever este campo para cada coautor)
Nombre del centro de trabajo: 1. Centro de Química Farmacéutica 2. Laboratorio Farmacéutico “Oriente” 3. Centro de Química Farmacéutica 4. Centro de Química Farmacéutica
Nombre del centro de trabajo: Nombre oficial del centro de trabajo (Prever este campo para cada coautor)
Categoría ocupacional: (Prever este campo para cada coautor) Técnico medio __
Técnico superior __
Obrero __
Investigador __
Centro donde se aplica: - Farmacia y Optica, Calle D esq. Ave. de Céspedes, Rpto.Sueño
- Hosp. Gral. S. Lora y otros hospitales de la Habana
Institución del país que aplica la innovación Centro donde se aplica:
Nombre Dirección
Alcance:
Fabricación
Tipo de innovación realizada Alcance de la innovación:
Fabricación __ Recuperación __
Sustitución __
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Premio recibido: Premio municipal:
DR__, R_X_, M__, ME__
Premio provincial:
DR__, R_X_, M__, ME__
Premio Nacional: DR__, R__, M__, ME__
Premios recibidos por la ponencia en diferentes niveles. Premios recibidos:
Premio municipal: DR__, R__, M__, ME__
Premio provincial:
DR__, R__, M__, ME__
Premio Nacional:
DR__, R__, M__, ME__
Palabras claves:
MANGIFERA INDICA L.,
ANTIOXIDANTE,
ANTINFLAMATORIO, TABLETA
Listado de palabras claves separadas por comas y en mayúsculas. Palabras claves:
Propuestas de palabras claves: -
Palabras claves que se proponen para incluir en el lenguaje controlado. Propuestas de nuevas palabras claves:
Notas: -
Incluir aclaraciones de la ponencia, si se consideran necesarias. Notas:
Registro intelectual: OCPI: Registro de marca comercial del producto como VIMANG
Notificación de si la ponencia ha sido registrada
intelectualmente.
Registro intelectual:
OCPI_________________________
Derecho de autor_______________
25
Localización : Biblioteca Laboratorio Farmacéutico Oriente
Código numérico de localización que tendrá la ponencia en la Biblioteca o localización que tendrá en otra institución o provincia donde fue generado. Este último para las ponencias que no se atesoran en nuestro centro BNCT-Código numérico de localización: ej. BNCT-P-7-01 Localización de la ponencia: ej. Ciget Cienfuegos
Texto completo:
Incluye el texto completo de la ponencia
Texto completo
I.INTRODUCCIÓN
Dentro de las formas de dosis farmacéuticas, los comprimidos ocupan un lugar de preferencia en
general, de modo tal que puede afirmarse que es la tableta la forma de dosis más ampliamente
usada en la medicina actualx,x, la que incluye la Medicina Natural.
Entre las ventajas, generales y particulares, que ofrecen los comprimidos como forma de dosis se encuentran: 1. Ventaja de la vía oral respecto a que permite la autoadministración, no utilizada como
rutina en los parenterales, lo que la convierte en el método más importante de administración de sustancias bio-activas destinadas a lograr efectos sistémicos, de modo que se usa en el 90 % de estos productos. Esto es de suma importancia para lograr la comodidad del uso por el consumidor, y por ende, es de máxima prioridad para el productor, a causa de que el mercado de estos productos resulta favorecido.
2. Dosificación exacta, con el máximo de precisión y la mínima variabilidad del contenido. Se plantea que, cuando el consumidor se autoadministra, por ejemplo: un líquido usando una cucharada, cucharadita o similar, la medición de la dosis tiene un error entre el 20 y 50 %.
3. Costo más bajo de todas las formas de dosis orales. 4. Mayor adecuación para la producción en gran escala que otras formas de dosis orales. 5. Mayor atractividad para el consumidor en cuanto a portabilidad y administración, ya que
no se requieren facilidades adicionales (frascos, goteros, agua hirviente en el caso de las infusiones, cucharas y similares para dosificar y administrar el producto)
6. Enmascaramiento aceptable de olores/sabores desagradables, en comparación con las formas líquidas y los granulados para suspensión o solución, por la vía de las modernas tecnologías de recubrimiento de película y microencapsulación de los gránulos.
7. Facilidad para el envase, almacenaje y transportación de grandes volúmenes, lo que resulta altamente problemático tratándose de plantas, aún en forma de droga seca, por su voluminosidad.
26
8. Mayor estabilidad, dada por el menor riesgo de descomposición de los principios activos y
de contaminación microbiana, en relación con las formas farmacéuticas líquidas, lo cual es especialmente significativo en los PRODUCTOS NATURALES debido a que se utiliza como materia prima el material vegetal seco o droga vegetal, preferencialmente, y la operación de secado interrumpe los procesos de degradación causados por enzimas o fermentos, impide el crecimiento de los microorganismos, así como las reacciones de oxidación e hidrólisis, facilitando el almacenamiento y transporte del producto sin los riesgos del deterioro.
En contraposición a lo anterior, pudieran citarse, entre otras, las desventajas siguientes: Ø Drogas que se oponen a la compresión en forma de comprimidos densos y resistentes
a la abrasión a que deben ser sometidos durante su manipulación en el envasado y transportación, debido a su naturaleza amorfa o a su característica de baja densidad o floculenta.
Ø Drogas hidrofóbicas, esto es, de pobre humectación y lenta desintegración/disolución, lo que conspira contra su biodisponibilidad.
Ø Drogas que requieren altas dosis, con las consiguientes dificultades organolépticas y tecnológicas que esto ocasiona.
Ø Drogas con olor/sabor grandemente desagradable. Todas estas dificultades, o la combinación de algunas de ellas, pueden dar al traste con la
obtención de un comprimido adecuado. Justamente, los polvos de las plantas medicinales, es decir,
las drogas vegetales, pueden ofrecer estos retos y algunos másx al farmacéutico formulador a la
hora de diseñar y fabricar un producto natural comprimido con ese origen; máxime, que para
conseguir vencer algunos, puede favorecerse el deterioro de propiedades cuya obtención es
representada por otros, como por ejemplo sucede con la cohesión vs la desintegración de un
comprimido.
Encontrar el compromiso correcto durante el desarrollo de una formulación en tabletas de un producto herbario no es por regla general un trayecto directo y fácil de seguir, lo cual ha dado lugar al presente trabajo. II. OBJETIVOS
La Metodología General seguida, basada en la Ruta Crítica para la Investigación en Plantas
Medicinales y en lo establecido por la Autoridad Regulatoria de Medicamentosx,x fue:
ðð Desarrollo farmacéutico de la forma terminada, consistente en: - Estudio de Pre-formulación
- Estudio de Formulación y escalado piloto de la fórmula prototipo
- Estudios de Estabilidad ðð Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Instituto de
Nutrición e Higiene de los Alimentos (INHA) como ANTIOXIDANTE ðð Escalado industrial - Estudio farmacocinético de la tableta (Perfil de Disolución) - Estudios preclínicos ðð Registro del producto ante la Autoridad Regulatoria correspondiente, Centro para el
Control Estatal de los Medicamentos (CECMED) como MEDICAMENTO HERBARIO IV. ANALISIS Y DISCUSION DE LOS RESULTADOS
IV.1 Desarrollo farmacéutico de los comprimidos VIMANG
IV.1.1 Estudio de Pre- formulación
Evaluación de la materia prima polvo QF-808 (VIMANG)
- Proveedor: Laboratorio Farmacéutico “Mario Muñoz - Código de Muestreo: F-590209059 - Entrada: Diciembre/02 - Cantidad: 8 kg - Fecha de fabricación: 4/9/02 - Lote: 0204 - Calificación: APROBADO - Vigencia del análisis: 9/04
Los ensayos realizados al polvo QF-808 arrojaron los siguientes resultados:
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ü Descripción: responde (Límite: Polvo de color carmelita oscuro y olor característico) ü Humedad residual: 2,4 % (Límite: < 10 %) ü Densidad de vertido o a granel: 0,266 g/mL ü Densidad de asentamiento: 0,400 g/mL ü Indice de Compresibilidad : 33,5 % (USP) ü Relación de Hausner : 1,5 (USP) ü Conteo microbiológico : responde (BP)
Resultados
La materia prima Polvo QF-808 presenta pobre fluidez y compresibilidad (propensión a
comprimir) por lo que se define utilizar el método de fabricación de Granulación Húmeda para
la elaboración de los comprimidos.
IV.1.2 Estudio de Formulación y Escalado piloto de la fórmula prototipo
El estudio de formulación se realizó en dos etapas:
- Experimentación preliminar de orientación
- Diseño experimental factorial
Experimentación preliminar de orientación
Se realiza por el método de prueba y error
Fórmula I
Granulación húmeda con sol. Hidroalcohólica 70% de Polivinilpirrolidona al 10 % en cantidad
suficiente. Se utilizan excipientes de relleno en las proporciones reportadas en la literatura
revisadax.
♦ Comportamiento - El granulado fluye y comprime bien - Los parámetros obtenidos en las tabletas fueron:
Dureza: 5,25 kgf Uniformidad de peso: cumple, masa promedio: 603,8 mg; rango: (600-609) mg Friabilidad: 0,28 % Desintegración: >30 min en agua (tabletas enteras y secas por dentro)
♦ Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf tampoco desintegra, aumentando la friabilidad a > 1 %.
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♦ Resultados: Negativos Fórmula II Igual a la I con un 5% de desintegrante, usándose:
- en la II A: Corscarmelosa sódica (Explocel, BLANVER, Brasil)
- en la II B: Sodio almidón glicolato (Explosol, BLANVER, Brasil)
♦ Comportamiento: En ningún caso la tableta desintegró, alcanzándose el tiempo límite de 30 minutos con las unidades enteras y secas por dentro.
♦ Observaciones: Se probaron diversas variantes de adición: todo en fase interna (masa), todo en fase externa (lubricante) y compartido 3% / 2%.
♦ Resultados: Negativos Fórmula III
Adición de un agente surfactante, Sodio lauril sulfato al 1 %, además del desintegrante,
Croscarmelosa sódica compartida, lo que se reporta por la literatura del fabricante como lo más
efectivo.
♦ Comportamiento: Las tabletas no desintegran, presentándose después de los 30 minutos enteras y secas por dentro.
♦ Observaciones: Disminuyendo la dureza entre 3 y 4 kgf, tampoco cumplió con la desintegración.
♦ Resultados: Negativos Fórmula IV
Se formula una tableta masticable, con adición de un edulcorante. ♦ Comportamiento: El sabor es muy desagradable (amargo) ♦ Resultados: Negativos Pruebas adicionales con otro fluido de inmersión: Jugo gástrico simulado USP, en el ensayo de desintegración.
Se ensayan todas las fórmulas preparadas hasta el momento. ♦ Comportamiento:
Todas las fórmulas cumplieron con la desintegración, arrojando tiempos entre 20 y 30 minutos ♦ Observaciones:
Aunque cumplieron, los tiempos se encontraban entre 20 y 30 minutos, lo que puede resultar peligroso en el tiempo.
Diseño experimental factorial: Se diseña un plan factorial 31 x 21, donde se estudiaron los factores: desintegrante a 3 niveles (masa, masa/lubricante y lubricante) y relleno a 2 niveles (Aerosil y Celulosa microcristalina). Se mantiene el 1 % del surfactante. Como respuesta se define: tiempo de desintegración. ♦ Comportamiento:
- La forma de adición del desintegrante no arroja significación - El factor “relleno” resultó significativo
♦ Observaciones: - Todas las fórmulas fluyen y comprimen bien - Las que utilizan Celulosa microcristalina como relleno tienen desintegración entre 20 y 30
minutos - Las que utilizan Aerosil como relleno tienen desintegración entre 1 y 3 minutos
♦ Resultados: Se selecciona como prototipo la fórmula con Aerosil (relleno) y Croscarmelosa sódica en fase externa (como lubricante) atendiendo a la menor complejidad tecnológica de esta forma de adicionar el desintegrante. Se mantiene el surfactante.
Escalado piloto de la fórmula prototipo Se fabricaron 3 lotes- piloto denominados 3001-P, 3002-P y 3003-P, con fecha Febrero/03. Las
tabletas se envasaron en frascos de polietileno de alta densidad, de 60 mL, boca 29, con liner y
tapa inviolable.
IV.1.3 Estudios de estabilidad. Estos lotes fueron evaluados inicialmente y estudiada su estabilidad con tratamiento acelerado y en
estante en cuanto a las especificaciones consideradas como críticas, es decir, susceptibles de sufrir
variación en el tiempo.
La evaluación inicial arrojó los resultados expresados en la Tabla 1. TABLA 1. EVALUACION INICIAL DE TABLETAS VIMANG
Lote Indices de Calidad Límites 3001 - P 3002 - P 3003 - P
Forma Tabletas redondas y biconvexas Responde Responde Responde
Color Carmelita oscuro no uniforme Responde Responde Responde
Características organolépti cas Diámetro (12.70 ± 0.5) mm
(½’’) 12.70 mm 12.70 mm 12.70 mm
Masa promedio 600 mg ± 2.5 % 603.1 mg 599.5 mg 596.5 mg Pérdida de partes Menor que 1 % 0.79 % 0.74 % 0.74 %
Desintegración Menor o igual a 30 min 5 min. 6 min. 6 min.
Identificación Color azul-verdoso con sol. de Cl3Fe Responde Responde Responde
31
Contenido de Polifenoles totales (mg/tab.) (86.25-143.75) 105.69 111.24 104.51
Uniformidad de unidades de dosis por variación de peso (mg/tab.)
Según criterio de la USPx
100.98 (96.90 – 105.03) Cv = 2.43 %
107.39 (103.31 – 114.72) Cv = 3.43 %
104.51 (100.18 – 106.11) Cv = 1.65 %
Control microbiológico Según criterio de la BPx Cumple Cumple Cumple
La estabilidad acelerada de los comprimidos VIMANG, en condiciones drásticas de Temperatura (45 ± 2) 0 C y Humedad Relativa (75 ± 5) %, acorde a lo establecido por el CECMEDx se muestra en la Tabla 2. TABLA 2. ESTABILIDAD ACELERADA DE TABLETAS VIMANG
La estabilidad en estante por 1 año de los tabletas VIMANG, en condiciones ambientales de temperatura (30 ± 2) 0 C y humedad relativa (80 ± 5) % se muestra en la Tabla 3. TABLA 3. ESTABILIDAD EN ESTANTE DE TABLETAS VIMANG
SE INCORPORA AL ARSENAL TERAPEUTICO DE NUESTRO PAIS UN PRODUCTO NATURAL, QUE ADEMAS DE SU PODER ANTIOXIDANTE, POSEE ACTIVIDAD ANALGESICA Y ANTI-INFLAMATORIA , CON EL CONSIGUIENTE BENEFICIO PARA NUESTRA POBLACION. CON EL MISMO SERAN REALIZADOS DIVERSOS ENSAYOS CLINICOS QUE YA HAN SIDO APROBADOS POR EL CECMED, EN ENFERMEDADES TALES COMO DIABETES, ATAXIA, INFARTO CEREBRAL , ASI COMO EN PACIENTES DE LA 3. EDAD.
VI. CONCLUSIONES
Ø Se desarrolló la forma terminada del producto, Tabletas VIMANG, con la calidad requerida.
Ø Se registró el producto como ANTIOXIDANTE en el Instituto de Nutrición e Higiene de los
Alimentos, con un año de vencimiento.
Ø Se inició el trámite de inscripción del producto en el Centro para el Control Estatal de la
Calidad de los Medicamentos como MEDICAMENTO DE ORIGEN NATURAL, en la
categoría de analgésico y antinflamatorio, con dos años de vencimiento.
