APUNTES DE HEMATOLOGIA
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APUNTES DE HEMATOLOGIA
I - POLICITEMIA Y ERITROCITOSIS.
A -POLICITEMIA VERA:
1) DEFINICIÓN:
La Policitemia Vera es un desorden clonal, mieloproliferativo crónico (del tipo de la
mielofibrosis idiopática, trombocitosis esencial o leucemia mieloide crónica), progresivo,
caracterizado por aumento de la masa eritrocítica y usualmente leucocitosis, trombocitosis y
esplenomegalia.
2) EPIDEMIOLOGÍA:
La incidencia de la Policitemia Vera es de 30 casos por cada 100.000 habitantes.
3) ETIOLOGÍA:
No se conocen las causas de este cuadro.
En cuanto a la fisiopatología, los progenitores eritroides crecen sin eritropoyetina (EPO) con
sobreproducción y son más resistentes a la apoptosis. Los progenitores con dominancia clonar
inhiben a las células normales. Todo sugiere que el defecto está a nivel de la célula progenitora
hematopoyética.
4) CLÍNICA:
La Policitemia Vera se caracteriza por la siguiente sintomatología: esplenomegalia, plétora,
hipertensión arterial, rubicundez, prurito, cefalea, debilidad, mareos, sudoración, alteraciones
visuales, dolor epigástrico, pérdida de peso, gota, vértigos y acufenos.
5) CRITERIOS DIAGNÓSTICOS:
Deben aparecer 4 o más para llegar al diagnóstico de Policitemia Vera:
- Masa eritrocítica superior a 36 ml/kg en hombres y por encima de 32 ml/kg en mujeres (se
mide con hematíes marcados Cr51).
- Saturación arteria de oxigeno superior a 92%.
- Esplenomegalia.
- Trombocitosis por encima de 400.000 y leucocitosis superior a 12.000.
- Hipercelularidad en biopsia de médula ósea (BMO) con hiperplasia megacariocítica y
descenso en los depósitos de hierro.
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- Niveles séricos de eritropoyetina (EPO) bajos.
- Proliferación anormal de colonias eritroides en cultivo en ausencia de eritropoyetina
(EPO) (eritrocitosis microcítica: Policitemia, Rasgo B talasémico, eritrocitosis hipóxica).
6) EVOLUCIÓN
Fase asintomática: esplenomegalia aislada, eritrocitosis, trombocitosis.
Fase eritrocítica: esplenomegalia, eritrocitosis, trombocitosis, leucocitosis, prurito, trombosis,
hemorragia.
Fase inactiva: No requiere flebotomías, ni quimioterapia, deficiencia en hierro.
Metaplasia mieloide post-policitémica: anemia, síntomas sistémicos (sudoración, fiebre,
disminución de peso), trombocitosis, trombopenia, esplenomegalia progresiva dura.
Leucemia aguda mieloide: anemia, infección, hemorragia.
7) PRONÓSTICO:
La sobrevida es prolongada en la mayoría de los pacientes que presentan Policitemia Vera. Para
su manejo, se requiere controlar la producción excesiva de eritrocitos y plaquetas. Puede
evolucionar hacia mielofibrosis y/o leucemia aguda.
8) TRATAMIENTO Y EVOLUCIÓN NATURAL:
La supervivencia promedio de la Policitemia Vera es de 10 años.
El objetivo del tratamiento es conseguir unos niveles de hemoglobina por debajo de 140g/L en
hombres y de 120g/L en mujeres.
Técnica empleada: sangrías (flebotomías) hasta mantener hematocrito inferior al 45%, en casos
de déficit de hierro, se puede realizar una sangría cada 3 semanas.
Se ha empleado fósforo radioactivo y Clorambucil, si bien conllevan alto riesgo de desarrollar
cáncer.
La Hidroxiurea y el interferon alfa mantienen los niveles aceptables de hemoglobina y
hematocrito y disminuyen la frecuencia necesaria de sangrías.
En casos refractarios a otras medidas terapéuticas: esplenectomía.
B - ERITROCITOSIS
1) CAUSAS DE ERITROCITOSIS
a) Eritrocitosis relativa o espuria:
Hemoconcentración secundaria a deshidratación.
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b) Eritrocitosis absoluta:
- Hipoxia: intoxicación por monóxido de carbono (CO), altura (mal de alturas), enfermedad
pulmonar crónica, hipoventilación mantenida, apnea del sueño, shunts cardiacos derecha-
izquierda, defectos neurológicos del centro respiratorio.
- Enfermedades renales: quistes, hidronefrosis, estenosis de la arteria renal, glomerulonefritis
focal, trasplante renal.
- Tumores: hipernefroma, hepatoma, hemangioblastoma cerebral, fibromioma uterino,
tumores adrenales, meningioma, feocromocitoma.
- Terapia androgénica.
- Síndrome de Barter.
- Policitemia familiar y congénita.
- Policitemia de Chuvash.
2) RIESGOS Y CONSECUENCIAS DE LA ERITROCITOSIS:
La trombosis y la hemorragia (AINES), son causa de muerte en el 30% de los pacientes
(síndrome de Budd-Chiari).
Otras manifestaciones son de la eritrocitosis son:
anormalidades neurológicas vasculares,
enfermedad vascular periférica,
eritromelalgia (dolor quemante en las extremidades, dedos),
mielofibrosis y metaplasia mieloide,
ulcus gastroduodenal.
II - LEUCEMIA AGUDA:
Proliferación anormal de blastos (células inmaduras). Se reconocen bastantes alteraciones
genéticas clonales que se repiten en todas las células anormales, sin comprometer a las no
leucémicas.
La Leucemia Linfoide Aguda (LLA) es más típica en niños y la Leucemia Mieloide Aguda
(LMA) es más frecuente en adultos (6-7ª década de la vida). Tiene concordancia entre
gemelos y es más frecuente en desordenes congénitos (síndrome de Down, síndrome de
Klinefelter). La incidencia en general es de 13 casos por cada 100.000 habitantes, con una
proporción levemente superior de hombres frente al sexo femenino.
A - CLASIFICACIÓN
1) LEUCEMIAS LINFÁTICAS AGUDAS (LLA)
Según el tipo de precursores:
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Leucemia Linfática de precursores B: más común niños y curable.
Leucemia Linfática de precursores T: CD10 negativo en el 20% de los casos.
Clasificación morfológica:
Leucemia Linfática tipo L1: células pequeñas de núcleo regular.
Leucemia Linfática tipo L2: células grandes con pleomorfismo nuclear y nucleolo
prominente.
Leucemia Linfática tipo L3: células con núcleo vesicular y citoplasma vacuolado.
2) LEUCEMIAS NO LINFÁTICAS:
Todos los casos expresan CD33 o bien expresan además CD13, 14 o 15.
M0: Indiferenciada: 3%.
M1: Mieloblástica sin gránulos (10%).
M2: Mieloblástica gránulos (25%).
M3: Mieloblástica promielocítica (10%).
M4: Mielomonocítica (20%).
M5: Monocítica (20%).
M6: Eritroleucemia (5%).
M7: Megacariocítica (5%)
Existen otras leucemias, más raras, que no tienen marcadores (son células indiferenciadas).
B - FRECUENCIA DE PRESENTACIÓN DE LOS
DIFERENTES TIPOS DE LEUCEMIA:
La Leucemia Linfática B (LLAB), la Leucemia Linfática T (LLAT) y la Leucemia no
Linfática aguda (LNLA) aumentan con la edad. Durante la primera y segunda décadas de la
vida, la más frecuente es la Leucemia Linfática B (LLAB).
La Leucemia Linfática B (LLAB) pudiera tener relación con infección viral común en niños.
C - ALTERACIONES GENÉTICAS EN LA LEUCEMIA:
Hay alteraciones genéticas en el nº de cromosomas en el 80% de Leucemias Linfáticas
agudas y el 70% de las Leucemias no Linfáticas las presentan.
1) ALTERACIONES CROMOSÓMICAS CLONALES:
Hiperdiploide (más de 46 cromosomas):
Leucemias Linfática aguda: 25% (mejor pronóstico)
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Leucemia no linfática: 10%
Hipodiploide (menos de 46 cromosomas):
Leucemias Linfática aguda: 5% (peor pronóstico)
Leucemia no linfática: 20%
Pseudodiploide:
Leucemias Linfática aguda: 45%
Leucemia no linfática: 40%
Translocaciones:
Leucemias Linfática aguda: 40%
Leucemia no linfática: 35%
Otras (deleciones):
Leucemias Linfática aguda: 10%
Leucemia no linfática: 3%
2) TRANSLOCACIONES CROMOSÓMICAS, SEGÚN EL TIPO DE LEUCEMIA:
Leucemia linfoide aguda B:
T(12; 21) 20% - Genes involucrados: Tel-aml1
T (9; 22) 5% - Genes involucrados: Ph1-abl
T (4; 11) 3% - Genes involucrados: Af4-mll
Leucemia linfoide aguda T: T (1; 14) 25%
Leucemia no linfoide aguda:
M2: T (8; 21) 25%
M3: T (15; 17) 100% - Genes involucrados: Pml-Rar a
M4: T (16; 16) 25%
M5: T (4; 11) 30%
Este listado de translocaciones cromosómicas nos orienta en el pronóstico y tratamiento. El
tratamiento de la leucemia no linfoide aguda tipo M3 es el ácido retinoico.
Leucemia aguda y core binding factor: proteína dimérica AML1-CBF b tiene que ver con la
proliferación hematopoyética y patogénesis de la leucemia aguda.
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D - CLÍNICA DE LA LEUCEMIA AGUDA:
Síntomas derivados de la insuficiencia medular:
Anemia normocítica normocrómica: palidez, cansancio.
Leucopenia con alteraciones morfológicas: infecciones con gérmenes habituales pero
con diseminación, candidiasis, úlceras orales, fiebre con o sin infección.
Trombopenia: púrpura, hemorragia. En la leucemia no linfoide aguda tipo M3, por
ruptura de células y liberación de gránulos, se produce coagulación intravascular
diseminada (CID), que origina hemorragia.
Síntomas derivados de la proliferación celular en la leucemia linfoide aguda: hígado, bazo,
riñones, adenopatías, infiltración testicular.
Síndrome mielodisplásico (en leucemia mieloide aguda o LMA) con anemia refractaria.
Daño renal: infiltración tumoral, daño tubular por lizoenzimas celulares (hiponatremia,
hipopotasemia).
LDH y ácido úrico aumentados.
Historia corta de 3-4 meses, con tos, dolores óseos pero sin lesiones líticas, cefalea,
sudoración, masas localizadas en tejidos blandos, órganos y hueso - cloromas de leucemia
no linfoide aguda M2 T (8; 21).
E - DIAGNOSTICO DE LA LEUCEMIA AGUDA:
Consiste en demostrar células leucémicas en médula ósea, sangre, infiltración extramedular.
Hemograma: pancitopenia y blastos (se debe tener en cuenta que la anemia aplástica no
tiene blastos).
Mielograma: infiltración de médula ósea con un porcentaje de blastos superior al 25%. En la
mononucleosis por virus de Ebstein-Barr (EBV) puede haberlos, pero en menos de un 25%.
Inmunofenotipo: con citometría de flujo se puede confirmar el diagnóstico y asignar la
estirpe celular (valor pronóstico).
Citogenética: detección de alteraciones clonales diagnósticas y pronósticas.
Estudio de líquido cefalorraquídeo (LCR): la leucemia linfoide aguda (LLA) tiende a
invadir las meninges asintomáticamente y con ello hay peligro de afección de estructuras
nerviosas; se debe hacer profilaxis para que no llegue al sistema nervioso central.
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Estudio de función hepática, renal, respiratoria y cardiovascular.
F - TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA:
1) PRINCIPIOS DEL TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA AGUDA:
Son sensibles a quimioterapia de combinación.
Objetivo: remisión de la enfermedad (se consigue el 85% de remisión completa en niños,
pero en adultos el éxito es menor).
El tratamiento posterior está determinado por el tipo de leucemia, estado y edad del paciente
y la respuesta precoz al tratamiento. El factor pronóstico más importante es el tratamiento. El
éxito de remisión después de recaída es de 50-70%. Profilaxis para Pneumocistis carinii.
Terminología
Remisión: Mielograma con menos de 5% de células blásticas en médula ósea y más de
1.500 neutrófilos y más de 100.000 plaquetas, sin blastos en sangre.
Curación: Remisión durante más de 5 años.
Recaída: vuelve la enfermedad después de haber terminado el tratamiento, por lo que se
necesita un tratamiento quimioterápico de mantenimiento a dosis bajas.
2) TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA):
- Inducción de la remisión: con Vincristina, Prednisona y Daunorrubicina o L-
asparaginasa. Se consigue un 90% de remisión completa.
- Profilaxis de afección del sistema nervioso central: puede ser junto con la inducción. Se
usa Metotrexato intratecal.
- Consolidación: con Citarabina, metotrexato, ciclofosfamida o doxorrubicina.
- Mantenimiento: con Metotrexato o 6-mercaptopurina. Se puede suspender tras 3 años en
remisión completa.
- Trasplante: Es el mejor tratamiento disponible, siendo mejor el heterotrasplante
esperando que se produzca el fenómeno de injerto vs huésped lo que eliminaría las
células leucémicas residuales. En niños con leucemia linfoide aguda se utiliza el
trasplante en la segunda remisión ya que en la primera se encuentran muy deteriorados.
Trasplante alogénico:
Pacientes de alto riesgo en primera remisión.
Mala respuesta al tratamiento (no remite en el primer mes).
Grupos citogenéticos de alto riesgo: T (9; 22), T (4; 11).
Adultos con leucemia linfoide aguda nula y/o 100.000 blastos al diagnóstico.
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3) TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA):
El tratamiento consiste en inducir inmunosupresión con citarabina y daunorrubicina con lo que
se logra remisión en un 80% de los casos. El tratamiento se repite hasta alcanzar remisión
completa. La consolidación se hace de manera similar a la inducción repitiendo 3-4 veces. No se
ha demostrado que sea beneficioso hacer profilaxis del sistema nervioso central.
Leucemia mieloide aguda (LMA) de riesgo citogenético favorable (M2, M3, M4): quimioterapia
de inducción y quimioterapia de consolidación.
G - FACTORES DE RIESGO EN LOS PACIENTES CON
LEUCEMIA AGUDA:
Constituyen parámetros para modular la intensidad del tratamiento e intensificar el mismo, así
como el cuidado de apoyo en pacientes con pronóstico desfavorable.
1) FACTORES DE RIESGO EN LEUCEMIA LINFÁTICA AGUDA
a) Clínicos:
Edad: los menores de 1 año tienen alto riesgo si T (4-11).
Sexo: varones tienen peor pronóstico.
Masa tumoral: recuento de blastos/mm3
al diagnóstico, a mayor recuento, peor pronóstico.
La respuesta precoz a la quimioterapia conlleva mejor pronóstico.
b) Biológicos:
Inmunofenotipo: antígeno común (mejor pronóstico). La leucemia linfática tipo L3: peor
pronóstico.
Cariotipo: si hay más de 52 cromosomas, mejor pronóstico. Menor de 52 cromosomas: peor
pronóstico.
La presencia de cromosoma filadelfia se asocia a peor pronóstico.
2) FACTORES DE RIESGO EN LEUCEMIA NO LINFOBLÁSTICA AGUDA
a) Clínicos:
Edad: en general mejor en niños, pero muy dependiente del tratamiento.
Masa tumoral: riesgo progresivo a mayor masa tumoral.
Síndrome mielodisplásico previo: peor pronóstico.
b) Biológicos:
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Subtipos de Leucemia no Linfoblástica Aguda: mejor pronóstico los subtipos M2, M3 y M4.
Citogenética: favorable las T (8; 21) (60% curables con quimioterapia), T (15; 17), inv (16).
Los casos con lesiones cromosómicas se asocian a peor pronóstico.
H - PRONÓSTICO DE LA LEUCEMIA AGUDA:
Leucemia Linfática Aguda: hay curación en un 25% de los adultos y en un 50-60% de los
niños.
Las Leucemia Mieloide Aguda: se consigue curación en menos de un tercio de los casos.
III - ANEMIAS:
Disminución de la cantidad de glóbulos rojos, del hematocrito o de la hemoglobina en la
sangre y disminución del transporte de oxígeno de la sangre.
A - TRANSPORTE DE OXÍGENO A LOS TEJIDOS:
1,34ml/gr de hemoglobina x 15gr de hemoglobina = 20ml de oxígeno/dl de sangre. Con
débito cardíaco de 5.000 ml/min, transporte de oxígeno al tejido es de 1.000 ml/min. Los
requerimientos son sólo de 250ml.
La extracción de oxígeno es de un 25% en condiciones normales, disminuye la presión
parcial de oxígeno (PO2) de 100 a 40 mmHg, manteniendo la presión de difusión en el
capilar para proveer suficiente oxígeno a un segmento de tejido con forma de cono truncado.
La extracción mayor del 25% genera una hipoxia celular destructiva.
B - FORMACIÓN DE GLÓBULOS ROJOS.
La formación de glóbulos rojos se realiza en la médula ósea, donde existen 2
compartimientos. En el primero se encuentran las stem cell, se diferencian con la
Eritropoyetina (determinada por la tensión de oxígeno en la sangre). En el segundo
compartimiento están los precursores eritroides, que maduran en 5 días. Dentro de estos
precursores se encuentran: Pronormoblastos / Normoblasto basófilo / Normoblasto
policromático / Normoblasto ortocromático / Reticulocito, que madura en 3 días, (2 días en
la médula ósea y 1 día en la circulación / Eritrocito maduro.
Se requiere: vitamina B12, hierro (Fe) y folato. En condiciones normales existen reservas
para un mes de folato, para 2-3 años de vitamina B12 y respecto al hierro, hay reservas para
sintetizar una pérdida de 250-300 gramos de hemoglobina.
Cuando faltan algunos de los componentes se producen formas anormales de los glóbulos
rojos: déficit de vitamina B12 y folato Macrocitosis; déficit de fierro microcitosis.
Ajustes compensatorios de la anemia:
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- Menor afinidad de la hemoglobina por el oxígeno por un aumento del 2,3 difosfoglicerol
(2,3 DPG).
- Apertura de capilares no usados y redistribución de flujo (desde piel, riñón y lechos
mesentérico e iliaco a miocardio, cerebro y diafragma).
- Aumento del gasto cardiaco si la hemoglobina descienda por debajo de 7gr/dl; aumento
de la función pulmonar.
- Aumento de la producción de glóbulos rojos por aumento de la eritropoyetina (EPO:
aumenta la eritropoyesis, con aumento de reticulocitos).
- Aumento de la extracción de oxígeno en un 10-15%.
- La hipoxia tisular no corregida: contribuye a la respuesta cardiovascular y eritropoyética.
C - MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA ANEMIA
Originadas por procesos de compensación.
- Palidez: por redistribución de flujo desde la piel.
- Taquicardia, pulsatilidad aumentada, soplos funcionales, tinnitus: por hiperactividad
cardiaca.
- Disnea de esfuerzo, ortopnea ocasional por aumento de la función pulmonar.
- Sensibilidad o dolor en huesos hematopoyéticos por eritropoyesis compensadora.
- Relacionados a la Hipoxia Tisular.
- Musculares: angina, claudicación intermitente, calambres nocturnos, fatigabilidad.
- Cerebrales: cefalea, falta de concentración, somnolencia.
Examen Físico: Palidez de piel y mucosas, taquicardia, pulso amplio, soplo sistólico de
eyección, discreto edema periférico.
D - CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS
1) CLASIFICACIÓN MORFOLÓGICA DE LAS ANEMIAS
- Anemias microcíticas: deficiencia de hemoglobina: déficit de hierro, anemia de
enfermedades crónicas, deficiencia de síntesis de globinas (Talasemias) o en síntesis
del grupo Heme (sideroblástica).
- Anemias macrocíticas: anemias megaloblásticas, enfermedades hepáticas,
hipotiroidismo, algunas anemias refractarias y mielodisplasias.
- Anemias Normocíticas: anemias aplásicas, anemias hemolíticas, etapas tempranas de
otras anemias.
2) CLASIFICACIÓN FUNCIONAL DE LAS ANEMIAS
Hipoproliferativas: Índice reticulocitario bajo (inferior a 2).
- Daño de la médula ósea: Aplasia (hereditaria, adquirida), Fibrosis, Infiltración.
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- Disminución del estímulo: Inflamación, Insuficiencia renal, Enfermedades endocrinas
(hipopituitarismo, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal).
- Deficiencia de hierro: etapa inicial.
Defectos de maduración: Índice reticulocitario bajo más alteraciones morfológicas.
- Defecto Citoplasmático (microcítica): Deficiencia de hierro, rasgo talasémico,
Anemia sideroblástica, Anemias de enfermedades crónicas (ocasionalmente)
- Defecto Nuclear (macrocítica): Anemias megaloblásticas >115fl (déficit de
vitaminas B12 y B9, mielodisplasia, anemias inducida por drogas), no megaloblásticas
(hepatopatías, hipotiroidismo).
Aumento de la destrucción o pérdida de glóbulos rojos. Índice reticulocitario alto (superior a
3).
- Hemólisis: Inmune, Mecánica, hereditaria, defectos de membrana adquiridos, secundaria
a infecciones.
- Hemorragia Aguda.
- Secuestro esplénico
E - CONSTANTES HEMATOLÓGICAS:
Volumen Corpuscular Medio (VCM): 80-100fl
Hemoglobina Corpuscular Media (HCM): 27-34pg
Concentración Media de Hemoglobina Corpuscular (HCMC): 31-36 gr/dl
Índice reticulocitario=10 x (Hematocrito observado/Hematocrito real)/índice de maduración.
1) VALORES NORMALES
Ferremia (sideremia): 50-150 ug/dl / Ferritina: 10-250 ng/dl/ Transferrina: 250-450 ug/dl/ %
saturación: 20-50% /TIBC: 300-370ug/dl/ Porcentaje de sideroblastos: 20-50%.
2) ANEMIA FERROPRIVA O FERROPÉNICA:
Es el tipo de anemia más frecuente.
Depósitos de fierro: 4 gramos: hemoglobina 2,5 gramos, ferritina y hemosiderina alcanzan
1 gramo y la mioglobina, citocromos, enzimas y transferrina sérica suponen
aproximadamente 0,5 gramos.
Requerimientos de hierro (Fe mg/día): Hombre adulto: 1mg; Mujer fértil: 1-2 mg.
Absorción de hierro: fundamentalmente duodenal, aumenta por el pH ácido, la vitamina C,
el tránsito intestinal lento y se absorbe mejor el hierro en estado Hem. Solo se absorbe el
10% del hierro de la dieta, pudiendo aumentar hasta 20% cuando existe déficit de ingesta o
pérdidas, lo que equivale a 4 mg. Provocan menor absorción: ingesta de té, café, fibra,
gastrectomía o SMA.
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Circulación del hierro.
El hierro circula unido a transferrina; un tercio de la transferrina va ligada a hierro y en los
dos tercios restantes se encuentra insaturada. La ferritina nos orienta sobre el depósito de
hierro. En la médula ósea los eritroblastos tienen receptores para transferrina, una vez que el
hierro pasa al citoplasma, se une a la protoporfirina para formar el grupo Hem. La
protoporfirina libre eritrocitaria también se puede medir, porque cuando no hay hierro
aumentan los niveles de protoporfirina.
F - ANEMIA FERROPÉNICA.
1) CAUSAS DE ANEMIA FERROPÉNICA
- Disminución del aporte:
Dieta pobre en hierro: Lactantes, Desnutrición.
Absorción deficiente: gastrectomía o SMA.
- Aumento de los requerimientos:
Pérdidas sanguíneas: Hemorragias ginecológicas, hemorragias digestivas (hernia de
hiato), hemorragias del aparato urinario o pulmonares, donantes de sangre,
Policitemia vera, transfusiones, diátesis hemorrágica, hemosidenurias crónicas
(hemólisis intravascular crónica, hemoglobinuria paroxística nocturna).
Crecimiento/Mujer fértil/Embarazo/Lactancia.
2) CLÍNICA DE LA ANEMIA FERROPÉNICA O FERROPRIVA:
Síndrome anémico y Pica (tendencia a comer hielo, tierra, pasta de zapato), glositis,
coiloniquia, queilitis angular, uñas quebradizas, atrofia papilar de la lengua. Síndrome de
Plummer Vinson: disfagia, glositis, membrana esofágica.
3) LABORATORIO EN LA ANEMIA FERROPÉNICA:
Se trata de una anemia microcítica hipocrómica, con frotis característico, plaquetas levemente
elevadas.
Ferritina sérica baja, TIBC alta, porcentaje de saturación bajo, reticulocitos bajos.
El mielograma (diferencia sideroblastosis y talasemia) y la biopsia de médula son raramente
necesarios. Otros: Ferremia (sideremia), Hemosiderina medular, Ferritina (es proteína de fase
aguda).
4) TRATAMIENTO DE LA ANEMIA FERROPÉNICA:
Identificar la causa.
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Sulfato ferroso: 3 veces al día, antes de comer (100g de hierro elemental cada día). Control en
10 días con en casos de insuficiencia renal. Después de normalizarse, 2-3 meses con
suplementos de hierro. Efectos colaterales: diarreas, estreñimiento (constipación), nauseas,
cólicos.
Preparados de hierro de liberación prolongada: hierro parenteral.
G - ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS:
1) ALTERACIÓN BIOQUÍMICA:
Defecto síntesis del ADN. Relación ARN/ADN aumentada. La división celular retrasada
acumula células en fase S del ciclo. 40-50% de células en fase S (normal: 20-25%).
Eritropoyesis inefectiva: aumenta la muerte celular en médula ósea.
2) TRADUCCIÓN MORFOLÓGICA:
Anemia con megaloblastosis. Precursores granulocíticos gigantes y neutrófilos
hipersegmentados. Médula ósea hipercelular.
3) PATOGENIA DEL DEFECTO DE ADN EN DEFICIENCIAS DE B12 Y FOLATO:
Deficiencia de cobalamina y folatos producen una reducción neta de 5,10, MTHF, lo que
interrumpe la conversión de dUMP a dTMP mediado por timidilato sintetasa. El aumento de
dUMP se traduce en aumento de dUTP (y consecuente reducción de dTTP). ADN polimerasa
no distingue entre ambos e incorpora erróneamente dUTP en el ADN. La ADN uracil-
glicosilasa conoce el defecto y elimina dUTP del ADN; sin embargo, la carencia de dTTP
impide su reparación. Los quiebres repetidos fragmentan el ADN, parte del cual escapa de la
célula.
4) DEFICIENCIA DE VITAMINA B12
Se requiere factor intrínseco para la absorción de vitamina B12 (cianocobalamina).
a) Causas:
Dieta inadecuada, Malabsorción (anemia perniciosa), gastrectomía, resecciones intestinales,
enfermedad de Crohn.
b) Clínica:
Síndrome anémico de inicio gradual, glositis, leve ictericia por eritropoyesis inefectiva,
síntomas neurológicos (sensación vibratoria disminuida, postural, ataxia, parestesia, confusión y
demencia), hiperhomocisteinemia.
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c) Laboratorio:
Anemia macrocítica, hipersegmentación de neutrófilos, pancitopenia, niveles bajos de B12 o B9,
LDH elevada por la hemólisis.
d) Tratamiento:
B12 intramuscular, control con endoscopia digestiva alta en pacientes con anemia perniciosa por
asociación con Ca gástrico.
5) DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO
El ácido fólico está en los vegetales. Los requerimientos diarios son de 100 microgramos, la
dieta normal tiene 200-250 microgramos.
a) Causas:
Dieta deficiente, drogas (alcoholismo, antifolatos), malabsorción, necesidades aumentadas
(embarazo, hemólisis).
Causas de macrocitosis: Alcoholismo, hepatopatías, mixedema, drogas citotóxicas,
reticulocitosis, mielodisplasia, embarazo, mieloma (por Roule).
b) Clínica:
Indistinguible de la deficiencia de B12
c) Tratamiento:
Suplemento con ácido fólico, si se sospecha déficit de B12 empezar con esta.
H - ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS:
Es la anemia más frecuente en los hospitalizados. Normocítica normocrómica o levemente
hipocroma.
1) PATOGENIA
Acortamiento de 20 a 30% de sobrevida globular: explicada por hiperactividad del sistema
fagocítico mononuclear; y no por efecto intrínseco en los glóbulos rojos o hematíes.
Defecto en la reutilización del hierro: su entrega a transferrina (Tf) desde ferritina o
hemosiderina de macrófago está disminuida, cayendo la concentración de hierro plasmático.
Mecanismos: apoferritina es proteína de fase aguda, inmovilizando hierro en la célula.
Lactoferrina (Lf), secretada por granulocitos activados, liga hierro con mayor afinidad que la
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transferrina y no hay receptores eritroblásticos que lo capten, volviendo a macrófagos. La
transferrina es proteína de fase aguda negativa: cae su concentración por menor producción
hepática y mayor secuestro por macrófagos. La ferritina también es proteína de fase aguda.
Respuesta eritropoyética compensadora disminuida: interleuquina 1 (IL-1) y TNFa interfieren
en producción de eritropoyetina (EPO). También hay resistencia eritroblástica a la acción de la
eritropoyetina o EPO. La interleuquina 1 (IL-1) y TNFa suprimen formación de colonias BFU-
E y CFU-E.
2) CAUSAS
Enfermedades Infecciosas crónicas: Tuberculosis, Endocarditis Infecciosa, Osteomielitis,
Infecciones Urinarias, Abscesos pulmonares, Infecciones micóticas, SIDA.
Enfermedades inflamatorias crónicas: Artritis Reumatoide, Lupus eritematoso sistémico
(LES), Colitis Ulcerosa, Infarto Agudo al miocardio, Sarcoidosis, Traumatismos extensos,
Quemaduras extensas.
Enfermedades Neoplásicas: Hematológicas (Leucemias, Linfomas, Mieloma), No
hematológicas (Carcinomas metastásicos, Hipernefroma).
3) CLÍNICA
Está comandada por el cuadro de base. Anemia leve a moderada (hemoglobina entre 7 y 11gr,
hematocrito entre 30 y 37%). Característicamente, se describe como normocítica y
normocrómica, puede en 20 a 30% de los casos ser microcítica e hipocroma.
4) EXÁMENES DE LABORATORIO
El mielograma no es indispensable, pero apoya el diagnóstico: valorar hierro medular y más
importante aún, descartar otra patología. Proteína C Reactiva elevada, velocidad de
sedimentación elevada, haptoglobina elevada.
5) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Puede coexistir con otro tipo de anemia y ser enmascarada por ella. En la IR hay disminución
de los niveles de eritropoyetina (EPO). El diagnóstico adecuado es fundamental por sus
implicancias terapéuticas.
6) TRATAMIENTO
No hay tratamiento específico. Tratar la enfermedad de base. No está indicada la administración
de hierro. Los pacientes con insuficiencia renal se benefician de la eritropoyetina (EPO).
I - ANEMIA APLÁSTICA O APLÁSICA:
1) EPIDEMIOLOGÍA
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Es rara en Europa Occidental y USA (3 a 6 casos por millón por año). En China,
Latinoamérica, México y Brasil es 4 veces más frecuente. Lo más probable es que no sea de
origen genético sino que refleje exposición a tóxicos y/o virus. Pronóstico: pancitopenia
progresiva conlleva una mortalidad superior al 80% por año. Con trasplante de médula ósea e
inmunosupresión mejora el pronóstico. Se observa en pacientes de cualquier edad, sobre todo
entre 15-30 años y en los mayores de 60 años.
2) ETIOLOGÍA:
Defecto intrínseco o mecanismo inmunosupresor, lo que produce disminución de la las células
CD34 (+) y CFU para proliferar y diferenciarse en la serie eritroide, granulocitos,
megacariocitos en la médula ósea.
3) DIAGNOSTICO Y CLÍNICA
Se caracteriza por pancitopenia e hipocelularidad de la médula ósea. No se encuentran
células inmaduras en el frotis sanguíneo. Los síntomas son secundarios a la pancitopenia:
palidez, tendencia a hemorragias mucocutáneas, infecciones (tardías). El cuadro clínico y
evolución depende de la severidad de las citopenias.
- Anemia mielodisplásica: trastorno adquirido de las células hematopoyéticas
pluripotenciales. Con el tiempo pueden desarrollar leucemia aguda, síndromes
mielodisplásicos, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
- Anemia Aplástica o Aplásica Severa: Granulocitos por debajo de 500 x ml,
Plaquetas por debajo de 20.000 x ml, Reticulocitos corregidos bajo 1% (por debajo
de 20.000ul). Biopsia de médula ósea marcadamente hipocelular (< 25%).Biopsia
de médula ósea moderadamente hipocelular (25-30%).
- Anemia Aplástica o Aplásica Muy Severa: Granulocitos por debajo de 200 e
infección presente.
a) EXAMEN FÍSICO:
No se encuentra ni esplenomegalia ni hepatomegalia.
b) DIAGNÓSTICO:
Biopsia de médula ósea (el mielograma no es concluyente).
4) PRONOSTICO:
Sobrevida 30% al año; si es leve, 80% al año.
5) CLASIFICACIÓN
Idiopática.
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Hereditaria: Anemia de Fanconi, Disqueratosis Congénita, Anemia Aplástica Familiar,
Preleucemias, Trombocitopenia amegacariocítica, Blackfan-Diamond.
Adquiridas: Radiación, químicos, citotóxicos, benceno, solventes, insecticidas
Idiosincrásicas: cloranfenicol, sales de oro, antiinflamatorios no esteroideos (AINES),
anticonvulsivantes, antimetabolitos, antifúngicos, sulfamida, antitiroideo, antineoplásicas.
Virales: virus de Ebstein Barr, Hepatitis G, A, B, C, Parvovirus, virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), citomegalovirus (CMV).
Inmunológicas: Hipogamaglobulinemia, Timoma, Hemoglobinuria Paroxística Nocturna,
Embarazo, lupus eritematoso sistémico (LES)
Anemia mieloptísica: infiltración tumoral (1º o metástasis), granuloma, mielofibrosis,
enfermedades por depósitos, osteopetrosis.
6) TRATAMIENTO
Terapia de soporte: Transfusiones (plaquetas por debajo de 10.000 y hemoglobina por
debajo de 7 + quelante de hierro), Antibióticos, Antivirales. Terapia definitiva: trasplante
de médula ósea alogénico, inmunosupresión.
Tratamiento en Anemia Aplástica Severa
Terapias iniciales recomendadas
- Trasplante de médula ósea alogénico: Hermano compatible, donante relacionado no
idéntico (5/6 locus de HLA). Indicación menores de 20 años y granulocitopenia con
cifras de granulocitos inferiores a 200.
- Inmunosupresión: Indicación: mayores de 20 años y granulocitopenia con cifras de
granulocitos por superiores a 200. ATG (Timoglobulina), ALG (Linfoglobulina) y
metilprednisolona, Ciclosporina, Terapia combinada, para suprimir a los linfocitos que
producen los anticuerpos autoinmune.
- Terapias alternativas o adyuvantes: Factores de crecimiento hematopoyéticos: G-CSF,
GM-CSF, EPO, TPO, IL-3, SCGF / Andrógenos / Trasplante de médula ósea con
donante no relacionado
IV - LINFOMA NO HODGKIN
El Linfoma no Hodgkin corresponde a una entidad clínica cuyo desarrollo recién comienza en la
actualidad. Sistemas de clasificación que hace 10 años agrupaban a todas las entidades clínicas
han ido desapareciendo con el avance de los sistemas de diagnostico en particular la
anatomopatologia y el uso de la Citometría de Flujo para determinar las características celulares.
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Existen más de 20 subtipos de tumores que son incluidos en las clasificaciones actuales, cuyo
diagnostico y tratamientos son independientes para cada uno de ellos.
A continuación intentaremos de hacer una actualización de lo que hoy se conoce bajo el nombre
de Linfoma No Hodgkin (LNH).
A - ETIOLOGIA
Como se menciono previamente los LNH corresponden a 20 o más entidades con características
morfológicas, inmunofenotipicas, genéticas y clínicas independientes una de otra.
Corresponden a la 6ta causa de muerte relacionada a Cáncer en los EUA. Con sobre 53.000
nuevos casos diagnosticados el año 1999.
La incidencia de estos tumores ha aumentado en los últimos 15 años a cifras cercanas al 50%,
parcialmente en relación a pacientes jóvenes con SIDA, en quienes estos tumores tienen alta
incidencia. Sin embargo existe un grupo de pacientes mayores de 50 años en quienes también se
observa aumento de incidencia, sin que exista una causa clara.
Aunque los LNH se observan en todo el mundo ciertos subtipos son más frecuentes en
localización geográficas especificas – Linfoma de Burkitt África Tropical – Linfoma de Células
T del Adulto Japón y el Caribe.
Aun la etiología de los LNH es desconocida, sin embargo ciertos estados de inmunodeficiencia
adquiridos o congénitos, agentes infecciosos, agentes químicos y físicos, se han asociado a una
mayor incidencia de estos tumores.
1) INMUNODEFICIENCIA
En estados de inmunodeficiencia la permanente desregulación inmune, asociado a la
exposición crónica de antígenos, aumenta el riesgo de desarrollar LNH secundario.
Enfermedades Congénitas como – Síndrome Ataxia-Telangectasia, Síndrome Wiscott-
Aldridge, Síndrome Linfoproliferativo asociado a cromosoma X, tienen una alta
incidencia de LNH B de alto grado.
De la misma forma inmunodeficiencia asociado a drogas o infecciones también presentan
mayor incidencia. Por ejemplo en pacientes post-transplante presentan un riesgo de entre
25-50% mayor de desarrollar LNH en comparación a población general. Caso similar se
observa en pacientes VIH cuyo riesgo aumenta en casi 90-100 veces en comparación a la
población general.
2)ENFERMEDADES AUTOINMUNES
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Enfermedades tales como el Síndrome de Sjogren, Tiroiditis de Hashimoto, Enfermedad
Celiaca, promueven el desarrollo de tejido linfoide asociado a mucosas (MALT) y
aumentan el riesgo de LNH tipo B.
No ha sido posible demostrar riesgo similar en pacientes con AR o LES.
3) AGENTES INFECCIOSOS ( ADEMÁS DE VIH )
a) Helicobacter Pylori
La infección por este germen a nivel del estomago conlleva con el desarrollo de gastritis
crónica y MALT con alta asociación a Linfoma Gástrico.
Virus Epstein-Barr
Este virus infecta e inmortaliza a los Linfocitos B, su infección tiene alta asociación con el
Linfoma de Burkitt y tumores de células B en pacientes inmunocomprometidos.
b) HTLV
Retrovirus tipo C originalmente aislado en pacientes con Linfoma de Células T de adulto
en USA y Japón. La infección por este virus endémico en ciertas regiones del Caribe y
Japón, puede ir de síntomas gripales hasta el desarrollo de Linfomas y Leucemias en
adultos.
4) AGENTES QUÍMICOS Y FÍSICOS
Alta incidencia de Linfomas so ha observado en pacientes con exposición a radiaciones
intensas (bomba atómica o explosión de reactores), así mismo en pacientes sometidos a
Quimioterapia, especialmente con agentes alquilantes, el desarrollo de estos tumores es
más frecuente.
B - CLASIFICACION
La clasificación de este grupo de enfermedades ha sido en los últimos años uno de los puntos
más conflictivos. La aparición de la citometría de flujo como método de diagnostico y
tipificación de los tumores, permitió el descubrimiento de subtipos cuyo comportamiento era
radicalmente diferente a lo que se estipulaba en clasificaciones anteriores.
Por este motivo , la WHO decidió crear una nueva clasificación que incluyera a los nuevos
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subtipos tumorales , esta clasificación fue publicada en el año 1997 –
Neoplasias de Cels. B.
Linfoma Linfoblástico precursor de
Células B.
Linfoma Linfocitico Pequeño
Leucemia Prolinfocitica
Linfoma Linfoplasmatico
Linfoma Esplénico de zona marginal
Leucemia de Células Velludas
Linfoma Extranodal de la zona marginal
Linfoma de las Células del Manto
Linfoma Folicular
Linfoma Nodal de la zona marginal
Linfoma Difuso de Células Grandes
Linfoma de Burkitt
Plasmocitoma
Mieloma Múltiple
Neoplasias de Cels. T.
Leucemia Promielocitica
Leucemia Linfocitica de Células Grandes
Leucemia de Células NK
Linfoma extranodal nasal
Mucosis Fungoide
Linfoma Primario Cutáneo Anaplastico de
Células Grandes
Linfoma Subcutáneo tipo Paniculitis
Linfoma Intestinal
Linfoma Hepato Esplénico
Linfoma AngioInmunoblastico
Linfoma Periférico
Linfoma Anaplastico de Células Grandes ,
tipo sistémico
Linfoma de Células T del Adulto.
A continuación describiré las presentaciones de algunos de los tipos tumorales mencionados en
la clasificación anterior –
1) LINFOMA LINFOCITICO PEQUEÑO
En los EU y Europa sobre el 90% de estos tumores se manifiestan como leucemia crónica y
solo un 5% solo desarrollan linfoma sin componentes leucémicos. Típicamente pacientes
adulto mayor, con compromiso de medula ósea y periférico al momento del diagnostico; se
pueden observar además hepatoesplenomegalia y linfoadenopatias.
Aunque la diseminación de la enfermedad es el mejor predictor de sobrevida, las anomalías
cromosómicas y de inmunofenotipo también influyen en la sobrevida final. Se observan
frecuentemente en estos pacientes fenómenos asociados como anemia hemolítica o
trombocitopenia. Cerca del 5% de estos pacientes tendrán transformación a linfomas
agresivos el cual es fatal a los 3 años en el 95% de los pacientes. Sobrevida general es de
aprox. 10 años.
2) LINFOMA MALT B DE BAJO GRADO
La mayoría de los linfomas gástricos de bajo grado y cerca del 50% de todas las neoplasias
linfoides gástricas son del tipo MALT. Cerca del 40% de los linfomas orbitarios, tiroideos,
pulmonares y de glándulas salivales corresponden a este tipo tumoral.
El sustrato para el desarrollo de este tipo de tumores corresponde a la inflamación crónica
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iniciada por una enfermedad auto inmune o infección (Síndrome de Sjögren – H. pylori).
En lo general son tumores de buen pronóstico, con sobrevida cercana al 80% a los cinco
años.
3)LINFOMA DIFUSO DE CÉLULAS B
Sobre un 30% de los LNH en adultos corresponden a este tipo histológico. Su edad de
presentación media es de 60 años.
Estos pacientes presentan únicas o múltiples masas de crecimiento rápido es sitios nodales o
extranodales (más frecuente – Gástrico, aunque también se observa a nivel del SNC, hueso,
riñón y testículo). Son tumores agresivos pero potencialmente curables con terapia agresiva.
4) LINFOMA PERIFÉRICO DE CÉLULAS T
Corresponden aprox. al 10% de los LNH.
Su forma de presentación corresponde inicialmente a una enfermedad diseminada, con
eosinofilia, prurito, adenopatías, con compromiso hepático y esplénico.
El curso de la enfermedad por lo general es agresivo, es potencialmente curable con QT
agresiva, pero tiende a la recaída con mayor frecuencia que el Linfoma Difuso de Cels. B.
5) LINFOMA/ LEUCEMIA DE CÉLULAS T DEL ADULTO
Pacientes con esta enfermedad en un 90% de los casos presentan títulos detectables de Ac
contra HTLV-1. Se presenta frecuentemente en Japón, aunque también se observan focos
endémicos en el Caribe y EUA.
Su presentación más común corresponde a una enfermedad agresiva con leucocitosis,
hepatoesplenomegalia, hipercalcemia y lesiones líticas a nivel óseo. Sobrevida por lo general
es de pocos meses.
Menos frecuente se observa una forma crónica de esta enfermedad, sin leucocitosis ni
hipercalcemia. Su sobrevida es algo mayor.
C - ETAPIFICACION Y PRONOSTICO
En la actualidad no existe un sistema de etapificación propio para los LNH, de esta forma los
pacientes son ubicados en diferentes estadios según la clasificación de Ann Arbor, utilizada
originalmente para pacientes con Linfoma de Hodgkin.
Sistema de Etapificación Ann Arbor
Etapa I Compromiso de una región linfática única (I) o un órgano extralinfatico único
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(IE).
Etapa II Compromiso de dos o más regiones linfáticas en el mismo lado del diafragma
(II) o compromiso localizado de un órgano extralinfatico (IIE).
Etapa III Compromiso de regiones linfáticas en ambos lados del diafragma (III),
compromiso localizado de órgano extralinfatico (IIIE), compromiso esplénico (IIIS) o
ambos (IIIES).
Etapa IV Compromiso difuso o diseminado de dos o más órganos extralinfaticos con o
sin compromiso ganglionar.
La presencia de síntomas agregados se debe incluir como A – Sin síntomas B – fiebre,
sudoración, baja de peso de del 10% de peso corporal.
D-PRONÓSTICO
Debido a que los patrones de diseminación de la Enfermedad de Hodgkin son distintos a los del
LNH, la clasificación de Ann Arbor antes mencionada es poco específica para identificar a los
subgrupos de pacientes con LNH.
Por este motivo se publico en el año 1993 en NEJM 329:987 un nuevo sistema pronóstico de
aplicación universal.
Este sistema incluye :
- Edad Menor de 60 v/s > 60
- LDH Normal v/s > Normal
- Performance Status 0 o 1 v/s 2 a 4
- Etapa I o II v/s III o IV
- Compromiso extranodal 1 sitio v/s > 1 sitio
Grupo de
Riesgo
Fact de
Riesgo
Distr de
Casos
Rango de
Respuesta
Sobrevida
5a
( Todas las
edades )
Bajo* 0,1 35 87 73
Bajo-
Intermedio* 2 27 67 51
Alto-Intermedio* 3 22 55 43
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Alto* 4,5 16 44 26
*en porcentajes
Estudio de etapificación y pronóstico
E - HISTORIAL Y EXAMEN FÍSICO
Debe incluir duración y rango de crecimiento de linfonodos, la presencia o ausencia de fiebre,
sudoración nocturna, y/o baja de peso. Además preguntar por dolores óseos, síntomas
gastrointestinales.
En el examen tratar de precisar presencia de linfonodos, tamaño y características.
Hepatoesplenomegalia.
En pacientes con compromiso de senos paranasales u orbita siempre tomar LCR debido al alto
riesgo en estos pacientes de desarrollar compromiso de SNC.
F - LABORATORIO
Análisis de Hemograma y perfil bioquímico pueden mostrar información adicional –
Pancitopenia – Compromiso de Medula Ósea, - Insuficiencia Renal – Compresión de uréteres
por enfermedad retroperitoneal, - Alteración de pruebas hepáticas – Infiltración hepática.
G - IMÁGENES
En la actualidad la etapificación de este tipo de tumores se asocia directamente a lo observado
en las imágenes, específicamente TAC, debido a la alta resolución y su capacidad de mostrar
sitios comúnmente difíciles de observar en otro tipo de exámenes (mediastino, retroperitoneo).
RNM – Reservada para confirmar compromiso de Cerebro o Medula Espinal.
Cintigrama – Utilizados principalmente en pacientes con alta sospecha en quienes no se
observa tumor evidente. El Cintigrama con Galio 67 es positivo en el 95% de los linfomas de
alto grado y en cerca del 50% de los linfomas indolentes o de bajo grado.
Biopsia de Medula Ósea - Su utilidad actual está en la etapificación de este tipo de tumores,
debido a que el compromiso de medula ósea es de peor pronóstico.
Estudio Molecular - Recientes técnicas como la Citometría de Flujo han permitido no solo
confirmar o diagnosticar subtipos de linfomas gracias a la presencia de anticuerpos específicos a
antígenos celulares sino que además permiten el seguimiento y la detección de enfermedad
residual en pacientes en tratamiento o seguimiento.
En la actualidad, esta técnica es parte del diagnostico en cualquier paciente con sospecha de
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LNH.
H - TRATAMIENTO
El acercamiento terapéutico a este tipo de Linfomas dependiera del tipo específico de tumor, el
estadio de la enfermedad, el pronóstico y status del paciente.
El tratamiento para linfomas indolentes como el Linfoma Folicular, incluyen no dar terapia con
seguimiento cercano, Radioterapia únicamente, Quimioterapia con monodrogas. Pacientes con
Linfomas agresivos tales como el Linfoma Difuso de células B requieren de Quimioterapias
con drogas múltiples asociado a Radioterapia. Agregándose en algunos casos la profilaxis a
SNC.
El tipo de esquema específico y drogas utilizadas corresponde a enfrentamiento del especialista.
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V - ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD
Las trombosis venosas son una causa importante de morbimortalidad. Junto con el riesgo del
tromboembolismo pulmonar y los síntomas invalidantes de la trombosis en la fase aguda, en el
60% de los casos provoca en el futuro el síndrome postflebítico (algia crónica de la extremidad,
edema, induración, venoectasia y ulceración), motivando al paciente a un continuo y largo
proceso de cuidado y atención (1). Por otra parte, es una patología altamente prevalente. En
Estados Unidos, cerca de 1 en 1000 paciente por año desarrollan trombosis clínicamente
aparente y se producen 250.000 hospitalizaciones anualmente atribuibles a la enfermedad
tromboembólica y su complicación fatal, la embolia pulmonar cobra 50000 fallecidos por año.
En el nivel de la práctica hospitalaria, estudios postmortem sugieren que la enfermedad
tromboembólica causa el 10% de las muertes y contribuye con otros 15%.
Ya han pasado casi 150 años desde que el patólogo alemán Virchow planteó la Tríada de la
Trombosis: estasis venosa, cambios de la pared vascular y cambios en la composición de la
sangre. Esto último es los que conocemos como Trombofilia o Hipercoagulabilidad, un trastorno
de la hemostasia en el cual existe una tendencia a desarrollar trombosis patológicas. No fue
hasta 1965, en que Egeberg describió por primera vez una condición heredada de trombofilia: el
déficit de Antitrombina III. Posteriormente, en la década de los 80 se describen los déficit de
proteína C y S y recién en 1993, la resistencia a la proteína C activada. En los últimos 10 años se
ha progresado en el estudio de la trombofilia más que en todos los períodos anteriores. Tal ha
sido el impacto de estos nuevos descubrimiento (tanto de trombofilias adquiridas como
heredadas), que ha alterado dramáticamente la aproximación y el manejo de los pacientes con
trombosis venosas. Abundante es la información que existe sobre las ventajas y los objetivos de
la anticoagulación, pero todavía no existen datos convincentes sobre la duración e intensidad del
tratamiento cuando se identifica un estado de trombofilia.
A -COAGULACION Y MECANISMOS MAYORES
ANTICOAGULANTES
La trombosis es la resultante de la interacción de múltiples factores que llevan finalmente al
desequilibrio entre los mecanismos protrombóticos y los anticoagulantes. En muchos casos, no
basta la presencia de un solo factor, sino que la suma de los factores de riesgo el que al traspasar
el umbral determina la formación del coágulo, generalmente, una asociación de circunstancias
externas y una predisposición heredada o adquirida del sujeto a la trombosis.
Solo un 30-40% pareciera ser espontáneo. De esto se difiere que el hecho de ser portador de un
defecto congénito protrombótico no es una causa, sino un factor de riesgo más para el desarrollo
de trombosis. Por ello, existe convicción en la actualidad que el fenómeno tromboembólico es
una enfermedad multicausal. Teoría del umbral trombótico.
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El umbral trombótico es un diagrama de la teoría multiriesgo del desarrollo de la trombosis.
Varios factores de distintas magnitudes son necesarios para cruzar la línea de formación del
trombo.
La coagulación es la consecuencia final de la activación secuencial de diferentes serina
proteasas que en última instancia determinan la formación del trombo en el sitio de lesión
vascular. Anticoagulantes circulantes actúan para limitar la formación del trombo., de los cuales
cinco son los más importantes : la antitrombina III, que neutraliza la trombina; la proteína C,
que inactiva los factores V y VIII; la proteína S, que es una cofactor necesaria para la actividad
de la proteína C; la trombomodulina , una proteína de la superficie endotelial que se une a la
trombina para activar a la proteína C y el factor activador del plasminógeno que activa al
plasminógeno como la mayor enzima fibrinolítica.
Al analizar estos pasos, existirían teóricamente muchas vías por el cual puede generarse el
desbalance a favor de la trombosis, pero la clásica trombofilia nace generalmente de un déficit
de antitrombina, proteína C ó S. Una carencia del inhibidor del factor tisular podría esperarse un
efecto similar, pero éste no ha sido descrito en humanos.
Una vez formado el coágulo de fibrina, se activa simultáneamente el sistema fibrinolítico y éste
actúa de una manera anticoagulante degradando la fibrina. Al igual que en la cascada de la
coagulación, también existe un sistema profibrinolítico y antifibrinolítico (plasmina – activador
plasminógeno y antiplasmina –inhibidor activador plasminógeno respectivamente). Aunque una
deficiencia de la actividad fibrinolítica se esperaría una actividad protrombótica, ésta no ha
podido ser consistentemente probada, excepto en la disfibrinogenemia, que es una entidad bien
reconocida de estado trombofílico, pero rara. En la actualidad no se considera de rutina el
estudio del sistema fibrinolítico como parte del estudio del estado de hipercoagulabilidad.
B CLASIFICACION DE LOS ESTADOS DE
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HIPERCOAGULABILIDAD
Clásicamente se ha diferenciado los estados de trombofilia en primarios (hereditarios) y
secundarios (adquiridos). Si bien esta clasificación es útil en categorizar las causas de
trombosis y dirigir el estudio, actualmente es bastante simplista. El mejor conocimiento de la
frecuencia relativa de cada una de ellas permite dar lugar a otros tipos de clasificaciones como:
según la “potencia trombogénica” (incidencia de trombosis en pacientes portadores de estados
de hipercoagulabilidad), si son predominantemente venosos o arteriales o ambas, o según el
sitio en el cual ocurre las trombosis (extremidades o viscerales).
Primarios
· Déficit Antitrombina III
· Déficit Proteína C
· Déficit Proteína S
· Factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada)
· Mutación gen protrombina 20210
· Niveles elevados factor VIII
· Hiperhomocisteinemia
· Disfibrinogenemia
· Déficit factor XII
· Trastornos generación plasminógeno
Secundarios
· Embarazo
· Inmovilidad
· Trauma
· Postoperatorio
· Anticonceptivos orales, estrógenos
· Síndrome antifosfolípido
. Otros: malignidad, síndrome nefrótico, síndrome mieloproliferativo, hemoglobinuria
paroxística nocturna, síndrome de Behcet.
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1) DÉFICIT ANTITROMBINA III
La antitrombina III es la mayor proteína reguladora de la cascada de la coagulación. Se une
irreversiblemente y neutraliza a gran parte de las enzimas procoagulantes como factores II, IX y
X. Su deficiencia como causa de trombofilia fue descrita por primera vez en 1965. Desde
entonces se han registrado más de 80 mutaciones, siendo agrupadas en dos grupos : Tipo I,
cuando están reducidos sus niveles y Tipo II cuando están normales, pero disfuncionantes
Aproximadamente el 55% desarrollará trombosis y el 60% de ellos, en forma recurrente. Es raro
que aparezca antes de la pubertad, pero generalmente ocurre antes de los 50 años. Existe formas
adquiridas del déficit como ocurre en: síndrome nefrótico, CID, hepatopatías y uso de ACO.
El diagnóstico se realiza mediante la determinación de la actividad de cofactor de heparina de la
antitrombina III.
2) DÉFICIT DE LA PROTEÍNA C Y S.
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Defectos congénitos de la proteína C y S son bastante poco frecuentes, y son de carácter
autosómico dominante. En caso de encontrarse niveles reducidos, es importante descartar el uso
concomitante de warfarina o la presencia de un déficit de vitamina K. La forma homocigota se
asocia a púrpura fulminans neonatal, un trastorno generalmente fatal a las pocas horas de vida.
Más frecuente es la forma heterocigota, que tiene un riesgo de desarrollar trombosis en un 75%
a lo largo de la vida, usualmente entre los 20 y 50 años, siete veces mayor de riesgo comparado
con la población general.
En el caso especial de la proteína S, se manifiesta de muy similar al déficit de la proteína C en
cuanto a su patrón de herencia, riesgo de trombosis y edad de instalación, aunque tiende a
inducir con mayor frecuencia trombosis a nivel mesentérico, cerebral y tromboflebitis
superficial
Requiere de un manejo especial, evitando el uso precoz de anticoagulantes orales por la
posibilidad de necrosis cutánea (más frecuente en la deficiencia de proteína C), pues induce a
una súbita caída de los niveles de estos anticoagulantes intrínsecos .
El diagnóstico es difícil de documentar, dado el consumo de estos factores en la fase aguda de la
trombosis, por el uso de anticoagulantes orales y por la posibilidad de resultar secundario a CID,
uso de ACO y síndrome nefrótico. Se utilizan mediciones actividad. En el caso de la proteína S,
se debe considerar que el 60% circula unida en forma de complejo con la proteína C4b, que
requiere ser precipitada con polietilenglicol y posteriormente cuantificada mediante
enzimoinmunoanálisis. Actualmente está en investigación la utilidad de detección con
anticuerpos monoclonales.
3) RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA (FACTOR V DE LEIDEN)
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©François Ricard ― E.O.M. 2.009 Página 30
4) VÍA DE LA PROTEÍNA C Y FACTOR V LEIDENTROMBINA
Se une a trombomodulina en la superficie endotelial para activar a proteína C. APC se une a
proteína S y degrada factor V y VIII. APC no puede clivar el mutado factor V Leiden .La
proteína C constituye uno de los mecanismos anticoagulantes más importantes. La Trombina,
cuando se une a la trombomodulina en la superficie endotelial, activa a la proteína C. Esta a su
vez, inactiva a los factores V y VIII.
Este fenómeno fue descrito por primera vez en 1993 por Dahlback et al, en un paciente con
importante historia familiar y personal de trombosis. Encontró que al agregar proteína C
activada (APC) al plasma del paciente, no se evidenció una prolongación del TTPK como se
esperaba. Esto es lo que se denomina la resistencia a la proteína C activada. En los años
posteriores, se encontró que el defecto no recaía en la proteína C, sino en el sitio de clivaje en el
Factor V. Aproximadamente 90 al 95% de los casos se debe a una mutación en la posición 506
de arginina por glutamina que confiere una resistencia a la degradación por la APC. La
mutación es lo que se denomina actualmente como Factor V Leiden, por la ciudad en la que se
describió por primera vez.
La resistencia a la APC es el defecto trombofílico aislado más frecuente. Su prevalencia en la
población general, especialmente de ascendencia europea, puede llegar hasta el 5% y hasta el
20% en algunas series de pacientes con trombosis. El riesgo relativo de trombosis en los
heterocigotos es de siete veces y en los homocigotos hasta 80 veces.
A diferencia de las deficiencias de proteína C, S y antitrombina III, que usualmente manifiestan
trombosis precozmente en la vida, el riesgo de enfermedad tromboembólica en la mutación
factor V Leiden aumenta con la edad, de hecho, es una causa importante incluso en la tercera
edad. En este grupo, se investigó la presencia de mutación en pacientes de 80 años portadores de
úlcera varicosa de al menos 4 años de duración (que implica trombosis previa). Un 26% era
portadora de la mutación.
Existen varias maneras de demostrar la resistencia: el test original de medir TTPK antes y
después de adicionar APC, fue modificado para poder realizarse en pacientes que están
recibiendo anticoagulantes. Se agrega APC en el plasma del paciente diluido 1:4 con plasma
con déficit factor V. Se obtiene la relación APC dividiendo TTPK previo y posterior a la adición
del APC. Se considera anormal una relación menor a 2. Existen falsos positivos, en especial, la
presencia del anticoagulante lúpico. Además se puede detectar la presencia de la mutación factor
V de Leiden mediante PCR (polymerase chain reaction), aunque este método no detecta otras
causas de resistencia a la proteína C activada no factor V Leiden.
5) MUTACIÓN GEN DE LA PROTROMBINA
La protrombina humana es una proteína de cadena simple Vitamina K dependiente que mediante
el complejo protrombinasa es convertido a la trombina en el proceso de la coagulación. La
primera descripción fue realizada en 1996 por Poort et al 28 pacientes con historia familiar de
trombosis y sin otro factor de riesgo (1). Un defecto hereditario autosómico dominante
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©François Ricard ― E.O.M. 2.009 Página 31
caracterizado por una sustitución de guanina por adenina en la posición 20210 del gen de la
protrombina fue determinada en el 18% de ese grupo, manifestado por un aumento de los
niveles de protrombina. Es la condición más nueva reconocida.
Esta mutación sería menos prevalente que el Factor V de Leiden en la población general. Según
The Leiden Thrombophilia Study, un 6.2% era portador en los pacientes con primer episodio de
TVP y 2.2% en la población sana y un menor riesgo trombogénico: 2,8 veces. Existe frecuencia
asociación con la resistencia a la proteína C activada, aumentando el riesgo de enfermedad
tromboembólica, trombosis asociada al embarazo y TVP recurrente.
Si bien en un 30% existen niveles elevados de protrombina, no está claro si la medición de ésta
sea la mejor manera de diagnosticarla. Actualmente, el test recomendado es el análisis de DNA
con PCR.
6) HIPERHOMOCISTEINEMIA
La Homocisteína es un aminoácido, intermediario del metabolismo de la metionina. Es
convertido de vuelta a metionina por la metilenetetrahidrofolato reductasa o por la homocisteína
metiltransferasa. Cuando se produce un defecto de cualquiera de estas vías se produce un
aumento de los niveles de homocisteína. Deficiencias de vitaminas B6, B12 y folato, que son
cofactores necesarios para la metilación pueden resultan en niveles elevados de homocisteína.
Otras causas de hiperhomocisteinemia son la falla renal crónica, el hipotiroidismo,
mesenquimopatías, diabetes mellitus, etc.
La hiperhomocisteinemia se diferencia de otras trombofilias heredadas en que no se asocia a un
defecto genético de las proteínas de la cascada de la coagulación. De hecho, la homocisteína es
tóxica para las células endoteliales, incitando a una reacción trombótica y aterosclerótica, tanto
en el territorio arterial (es un factor de riesgo independiente para el infarto del miocardio y los
accidentes vasculares) como venosas
Los defectos genéticos en el metabolismo de la metionina se reporta entre 1.4 al 15% de la
población. Cerca del 13-18% van a presentar trombosis venosas antes de los 45 años, con un
riesgo de 2.5 veces. Según el Homocysteine Lowering Trialists Collaboration, la suplementarían
con vitamina B6, B12 y folato se logra reducir los niveles de homocisteína, aunque no se
confirmado que esto vaya a reducir el riesgo de enfermedad tromboembólica (.
El diagnóstico se determina identificando el defecto genético por PCR o midiendo los niveles de
homocisteína 4 horas postingesta de una comida rica en metionina. Los niveles basales de
homocisteína pueden ser confusos ya que pueden resultar normales o ligeramente elevados en
pacientes heterocigotos.
C - EVALUACIÓN CLÍNICA DE RIESGO.
Cuando un paciente consulta por trombosis venosa, una de las preguntas clínicas que surge
inmediatamente es: ¿debe este paciente ser evaluado en búsqueda de trombofilia? Antes de
seleccionar a los pacientes, se deben tomar en cuenta varios factores. Primero, obtener una
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adecuada historia sobre eventos trombóticos anteriores e identificar cualquiera condición
protrombótica adquirida. Luego, buscar dirigidamente cualquiera de los siguientes datos que
sugieren la posibilidad de trombofilia :
·Historia familiar de trombosis
·Trombosis recurrente
·Trombosis a una edad joven, antes de los 50 años.
·Trombosis idiopática (sin factores precipitantes identificados)
·Trombosis en sitios inhabituales: cerebral, mesentérico, portal, venas hepáticas.
El realizar un screening a estos pacientes es solo una recomendación y a la vez bastante
controvertido. Si bien en pacientes sin un factor precipitante identificado es posible reconocer
algún defecto en cerca del 50% de los casos, la evaluación de laboratorio es bastante costosa.
Por otra parte la decisión de anticoagular a corto plazo es la misma para todos los pacientes y no
está claro si el screening tenga algún beneficio a largo plazo. Existe poca evidencia que el
screening rutinario tenga alguna influencia en la duración e intensidad de la anticoagulación,
excepto, en el síndrome antifosfolípidos.
E - EVALUACIÓN POR LABORATORIO.
La finalidad del diagnóstico de estos estados es identificar con precisión el defecto concreto en
los sujetos afectados, tanto en aquellos que han desarrollado síntomas trombóticos, como los que
permanecen asintomáticos.
A diferencia de los que sucede en el estudio de las coagulopatías congénitas que cursan con
hemorragia, no existe para los estados trombofílicos heredados ninguna prueba estándar y global
de hemostasia que permita su identificación, siendo necesaria la realización de diversos tests
analíticos, lo que obliga a una correcta selección de los pacientes.
Ya que los factores riesgo congénitos son recientemente descritos, no existen estudios lo
suficientemente confiables que evalúen la aproximación óptima y costo-efectiva de los test de
screening
La evaluación por laboratorio del estado de trombofilia comienza con exámenes generales como
lo es un hemograma y pruebas de coagulación , pues pueden constituir las primeras pistas de un
estado de trombofilia, por ejemplo : un hemograma sugerente de una enfermedad
mieloproliferativa, o un TTPK prolongado sin uso de heparina que sugiere la presencia del
anticoagulante lúpico.
Exámenes más específicos de hipercoagulabilidad no debieran idealmente realizarse en el
período agudo de trombosis, ya que se espera que disminuyan sus niveles por consumo ni
cuando está bajo tratamiento anticoagulante. En particular, la heparina reduce los niveles de
antitrombina III o mimetiza la presencia de anticoagulante lúpico y la warfarina disminuye los
niveles de proteína C y S. Es recomendable la suspensión por varias semanas de cualquier tipo
de anticoagulación antes de realizar el estudio. Si no es posible discontinuar la terapia por el alto
riesgo de recurrencia, es posible realizar algunos test mientras continúa la terapia. Si el paciente
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está ingiriendo anticoagulante oral, se puede determinar los exámenes en búsqueda de déficit de
antitrombina III, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas. Si se va a medir proteína C y S, es
necesario suspender warfarina, traspasarlo a heparina, teniendo en cuenta que la vida media de
la warfarina es de 36 horas y requiere de 1 semana para que desaparezca su efecto.
En cuanto al timing del estudio :
Inicio : ·Resistencia APC
·Antifosfolípidos
·Mutación protrombina 20210
·Niveles homocisteína
· Factor VIII
Diferido evento agudo :
Actividad antitrombina
Actividad proteína C
Actividad proteína S.
Para los pacientes que desarrollan trombosis antes de los 45-50 años y aquellos con historia
familiar de enfermedad tromboembólica, pareciera ser razonable ordenar exámenes en busca de
alguno de estos trastornos: deficiencia de antitrombina II, proteína C y S, Factor V de Leiden,
mutación gen protrombina e hiperhomocisteinemia. Y para aquellos que presentan su primer
episodio de trombosis y sin antecedentes familiares, no sería imprescindible la búsqueda de
déficit de antitrombina III, proteína C y S, dado que más del 80% de los que presentan esta
deficiencia experimentan trombosis antes de los 50 años.
F -MANEJO DE LA HIPERCOAGULABILIDAD
1) TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS FASE AGUDA
No varía de gran manera con el resto de los pacientes sin trombofilia. Se comienza la terapia con
heparina ajustado el TTPK entre 2.0 a 2.5 veces control basal y en forma segura, se agrega 1 día
posterior al inicio de la heparina la anticoagulación oral. En los pacientes portadores de
deficiencia de proteína C y S, el riesgo de necrosis cutánea se reduce drásticamente con el
tratamiento inicial con heparina y con una fase de traslape de 4 a 5 días. Algunas autoridades
recomiendan comenzar en estos casos con bajas dosis de warfarina de carga.
Para el caso específico del déficit de proteína C, está disponible en algunos centros concentrados
de dicho factor. En los que cursan con necrosis cutánea inducida por warfarina, su
administración rápidamente reduce los efectos necróticos. Podría ser de utilidad también en los
neonatos con purpura fulminans.
2) TERAPIA CRÓNICA
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Luego del tratamiento en la fase aguda, todos los pacientes los pacientes deben continuar con
anticoagulación oral al menos por 3 a 4 meses cuando existe un claro factor precipitante,
mientras que el primer episodio de tromboembolismo idiopático (sin causa precipitante
identificado) debiera ser tratado al menos 6 meses con el fin de reducir tasa de recurrencia. En
este grupo de paciente la tendencia actual es considerarlo como grupo de patología crónica, ya
que el riesgo acumulativo de recurrencia llega a las cifras de 25-30% luego de 4 años. A
excepción del síndrome antifosfolípidos, el INR ideal para los pacientes con déficit hereditario
aún no está claro, aunque existe un consenso a favor de lograr un rango de INR de 2.0 a 3.0. De
si la terapia anticoagulante debiera continuarse en forma indefinida en pacientes con deficiencia
de proteína C o S, antitrombina III o resistencia a la proteína C activada que han experimentado
un evento tromboembólico mayor es difícil de decidir, dado los muchos escenarios clínicos que
pueden surgir. La indicación debe ser personalizada, advirtiendo al paciente los beneficios y el
riesgo eventual de sangrado mayor (aproximadamente 5-7% por año). Se deberá tomar en cuenta
el número de sitios comprometidos, la severidad de trombosis, de si la trombosis fue espontánea
o secundaria a un factor predisponiente, riesgo de trombosis del defecto en cuestión etc. La
recomendación de la American Society of Hematology es anticoagular con warfarina por
período prolongado en los casos de alto riesgo como son:
· 2 o más eventos espontáneos
· 1 evento espontáneo con riesgo vital portadores de más de un defecto genético que han
presentado un evento espontáneo
La indicación de anticoagulación indefinida en pacientes con un defecto y un episodio de
trombosis no está definida. Actualmente está bajo estudio (Prevention of Recurrent Venous
thromboembolism Trial PREVENT).
V - ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD
Las trombosis venosas son una causa importante de morbimortalidad. Junto con el riesgo del
tromboembolismo pulmonar y los síntomas invalidantes de la trombosis en la fase aguda, en el
60% de los casos provoca en el futuro el síndrome postflebítico (algia crónica de la extremidad,
edema, induración, venoectasia y ulceración), motivando al paciente a un continuo y largo
proceso de cuidado y atención (1). Por otra parte, es una patología altamente prevalente. En
Estados Unidos, cerca de 1 en 1000 paciente por año desarrollan trombosis clínicamente
aparente y se producen 250.000 hospitalizaciones anualmente atribuibles a la enfermedad
tromboembólica y su complicación fatal, la embolia pulmonar cobra 50000 fallecidos por año.
En el nivel de la práctica hospitalaria, estudios postmortem sugieren que la enfermedad
tromboembólica causa el 10% de las muertes y contribuye con otros 15%.
Ya han pasado casi 150 años desde que el patólogo alemán Virchow planteó la Tríada de la
Trombosis: estasis venosa, cambios de la pared vascular y cambios en la composición de la
sangre. Esto último es los que conocemos como Trombofilia o Hipercoagulabilidad, un trastorno
de la hemostasia en el cual existe una tendencia a desarrollar trombosis patológicas. No fue
hasta 1965, en que Egeberg describió por primera vez una condición heredada de trombofilia: el
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déficit de Antitrombina III. Posteriormente, en la década de los 80 se describen los déficit de
proteína C y S y recién en 1993, la resistencia a la proteína C activada. En los últimos 10 años se
ha progresado en el estudio de la trombofilia más que en todos los períodos anteriores. Tal ha
sido el impacto de estos nuevos descubrimiento (tanto de trombofilias adquiridas como
heredadas), que ha alterado dramáticamente la aproximación y el manejo de los pacientes con
trombosis venosas. Abundante es la información que existe sobre las ventajas y los objetivos de
la anticoagulación, pero todavía no existen datos convincentes sobre la duración e intensidad del
tratamiento cuando se identifica un estado de trombofilia.
A -COAGULACION Y MECANISMOS MAYORES
ANTICOAGULANTES
La trombosis es la resultante de la interacción de múltiples factores que llevan finalmente al
desequilibrio entre los mecanismos protrombóticos y los anticoagulantes. En muchos casos, no
basta la presencia de un solo factor, sino que la suma de los factores de riesgo el que al traspasar
el umbral determina la formación del coágulo, generalmente, una asociación de circunstancias
externas y una predisposición heredada o adquirida del sujeto a la trombosis.
Solo un 30-40% pareciera ser espontáneo. De esto se difiere que el hecho de ser portador de un
defecto congénito protrombótico no es una causa, sino un factor de riesgo más para el desarrollo
de trombosis. Por ello, existe convicción en la actualidad que el fenómeno tromboembólico es
una enfermedad multicausal. Teoría del umbral trombótico.
El umbral trombótico es un diagrama de la teoría multiriesgo del desarrollo de la trombosis.
Varios factores de distintas magnitudes son necesarios para cruzar la línea de formación del
trombo.
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La coagulación es la consecuencia final de la activación secuencial de diferentes serina
proteasas que en última instancia determinan la formación del trombo en el sitio de lesión
vascular. Anticoagulantes circulantes actúan para limitar la formación del trombo., de los cuales
cinco son los más importantes : la antitrombina III, que neutraliza la trombina; la proteína C,
que inactiva los factores V y VIII; la proteína S, que es una cofactor necesaria para la actividad
de la proteína C; la trombomodulina , una proteína de la superficie endotelial que se une a la
trombina para activar a la proteína C y el factor activador del plasminógeno que activa al
plasminógeno como la mayor enzima fibrinolítica.
Al analizar estos pasos, existirían teóricamente muchas vías por el cual puede generarse el
desbalance a favor de la trombosis, pero la clásica trombofilia nace generalmente de un déficit
de antitrombina, proteína C ó S. Una carencia del inhibidor del factor tisular podría esperarse un
efecto similar, pero éste no ha sido descrito en humanos.
Una vez formado el coágulo de fibrina, se activa simultáneamente el sistema fibrinolítico y éste
actúa de una manera anticoagulante degradando la fibrina. Al igual que en la cascada de la
coagulación, también existe un sistema profibrinolítico y antifibrinolítico (plasmina – activador
plasminógeno y antiplasmina –inhibidor activador plasminógeno respectivamente). Aunque una
deficiencia de la actividad fibrinolítica se esperaría una actividad protrombótica, ésta no ha
podido ser consistentemente probada, excepto en la disfibrinogenemia, que es una entidad bien
reconocida de estado trombofílico, pero rara. En la actualidad no se considera de rutina el
estudio del sistema fibrinolítico como parte del estudio del estado de hipercoagulabilidad.
B CLASIFICACION DE LOS ESTADOS DE
HIPERCOAGULABILIDAD
Clásicamente se ha diferenciado los estados de trombofilia en primarios (hereditarios) y
secundarios (adquiridos). Si bien esta clasificación es útil en categorizar las causas de
trombosis y dirigir el estudio, actualmente es bastante simplista. El mejor conocimiento de la
frecuencia relativa de cada una de ellas permite dar lugar a otros tipos de clasificaciones como:
según la “potencia trombogénica” (incidencia de trombosis en pacientes portadores de estados
de hipercoagulabilidad), si son predominantemente venosos o arteriales o ambas, o según el
sitio en el cual ocurre las trombosis (extremidades o viscerales).
Primarios
· Déficit Antitrombina III
· Déficit Proteína C
· Déficit Proteína S
· Factor V de Leiden (resistencia a la proteína C activada)
· Mutación gen protrombina 20210
· Niveles elevados factor VIII
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· Hyperhomocisteinemia
· Disfibrinogenemia
· Déficit factor XII
· Trastornos generación plasminógeno
Secundarios
· Embarazo
· Inmovilidad
· Trauma
· Postoperatorio
· Anticonceptivos orales, estrógenos
· Síndrome antifosfolípidos
. Otros: malignidad, síndrome nefrótico, síndrome mieloproliferativo, hemoglobinuria
paroxística nocturna, síndrome de Behcet.
1) DÉFICIT ANTITROMBINA III
La antitrombina III es la mayor proteína reguladora de la cascada de la coagulación. Se une
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irreversiblemente y neutraliza a gran parte de las enzimas procoagulantes como factores II, IX y
X. Su deficiencia como causa de trombofilia fue descrita por primera vez en 1965. Desde
entonces se han registrado más de 80 mutaciones, siendo agrupadas en dos grupos : Tipo I,
cuando están reducidos sus niveles y Tipo II cuando están normales, pero disfuncionantes
Aproximadamente el 55% desarrollará trombosis y el 60% de ellos, en forma recurrente. Es raro
que aparezca antes de la pubertad, pero generalmente ocurre antes de los 50 años. Existe formas
adquiridas del déficit como ocurre en: síndrome nefrótico, CID, hepatopatías y uso de ACO.
El diagnóstico se realiza mediante la determinación de la actividad de cofactor de heparina de la
antitrombina III.
2) DÉFICIT DE LA PROTEÍNA C Y S.
Defectos congénitos de la proteína C y S son bastante poco frecuentes, y son de carácter
autosómico dominante. En caso de encontrarse niveles reducidos, es importante descartar el uso
concomitante de warfarina o la presencia de un déficit de vitamina K. La forma homocigota se
asocia a púrpura fulminans neonatal, un trastorno generalmente fatal a las pocas horas de vida.
Más frecuente es la forma heterocigota, que tiene un riesgo de desarrollar trombosis en un 75%
a lo largo de la vida, usualmente entre los 20 y 50 años, siete veces mayor de riesgo comparado
con la población general.
En el caso especial de la proteína S, se manifiesta de muy similar al déficit de la proteína C en
cuanto a su patrón de herencia, riesgo de trombosis y edad de instalación, aunque tiende a
inducir con mayor frecuencia trombosis a nivel mesentérico, cerebral y tromboflebitis
superficial
Requiere de un manejo especial, evitando el uso precoz de anticoagulantes orales por la
posibilidad de necrosis cutánea (más frecuente en la deficiencia de proteína C), pues induce a
una súbita caída de los niveles de estos anticoagulantes intrínsecos .
El diagnóstico es difícil de documentar, dado el consumo de estos factores en la fase aguda de la
trombosis, por el uso de anticoagulantes orales y por la posibilidad de resultar secundario a CID,
uso de ACO y síndrome nefrótico. Se utilizan mediciones actividad. En el caso de la proteína S,
se debe considerar que el 60% circula unida en forma de complejo con la proteína C4b, que
requiere ser precipitada con polietilenglicol y posteriormente cuantificada mediante
enzimoinmunoanálisis. Actualmente está en investigación la utilidad de detección con
anticuerpos monoclonales.
3) RESISTENCIA A LA PROTEÍNA C ACTIVADA (FACTOR V DE LEIDEN)
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4) VÍA DE LA PROTEÍNA C Y FACTOR V LEIDENTROMBINA
Se une a trombomodulina en la superficie endotelial para activar a proteína C. APC se une a
proteína S y degrada factor V y VIII. APC no puede clivar el mutado factor V Leiden. La
proteína C constituye uno de los mecanismos anticoagulantes más importantes. La Trombina,
cuando se une a la trombomodulina en la superficie endotelial, activa a la proteína C. Esta a su
vez, inactiva a los factores V y VIII.
Este fenómeno fue descrito por primera vez en 1993 por Dahlback et al, en un paciente con
importante historia familiar y personal de trombosis. Encontró que al agregar proteína C
activada (APC) al plasma del paciente, no se evidenció una prolongación del TTPK como se
esperaba. Esto es lo que se denomina la resistencia a la proteína C activada. En los años
posteriores, se encontró que el defecto no recaía en la proteína C, sino en el sitio de clivaje en el
Factor V. Aproximadamente 90 al 95% de los casos se debe a una mutación en la posición 506
de arginina por glutamina que confiere una resistencia a la degradación por la APC. La
mutación es lo que se denomina actualmente como Factor V Leiden, por la ciudad en la que se
describió por primera vez.
La resistencia a la APC es el defecto trombofílico aislado más frecuente. Su prevalencia en la
población general, especialmente de ascendencia europea, puede llegar hasta el 5% y hasta el
20% en algunas series de pacientes con trombosis. El riesgo relativo de trombosis en los
heterocigotos es de siete veces y en los homocigotos hasta 80 veces.
A diferencia de las deficiencias de proteína C, S y antitrombina III, que usualmente manifiestan
trombosis precozmente en la vida, el riesgo de enfermedad tromboembólica en la mutación
factor V Leiden aumenta con la edad, de hecho, es una causa importante incluso en la tercera
edad. En este grupo, se investigó la presencia de mutación en pacientes de 80 años portadores de
úlcera varicosa de al menos 4 años de duración (que implica trombosis previa). Un 26% era
APUNTES DE HEMATOLOGIA
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portadora de la mutación.
Existen varias maneras de demostrar la resistencia: el test original de medir TTPK antes y
después de adicionar APC, fue modificado para poder realizarse en pacientes que están
recibiendo anticoagulantes. Se agrega APC en el plasma del paciente diluido 1:4 con plasma
con déficit factor V. Se obtiene la relación APC dividiendo TTPK previo y posterior a la adición
del APC. Se considera anormal una relación menor a 2. Existen falsos positivos, en especial, la
presencia del anticoagulante lúpico. Además se puede detectar la presencia de la mutación factor
V de Leiden mediante PCR (polymerase chain reaction), aunque este método no detecta otras
causas de resistencia a la proteína C activada no factor V Leiden.
5) MUTACIÓN GEN DE LA PROTROMBINA
La protrombina humana es una proteína de cadena simple Vitamina K dependiente que mediante
el complejo protrombinasa es convertido a la trombina en el proceso de la coagulación. La
primera descripción fue realizada en 1996 por Poort et al 28 pacientes con historia familiar de
trombosis y sin otro factor de riesgo (1). Un defecto hereditario autosómico dominante
caracterizado por una sustitución de guanina por adenina en la posición 20210 del gen de la
protrombina fue determinada en el 18% de ese grupo, manifestado por un aumento de los
niveles de protrombina. Es la condición más nueva reconocida.
Esta mutación sería menos prevalente que el Factor V de Leiden en la población general. Según
The Leiden Thrombophilia Study, un 6.2% era portador en los pacientes con primer episodio de
TVP y 2.2% en la población sana y un menor riesgo trombogénico: 2,8 veces. Existe frecuencia
asociación con la resistencia a la proteína C activada, aumentando el riesgo de enfermedad
tromboembólica, trombosis asociada al embarazo y TVP recurrente.
Si bien en un 30% existen niveles elevados de protrombina, no está claro si la medición de ésta
sea la mejor manera de diagnosticarla. Actualmente, el test recomendado es el análisis de DNA
con PCR.
6) HIPERHOMOCISTEINEMIA
La Homocisteína es un aminoácido, intermediario del metabolismo de la metionina. Es
convertido de vuelta a metionina por la metilenetetrahidrofolato reductasa o por la homocisteína
metiltransferasa. Cuando se produce un defecto de cualquiera de estas vías se produce un
aumento de los niveles de homocisteína. Deficiencias de vitaminas B6, B12 y folato, que son
cofactores necesarios para la metilación pueden resultan en niveles elevados de homocisteína.
Otras causas de hiperhomocisteinemia son la falla renal crónica, el hipotiroidismo,
mesenquimopatías, diabetes mellitus, etc.
La hiperhomocisteinemia se diferencia de otras trombofilias heredadas en que no se asocia a un
defecto genético de las proteínas de la cascada de la coagulación. De hecho, la homocisteína es
tóxica para las células endoteliales, incitando a una reacción trombótica y aterosclerótica, tanto
en el territorio arterial (es un factor de riesgo independiente para el infarto del miocardio y los
accidentes vasculares) como venosas
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Los defectos genéticos en el metabolismo de la metionina se reporta entre 1.4 al 15% de la
población. Cerca del 13-18% van a presentar trombosis venosas antes de los 45 años, con un
riesgo de 2.5 veces. Según el Homocysteine Lowering Trialists Collaboration, la
suplementación con vitamina B6, B12 y folato se logra reducir los niveles de homocisteína,
aunque no se confirmado que esto vaya a reducir el riesgo de enfermedad tromboembólica (.
El diagnóstico se determina identificando el defecto genético por PCR o midiendo los niveles de
homocisteína 4 horas postingesta de una comida rica en metionina. Los niveles basales de
homocisteína pueden ser confusos ya que pueden resultar normales o ligeramente elevados en
pacientes heterocigotos.
C - EVALUACIÓN CLÍNICA DE RIESGO.
Cuando un paciente consulta por trombosis venosa, una de las preguntas clínicas que surge
inmediatamente es: ¿debe este paciente ser evaluado en búsqueda de trombofilia? Antes de
seleccionar a los pacientes, se deben tomar en cuenta varios factores. Primero, obtener una
adecuada historia sobre eventos trombóticos anteriores e identificar cualquiera condición
protrombótica adquirida. Luego, buscar dirigidamente cualquiera de los siguientes datos que
sugieren la posibilidad de trombofilia :
·Historia familiar de trombosis
·Trombosis recurrente
·Trombosis a una edad joven, antes de los 50 años.
·Trombosis idiopática (sin factores precipitantes identificados)
·Trombosis en sitios inhabituales: cerebral, mesentérico, portal, venas hepáticas.
El realizar un screening a estos pacientes es solo una recomendación y a la vez bastante
controvertido. Si bien en pacientes sin un factor precipitante identificado es posible reconocer
algún defecto en cerca del 50% de los casos, la evaluación de laboratorio es bastante costosa.
Por otra parte la decisión de anticoagular a corto plazo es la misma para todos los pacientes y no
está claro si el screening tenga algún beneficio a largo plazo. Existe poca evidencia que el
screening rutinario tenga alguna influencia en la duración e intensidad de la anticoagulación,
excepto, en el síndrome antifosfolípidos.
E - EVALUACIÓN POR LABORATORIO.
La finalidad del diagnóstico de estos estados es identificar con precisión el defecto concreto en
los sujetos afectados, tanto en aquellos que han desarrollado síntomas trombóticos, como los que
permanecen asintomáticos.
A diferencia de los que sucede en el estudio de las coagulopatías congénitas que cursan con
hemorragia, no existe para los estados trombofílicos heredados ninguna prueba estándar y global
de hemostasia que permita su identificación, siendo necesaria la realización de diversos tests
analíticos, lo que obliga a una correcta selección de los pacientes.
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Ya que los factores riesgo congénitos son recientemente descritos, no existen estudios lo
suficientemente confiables que evalúen la aproximación óptima y costo-efectiva de los test de
screening
La evaluación por laboratorio del estado de trombofilia comienza con exámenes generales como
lo es un hemograma y pruebas de coagulación , pues pueden constituir las primeras pistas de un
estado de trombofilia, por ejemplo : un hemograma sugerente de una enfermedad
mieloproliferativa, o un TTPK prolongado sin uso de heparina que sugiere la presencia del
anticoagulante lúpico.
Exámenes más específicos de hipercoagulabilidad no debieran idealmente realizarse en el
período agudo de trombosis, ya que se espera que disminuyan sus niveles por consumo ni
cuando está bajo tratamiento anticoagulante. En particular, la heparina reduce los niveles de
antitrombina III o mimetiza la presencia de anticoagulante lúpico y la warfarina disminuye los
niveles de proteína C y S. Es recomendable la suspensión por varias semanas de cualquier tipo
de anticoagulación antes de realizar el estudio. Si no es posible discontinuar la terapia por el alto
riesgo de recurrencia, es posible realizar algunos test mientras continúa la terapia. Si el paciente
está ingiriendo anticoagulante oral, se puede determinar los exámenes en búsqueda de déficit de
antitrombina III, anticoagulante lúpico y anticardiolipinas. Si se va a medir proteína C y S, es
necesario suspender warfarina, traspasarlo a heparina, teniendo en cuenta que la vida media de
la warfarina es de 36 horas y requiere de 1 semana para que desaparezca su efecto.
En cuanto al timing del estudio :
Inicio : ·Resistencia APC
·Antifosfolípidos
·Mutación protrombina 20210
·Niveles homocisteína
· Factor VIII
Diferido evento agudo :
Actividad antitrombina
Actividad proteína C
Actividad proteína S.
Para los pacientes que desarrollan trombosis antes de los 45-50 años y aquellos con historia
familiar de enfermedad tromboembólica, pareciera ser razonable ordenar exámenes en busca de
alguno de estos trastornos: deficiencia de antitrombina II, proteína C y S, Factor V de Leiden,
mutación gen protrombina e hiperhomocisteinemia. Y para aquellos que presentan su primer
episodio de trombosis y sin antecedentes familiares, no sería imprescindible la búsqueda de
déficit de antitrombina III, proteína C y S, dado que más del 80% de los que presentan esta
deficiencia experimentan trombosis antes de los 50 años.
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F -MANEJO DE LA HIPERCOAGULABILIDAD
1) TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS FASE AGUDA
No varía de gran manera con el resto de los pacientes sin trombofilia. Se comienza la terapia con
heparina ajustado el TTPK entre 2.0 a 2.5 veces control basal y en forma segura, se agrega 1 día
posterior al inicio de la heparina la anticoagulación oral. En los pacientes portadores de
deficiencia de proteína C y S, el riesgo de necrosis cutánea se reduce drásticamente con el
tratamiento inicial con heparina y con una fase de traslape de 4 a 5 días. Algunas autoridades
recomiendan comenzar en estos casos con bajas dosis de warfarina de carga.
Para el caso específico del déficit de proteína C, está disponible en algunos centros concentrados
de dicho factor. En los que cursan con necrosis cutánea inducida por warfarina, su
administración rápidamente reduce los efectos necróticos. Podría ser de utilidad también en los
neonatos con purpura fulminans.
2) TERAPIA CRÓNICA
Luego del tratamiento en la fase aguda, todos los pacientes los pacientes deben continuar con
anticoagulación oral al menos por 3 a 4 meses cuando existe un claro factor precipitante,
mientras que el primer episodio de tromboembolismo idiopático (sin causa precipitante
identificado) debiera ser tratado al menos 6 meses con el fin de reducir tasa de recurrencia. En
este grupo de paciente la tendencia actual es considerarlo como grupo de patología crónica, ya
que el riesgo acumulativo de recurrencia llega a las cifras de 25-30% luego de 4 años. A
excepción del síndrome antifosfolípidos, el INR ideal para los pacientes con déficit hereditario
aún no está claro, aunque existe un consenso a favor de lograr un rango de INR de 2.0 a 3.0. De
si la terapia anticoagulante debiera continuarse en forma indefinida en pacientes con deficiencia
de proteína C o S, antitrombina III o resistencia a la proteína C activada que han experimentado
un evento tromboembólico mayor es difícil de decidir, dado los muchos escenarios clínicos que
pueden surgir. La indicación debe ser personalizada, advirtiendo al paciente los beneficios y el
riesgo eventual de sangrado mayor (aproximadamente 5-7% por año). Se deberá tomar en cuenta
el número de sitios comprometidos, la severidad de trombosis, de si la trombosis fue espontánea
o secundaria a un factor predisponiente, riesgo de trombosis del defecto en cuestión etc. La
recomendación de la American Society of Hematology es anticoagular con warfarina por
período prolongado en los casos de alto riesgo como son:
· 2 o más eventos espontáneos
· 1 evento espontáneo con riesgo vital portadores de más de un defecto genético que han
presentado un evento espontáneo
La indicación de anticoagulación indefinida en pacientes con un defecto y un episodio de
trombosis no está definida. Actualmente está bajo estudio (Prevention of Recurrent Venous
thromboembolism Trial PREVENT).
VI - HEMOSTASIA Y TRASTORNOS
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HEMORRÁGICOS.
A - FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA
La hemostasia deriva de la adecuada interacción de tres sistemas: la hemostasia primaria,
hemostasia secundaria y sistema fibrinolítico.
1) HEMOSTASIA PRIMARIA:
Formación del tapón hemostático primario. Depende de la integridad vascular (endotelio y
subendotelio) y funcionalidad plaquetaria (alteraciones cuantitativas o cualitativas). Cuando se
produce una lesión en un vaso el primer mecanismo para detener la hemorragia es una
vasoconstricción local refleja y a continuación la formación del tapón hemostático plaquetario.
A/ Adhesión plaquetaria: Las plaquetas se adhieren a las fibrillas de colágeno del subendotelio
vascular mediante receptores de membrana: Gp Ia y Gp IIa (en endotelio) y GpIb/IX (en la
membrana plaquetaria) formando un puente con el factor von Willebrand (vWF).
2) HEMOSTASIA SECUNDARIA.
Casi simultáneamente a la formación del tapón hemostático primario, se pone en marcha el
proceso de coagulación dependiente de las proteína plasmáticas, y que consiste en la formación
de fibrina soluble a partir de fibrinógeno plasmático.
Clásicamente este conjunto de reacciones y activaciones de proteínas se ha interpretado como
una cascada en donde se distinguían dos vías: en vía extrínseca e intrínseca. Actualmente se
considera que ambas vías no son independientes en absoluto, ya que la vía extrínseca activa
también al fX a través del fXI, considerándola como el inicio fisiológico de la coagulación. Sin
embargo efectos didácticos y de pruebas diagnósticas, seguimos utilizando esta nomenclatura.
a) VIA EXTRINSECA o DEL FACTOR TISULAR:
Es una vía dependiente del Factor tisular (Tromboplastina) que forma un complejo con el Factor
VII y el Calcio, convirtiendo al fVII en una proteasa activa que actúa sobre el factor X
activándolo.
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Recientemente se ha visto la gran preponderancia de la vía del factor tisular en el mecanismo de
la coagulación, surgiendo de este modo la llamada “hipótesis alterna o revisada del factor
tisular”: el factor tisular es el mejor indicador de la puesta en marcha del proceso coagulativo, al
formar un complejo con el FVII, activándolo (FVIIa). Al mismo tiempo el factor tisular hace de
cofactor del FVIIa para que actúe sobre IX y X.
b) VIA INTRÍNSECA o SISTEMA DE CONTACTO :
El plasma contiene todos los elementos necesarios para la coagulación. En este caso la porción
lipídica es el FP3. Los factores de contacto: fXII, Precalicreína, y cininógeno de alto peso
molecular, se activan por el contacto con la piel, complejos Antígeno/anticuerpo, colágeno...
El factor XIIa activa al XI y el XIa al IX, que forma complejo con el factor VIII, el FP3, y el
Calcio (complejo protrombina) activando finalmente el factor X. Como ya se ha citado
anteriormente, el factor XI también es activado por el factor VII (“hipótesis alterna del factor
tisular”)
c) VIA COMÚN:
El Factor Xa forma un complejo con el factor V y el Calcio que convierte la Protrombina en
Trombina.
d) FIBRINOGÉNESIS:
El papel fundamental de la Trombina es activar al factor XIII para actuar frente al Fibrinógeno
convirtiéndolo en polímeros estables de Fibrina.
e) FIBRINÓLISIS:
La lisis del coágulo comienza inmediatamente después de la formación del coágulo. Sus
activadores son tanto por parte de la vía extrínseca (factor tisular), como por la vía intrínseca,
factor XII, así como otros exógenos: Urokinasa, tPA (activador tisular del plasminógeno). Los
inhibidores del proceso de fibrinólisis ayudan a mantener el equilibrio hemostático y evitar los
fenómenos trombóticos: Antitrombina, Proteína C, Proteína S.
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Tabla 1.Factores de la coagulación
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Figura 2. Esquema de la coagulación
B - EVALUACIÓN DE LA HEMOSTASIA Y PRUEBAS
DIAGNÓSTICAS.
Para el correcto enfoque diagnóstico de los trastornos de la coagulación es fundamental la
realización de una buena anamnesis y exploración física minuciosa. Los datos clínicos, signos y
síntomas, antecedentes personales hemorrágicos, o historia familiar de coagulopatías pueden
resultar de gran ayuda para un primer enfoque diagnóstico.
Además también disponemos de una completa batería de analíticas y pruebas complementarias,
que permiten conocer el alcance y la gravedad de la enfermedad.
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1) ANAMNESIS Y EXPLORACIÓN FÍSICA.
La existencia de antecedentes familiares de enfermedades hemorrágicas (Hemofilia, Enfermedad
de von Willebrand), puede orientar hacia trastornos hereditarios.
Se debe indagar acerca de los antecedentes personales de otros fenómenos hemorrágicos
relacionados con intervenciones quirúrgicas, extracciones dentarias, partos, hemorragias
mucosas espontáneas, existencia de hematomas o equimosis frecuentes...etc.
La edad de presentación del trastorno y su relación con otras enfermedades (infecciones,
colagenosis, enfermedades hematológicas), toma de fármacos (aspirina, dicumarínicos), también
puede ayudarnos en la búsqueda de la etiología.
Los trastornos de la hemostasia primaria: vasos y plaquetas, se manifiestan con clínica
hemorrágica diferente de las coagulopatías por defectos de proteínas plasmáticas (hemostasia
secundaria).
Así, en los trastornos plaquetarios la hemorragia suele ser inmediata (en los primeros minutos) y
su localización más frecuente es en piel y mucosas: púrpuras, equimosis, epistaxis,
gingivorragias (tras extracciones dentarias), hematuria.
Cuando se trata de coagulopatías por déficit de factores de la coagulación, la hemorragia puede
tardar horas o incluso días en aparecer. La hemorragia suele afectar a articulaciones, músculos,
órganos internos, y son de mayor cuantía generalmente.
La exploración física detallada es también muy importante, dependiendo del lugar y forma de
sangrado podemos encontrar:
-Púrpura: Se trata de una hemorragia cutánea que se denominan petequias si son puntiformes y
de pocos milímetros de diámetro, y equimosis si son de mayor tamaño (cardenales). Los
hematomas son colecciones cutáneas palpables que afectan al tejido celular subcutáneo. Éstas no
desaparecen con la vitropresión.
-Telangiectasias: dilataciones vasculares cutáneas en forma de pequeñas arañas con vitropresión
positiva.
-Hemartrosis: hemorragia articular. Siempre tiene carácter patológico, e indica gravedad. -
Mucosas: gingivorragias (encías), epistaxis (nariz), menorragia (uterina), hematuria (orina),
rectorragias (sangre roja en las heces), hematemesis (vomitar sangre), hemoptisis (esputo con
sangre). Estas hemorragias pueden obedecer a trastornos locales: cálculos, infecciones, úlceras
pépticas, tumores... con lo que siempre hay que descartar estos diagnósticos en primer lugar.
2) EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS.
a) PRUEBAS BÁSICAS QUE PUEDEN REALIZARSE EN URGENCIAS:
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Hemograma y recuento plaquetario: el número normal de plaquetas oscila entre 150-
400 x 109/l. Recuentos mayores de 50 x 109 /l no suelen plantear problemas
hemorrágicos.
Morfología de plaquetas: para ello se solicita un frotis de sangre periférica. Sirve para
descartar microagregados en las pseudotrombopenias, volumen aumentado en Bernard-
Soulier, o síndromes mielodisplásicos.
TTPA: Tiempo de tromboplastina parcial activado o de cefalina. Entre 25-35 segundos.
Evalúa la integridad de la vía intrínseca y vía común (XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I). Se
altera por la acción de la heparina.
TP (tiempo de protrombina) o Índice de Quick: Normal entre 10-15 seg. Valora la
integridad de la vía extrínseca y común: VII, X, V, II, I. Aumenta por la acción de los
anticoagulantes orales. Se ha establecido un parámetro normalizado para el control del
tratamiento anticoagulante con dicumarínicos: INR, que permite comparar resultados de
los diferentes laboratorios con reactivos distintos.
TT (Tiempo de trombina). Permite explorar la cantidad y calidad de la fibrina y
fibrinógeno. Oscila entre 20-30 seg.
Determinación del Fibrinógeno (Método de Clauss): valora el Fibrinógeno funcional.
Valores normales entre 2-4 g/l.
Determinación del Dímero-D: Son productos de degradación del Fibrinógeno.
Aumentan en estados de hiperactivación de la coagulación como CID,
Tromboembolismos, hiperfibrinolisis.
La interpretación diagnóstica de estas pruebas queda resumida en la TABLA 2
2) PRUEBAS ESPECÍFICAS PROGRAMADAS
a) Trombopatías:
Tiempo de hemorragia de “Ivy”: Mide el tiempo en minutos (normal menor de 9 min.) que tarda
en coagular una pequeña incisión con una microlanceta en el antebrazo al que se le aplica un
manguito de presión. Valora la hemostasia primaria (trombopatías, Enfermedad de von
Willebrand)
Estudio de agregación plaquetaria: Con diferente agentes agregantes: ristocetina, ADP,
colágeno. Se altera en ingesta de AAS, enfermedad de von Willebrand, Síndrome de Bernard-
Soulier, trombastenia de Glanzmann.
Valoración del antígeno FvW: Mediante técnicas inmunológicas como ELISA, o RIA.
b) Coagulopatías:
Dosificación de la actividad funcional de los factores de la vía extrínseca (II, V, VII, X) e
intrínseca (VIII, IX, XI, XII).
Valoración cualitativa del Factor XIII.
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Anticoagulantes circulantes: anticoagulante lúpico, inhibidores específicos del factor
VIII.
c) Otras pruebas:
Métodos de Biología Molecular para detección de mutaciones en coagulopatías hereditarias:
Mujeres portadoras, identificación de familiares asintomáticos
Tabla 2.Resultados de las pruebas básicas de la coagulación y orientación diagnóstica.
C – ALTERACIONES DE LAS PLAQUETAS: TROMBOPENIAS
Y TROMBOPATÍAS
1) TROMBOPENIAS:
a) INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN ETIOPATOLÓGICA.
La cifra normal de plaquetas en un individuo sano oscila entre 150-400 x 109/l. Se define como
trombopenia cifras inferiores a 150 x 109/l.
Los pacientes con recuentos mayores de 100 x 109/l plaquetas son asintomáticos y no poseen
alteración del Tiempo de hemorragia. Entre 50-100 x 109/l, existe una pequeña alteración en el
tiempo de hemorragia, sin embargo permanecen asintomáticos.
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Según su etiología las trombopenias se clasifican en:
Defectos en la producción:
Debidas a fallo medular primario: Aplasia medular, Púrpura amegacariocítica primaria, anemia
de Fanconi, iatrogenia por quimioterapia o radioterapia.
Infiltración de la médula ósea: Metástasis tumores sólidos, Leucemias, linfomas, Fibrosis.
Aumento de la destrucción:
- Destrucción no inmune:
Secuestro esplénico: Hipertensión portal, hipertrofia esplénica.
Prótesis valvulares cardiacas.
Vasculitis
Destrucción microangiopática: CID , Síndrome hemolítico urémico (SHU), Púrpura
trombótica trombocitopénica (PTT)
Hemangiomas gigantes: síndrome de Kasabach-Merrit
- Destrucción inmune: TROMBOPENIAS INMUNES
Por autoanticuerpos frente a antígenos plaquetarios: Púrpura Trombocitopénica
Inmune (PTI), Púrpura transfusional, Isoinmunización neonatal.
Anticuerpos frente a fármacos: Heparina, penicilinas, quinina, digoxina, valproato,
interferon.
- Enfermedades linfoproliferativas: Leucemia linfática crónica, Linfomas.
- Colagenosis: Lupus eritematosos sistémico, síndrome de Evans.
- Infecciones: virus, bacterias, sepsis.
Tabla 3.Fármacos que pueden producir tombopenia por distintos mecanismos.
b) TROMBOPENIA HEREDITARIAS
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Ante pacientes con trombopenias catalogadas de PTI que no responden al tratamiento esteroideo
o esplenectomía, y con inicio en épocas tempranas, debe sospecharse la existencia de una
trombopatía hereditaria.
Normalmente cursan con trombopenia leves o moderadas, raramente inferiores a 30 x 109 /l,
pero presentan historias de sangrado poco concordantes con las cifras de plaquetas.
Síndrome de Wiskott-Aldrich: Herencia recesiva ligada al cromosoma X. Cursa con deficiencia
inmune en la maduración de los linfocitos y disminución de la vida media plaquetaria y
agregación anormal. Asocia eczema e infecciones de repetición.
Síndrome de Bernard-Soulier: Herencia autosómica recesiva (AR). (Se estudiará en el apartado
de trombopatías hereditarias)
Anomalía de May-Hegglin: Herencia autosómica dominante (AD). Asocia presencia de
plaquetas gigantes con inclusiones azules (cuerpos de Döhle). No suelen necesitar tratamiento ya
que raramente son sintomáticos.
Síndrome de Chediak-Higashi: Herencia AR. Trombopenia moderada con alteración de la
agregación. Asocia albinismo, infecciones recurrentes, defecto en el almacenamiento de
gránulos plaquetarios y grandes inclusiones leucocitarias.
2) PÚRPURA TROMBOPÉNICA INMUNE (PTI)
a) INTRODUCCIÓN Y ETIOPATOGENIA
La PTI o Enfermedad de Werlhof es una trombopenia inmune idiopática producida por la
adhesión de autoanticuerpos a la membrana de la plaqueta.
En su etiopatogenia intervienen la producción de autoanticuerpos que recubren las plaquetas, las
cuales son captadas por el sistema mononuclear fagocítico y destruidas en su mayor parte por el
bazo. Como respuesta compensatoria en la médula de estos pacientes se observa una hiperplasia
de los megacariocitos.
b) DIAGNÓSTICO
Clínica y exploración Física:
Es una enfermedad más frecuente en la infancia, apareciendo en muchas ocasiones tras una
infección viral. En los niños acontece como un cuadro agudo con cifras muy baja de
plaquetas, y una recuperación en más de la mitad de los casos en cuatro a seis semanas, y más
del 90% en los siguientes tres o seis meses. Menos del 10% de los casos aparece en pacientes
adultos, mujeres en proporción 3:1, en estos casos suele cursar de forma crónica con recuentos
variables.
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Clínicamente puede cursar con sangrados cutáneo mucosos espontáneos como epistaxis,
hematomas, gingivorragias (púrpura húmeda), pero también pueden ser asintomáticas (púrpura
seca).
Datos de laboratorio:
- Descenso moderado a grave del recuento plaquetario, con frecuencia menores de 50.000.
- Tiempo de hemorragia alargado
- TT, TP, Índice de Quick, TTPA se mantienen normales.
- La batería analítica ha de ser amplia incluyendo: Anticuerpos antiplaquetarios, screening de
colagenosis, serología hepatitis y VIH...
- Completar el estudio con pruebas de imagen: Radiografía de tórax, ecografía abdominal.
Pruebas en Urgencias: Hemograma y fórmula, frotis sanguíneo, Pruebas básicas de
coagulación
c) DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El diagnóstico se realiza tras descartar otras causas de trombopenia conocidas: colagenosis,
infecciones, Hepatopatías, Sida, para diferenciarlo de otras hemopatías malignas en ocasiones se
hace necesario practicar un aspirado de médula ósea.
d) ACTUACIÓN EN URGENCIAS
Se realizarán las pruebas de laboratorio anteriormente citadas. Siempre hay que descartar la
pseudotrombopenia por agregados mediante la realización de un frotis y observación al
microscopio.
Si el paciente presenta trombopenia moderadas y no hay sangrado activo, puede enviarse al
especialista para el estudio ambulatorio con carácter preferente.
Es conveniente recomendar la no realización de deportes o actividades violentas que puedan
entrañar riesgos traumáticos e informar siempre de la contraindicación de la toma de aspirinas y
AINES
e) TRATAMIENTO.
El tratamiento de elección son los corticoides: prednisona a dosis de 1mg/Kg de peso y día, pero
sólo cuando son sintomáticas o con cifras de plaquetas muy bajas (<50 x 109/l). Si no responden
a corticoterapia como tratamiento de segunda línea se plantea la esplenectomía, siendo ésta
eficaz en aproximadamente 60% de los casos. En los casos reiteradamente refractarios se
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utilizan inmunosupresores: ciclofosfamida, azatioprina, o inmunoglobulinas intravenosas. Hay
que evitar la transfusión de plaquetas.
3) TROMBOPENIAS NO INMUNES MICROANGIOPÁTICAS: PTT Y SHU A/
a) FISIOPATOLOGIA
La PTT y el SHU son dos síndromes que se consideran manifestaciones distintas de una misma
entidad etiopatogénica: Trombopatía microangiopática.
En su patogenia se implica el daño endotelial de microarteriolas con formación de microtrombos
de plaquetas ocasionando alteraciones funcionales en distintos órganos. B/ CLÍNICA Y
b) DIAGNÓSTICO
La pentada clínica característica consiste en: Trombopenia, anemia hemolítica microangiopática,
fiebre, manifestaciones neurológicas y fallo renal.
La anemia hemolítica microangiopática se caracteriza por la presencia de esquistocitos
(fragmentos de hematíes) en el frotis de sangre periférica.
c) TRATAMIENTO
La PTT es una enfermedad grave y a menudo fulminante, se asocia frecuentemente a déficit
adquirido o congénito de proteasas encargadas de degradar los multímeros FvW de gran tamaño.
Los síntomas neurológicos son muy llamativos. El tratamiento de elección consiste en la
plasmaféresis y en la administración de plasma fresco congelado. Las transfusiones de plaquetas
están contraindicadas en la PTT.
El SHU es una enfermedad propia de la infancia, con predominio del fallo renal e hipertensión,
y escasos síntomas neurológicos. Típicamente puede ir precedida de un síndrome febril vírico o
cuadro diarreico (E. Coli, Shigella). El tratamiento va dirigido a mantener la función renal
precisando hemodiálisis hasta 75% de los casos, control de la hipertensión, transfusión de
concentrados de hematíes y de plaquetas.
d) ACTUACIÓN EN URGENCIAS
Ambas patologías requieren ingreso hospitalario y consulta al especialista: hematólogo,
neurólogo o nefrólogo. Hay que empezar lo antes posible el tratamiento con hemofiltración si
hay fallo renal y plasmaféresis diaria.
4) TROMBOPATÍAS HEREDITARIAS.
a) CLASIFICACIÓN ETIOPATOGÉNICA:
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Las trombopatías son defectos en la función plaquetaria, dependiendo del nivel en que se
encuentre el defecto distinguimos:
DEFECTOS DE ADHESIÓN: SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER: Herencia AR.
Cursa con trombopenia moderada y plaquetas gigantes. Presentan asociada una alteración de la
agregación a ristocetina secundaria a un defecto del complejo GPIb/IX del receptor superficial
para el FvW. Suele manifestarse con hemorragias cutáneo-mucosas graves, requiriendo en
ocasiones numerosas transfusiones.
DEFECTOS DE AGREGACIÓN: TROMBASTENIA DE GLANZMANN: Herencia
AR.
Presentan una alteración funcional a nivel del complejo GPIIb/IIIa. La agregación con
ristocetina es normal, pero existe un defecto en la agregación con otros agonistas convencionales
(fibrinógeno). Clínicamente se manifiestan hemorragias cutáneo mucosas de diferente intensidad
según sean tipo I (ausencia de receptores) o tipo II.
DEFECTOS DE SECRECIÓN:
- SÍNDROME DE LA PLAQUETA GRIS: Herencia AR. Presencia de gránulos á vacíos.
Se manifiesta por aumento del tiempo de sangría, hemorragias mucosas, trombopenia con
plaquetas grandes, respuesta al tratamiento con Desmopresina. En casos graves transfusión de
plaquetas.
- DÉFICIT DE GRÁNULOS DENSOS:
Esta deficiencia se ha visto en asociación con enfermedades hereditarias distintas como: -
Síndrome de Hermansky-Pudlak y Síndrome de Chediak-Higashi: asociados a albinismo
oculocutaneo. -S de Wiskott-Aldrich
-Síndrome de Ehler-Danlos
-Síndrome TAR (Trombopenia/ agenesia de radio)
Generalmente estos pacientes presentan tendencias hemorrágicas moderadas con recuentos
plaquetarios y tiempos de hemorragia normales. Se diagnostican por déficit de agregación con
agregantes débiles, con respuesta normal a agregantes potentes.
D - PURPURAS ANGIOPÁTICAS O VASCULARES
1) INTRODUCCIÓN Y CLASIFICACIÓN
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Las púrpuras vasculares cursan generalmente con hemorragias leves cutáneas, y en ellas las
pruebas básicas de coagulación y recuento plaquetario suelen ser normales.
Tabla. Clasificación de púrpuras vasculares
De entre ellas se exponen por su frecuencia e importancia clínica la PTT y SHU ya desarrolladas
en apartado anterior), y la Púrpura de Schonlein-Henoch que se presenta a continuación.
2) PÚRPURA ANAFILACTOIDE DE SCHÖNLEIN-HENOCH:
a) PATOGENIA Y CLÍNICA
Es un tipo de vasculitis que afecta a capilares de etiología alérgica desencadenado por procesos
distintos: infecciones, fármacos, alimentos, toxinas endógenas...
De naturaleza benigna, afecta con mayor frecuencia a niños y jóvenes, y cura espontáneamente.
Se manifiesta clínicamente por la aparición brusca de una púrpura palpable y pruriginosa de
localización predominante en miembros inferiores y nalgas.
En ocasiones puede afectar a capilares de la mucosa digestiva, apareciendo sangrado intestinal y
dolores abdominales. En 40% puede aparecer afectación renal, que raramente deviene en
nefropatía crónica.
b) DIAGNÓSTICO
El diagnóstico se basa en la clínica, característicamente no hay trombopenia ni alteración de la
hemostasia. La biopsia cutánea muestra depósitos de IgA y complemento.
El diagnóstico diferencial se realiza púrpuras trombopénicas, y otros tipos de vasculitis más
graves, así como colagenosis.
c) ACTUACIÓN EN URGENCIAS
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Es una enfermedad benigna que puede enviarse a estudio por especialista por vía ambulatoria, y
que rara vez requiere ingreso hospitalario por sí misma.
d) TRATAMIENTO
Sintomático: prurito, dolor abdominal; y de la causa desencadenante si se conoce.
E - COAGULOPATÍAS CONGÉNITAS
1) CLASIFICACION:
Las coagulopatias congénitas pueden deberse a déficit de la síntesis de los factores formadores
de fibrina o a un incremento de la fibrinólisis:
Tabla 5. Coagulopatías congénitas
2) HEMOFILIA
a) ETIOPATOLOGÍA
La hemofilia es una enfermedad hereditaria ligada al sexo caracterizada por una deficiencia en la
actividad del factor VIII (F VIII): Hemofilia A ó clásica, o del F IX: Hemofilia B o Enfermedad
de Christmas, siendo la Hemofilia A mucho más frecuente.
HERENCIA:
Se transmite ligada al Cromosoma X, con lo que las mujeres son portadoras de la enfermedad
sin padecerla (sólo en el caso excepcional de ser homocigotas) mientras que si lo hereda el
hombre será un individuo enfermo.
Cuando la mujer es portadora y el hombre sano la descendencia masculina tiene un 50% de
probabilidad de estar enfermo, y cada hija tiene un 50% de probabilidad de ser portadora.
Cuando el hombre es el individuo enfermo y la mujer sana todos los hijos varones estarán sanos
y todas las hijas mujeres serán portadoras.
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Figura 5. Herencia ligada al sexo de la hemofilia. (X*: cromosoma afecto)
b) CLÍNICA
La intensidad y frecuencia de los fenómenos hemorrágicos varía mucho de unos pacientes a
otros dependiendo del déficit que posean.
Las manifestaciones hemorrágicas aparecen ante mínimas agresiones, suelen afectar a
articulaciones, músculos, órganos internos, y sistema nervioso que son las de mayor gravedad.
Las hemorragias cutáneo-mucosas son menos frecuentes en estos pacientes.
Las hemorragias más frecuentes son los hemartros (75%) en grandes articulaciones de los
miembros: rodillas, codos, tobillos, hombros, muñecas. Dentro de las musculares cabe destacar
el hematoma del psoas, que puede simular una apendicitis o hemartros de cadera. Las
hemorragias articulares hay que tratarlas urgentemente para evitar lesiones crónicas
degenerativas posteriores.
El porcentaje de déficit de factor permite una clasificación clínica:
Grave: <1% de factor.
Moderada: 1-5% de factor.
Leve: 5-40% de factor
c) DIAGNÓSTICO
La clínica y la historia hemorrágica personal y familiar oriente hacia el diagnóstico inicial.
En las pruebas de coagulación existe un alargamiento del TTPA que se corrige añadiendo
plasma normal. Es muy importante la cuantificación del déficit para calcular el tratamiento
sustitutivo adecuado en caso de traumatismo o intervención quirúrgica.
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En la actualidad las técnicas de Biología molecular son esenciales para el diagnóstico del
paciente y la detección de familiares enfermos o portadoras, así como para detección prenatal de
la enfermedad, mediante biopsia de vellosidad coriónica y amniocentesis.
d) TRATAMIENTO
El tratamiento de la hemofilia se basa fundamentalmente en la prevención del sangrado y en la
detención precoz de las hemorragias.
TRATAMIENTO SUSTITUTIVO:
Se realiza mediante la administración de concentrados de factores VIII y IX. La dosis dependerá
de la gravedad del déficit presentado. Un individuo normal posee una actividad del factor del
100%. Para que la hemostasia sea eficaz es necesario al menos unos niveles del 25-35% en
Hemofilia A, y 20-25% en Hemofilia B.
En la Hemofilia A se emplean actualmente concentrados de F VIII de alta pureza, y F VIII
recombinante que permite evitar el contagio de enfermedades víricas (VIH; hepatitis), que en
décadas anteriores fueron desgraciadamente tan frecuentes.
Para la Hemofilia B se emplea F IX altamente purificado o concentrado plasmático de complejo
protombínico (CCPT) inactivados víricamente.
Para el cálculo de la dosis hay que tener en cuenta el déficit, el peso del paciente y el nivel
óptimo de factor deseado:
UI de F VIII = (Peso en Kg) x (% FVIII deseado) 2 UI de F IX= (Peso en Kg) x (% F IX
deseado)
Tabla 6. Niveles de factor VIII deseados
Dentro del tratamiento sustitutivo hay una modalidad para las hemofilias graves: la profilaxis
primaria: Se trata de mantener niveles superiores al 1% de forma continuada mediante
infusiones de factor 2-3 veces a la semana. Sin embargo no ha dejado de suscitar también
controversias por el elevado coste, aparición de inhibidores más precoz, acceso venoso
frecuente...
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TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO:
En la hemofilia leve pueden emplearse los antifibrinolíticos sintéticos: Acido Tranexámico,
Acido ε- amino caproico (EACA).
También se emplea la Desmopresina (DDAVP) vía intravenosa que aumenta los niveles de F
VIII en 2 o 3 veces, no siendo eficaz en Hemofilias graves.
Como analgésico y antiinflamatorios puede utilizarse el Paracetamol, Ibuprofeno o los
corticosteroides. La Aspirina está CONTRAINDICADA.
TRATAMIENTO DE LA HEMOFILIA A CON INHIBIDORES
El 20-30 % de los pacientes desarrollan a lo largo de su vida anticuerpos frente al estímulo
antigénico que supone la infusión de F VIII exógeno.
En estos pacientes se han utilizado:
- FVIII a altas dosis alternativa se ha introducido
- FVIII porcino con éxito en pacientes que no presentan reacción cruzada con inhibidores a
FVIII porcino.
- Concentrados de complejos protrombínicos (PCC, APCC)
- FVII recombinante: última novedad en el tratamiento y se ha usado con éxito, ya que
se”bypasea” la vía intrínseca a través de la vía del Factor tisular.
3) ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND (EvW)
a) ETIOPATOGENIA
Se trata de la coagulopatía congénita más frecuente. Afecta al 1% de la población. Se transmite
con herencia autosómica dominante.
Está causada por alteraciones genéticas: mutaciones, delecciones... en el gen del FvW (brazo
corto del cromosoma 12).
El FvW se sintetiza en el endotelio (de donde se libera al plasma) y en los megacariocitos (se
almacena en los gránulos densos de las plaquetas).
El FvW circula por el plasma unido al FVIII para ralentizar su aclaramiento. A nivel plaquetario
actúa facilitando la agregación y adhesión al interaccionar con la GPIIb/IIIa y GPIa.
b) CLASIFICACIÓN
Tipo 1: Trastorno cualitativo. (Herencia AD)
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Tipo 2: Trastorno cualitativo:
- 2A: defectos del FvW con disminución de la función plaquetaria.
- 2B: Incremento de afinidad del FvW a la GPIb
- 2M: Disminución de función plaquetaria sin afectar a los multímeros de alto peso molecular
- 2N (Normandía): Defectos de la unión del FvW con el FVIII (Herencia AD)
Tipo 3: Déficit absoluto de FvW (Herencia AR)
c) CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
Las hemorragias son principalmente cutáneo-mucosas. En ocasiones puede haber sangrados
gastrointestinales, y más raramente hemartrosis o hematomas musculares.
En las exploraciones complementarias se descubre un alargamiento del Tiempo de hemorragia,
sin embargo el TTPA se alargará sólo en los casos en que también esté disminuido el FVIII.
Existen otras pruebas específicas para la EvW como son: Análisis de multímeros de FvW,
Actividad del Fvw cofactor Ristocetina, cuantificación de la actividad coagulante del FVIII,
agregación plaquetaria.
d) TRATAMIENTO
El tratamiento de la EvW se basa fundamentalmente en:
Antifibrinolíticos: en casos de hemorragias leves.
Desmopresina (DDAVP) intravenosa.
Tratamiento sustitutivo:
- Concentrados de FVIII ricos en FvW e inactivados víricamente.
- Concentrados de plaquetas (en tipo 3)
- FVIIr en situaciones graves (refuerza la vía del FT)
F - COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS
1) DÉFICIT DE FACTORES DEPENDIENTES DE VITAMINA K
La vitamina K interviene en el proceso de metabolización hepática de ácido glutámico, cuando
hay un defecto de la vitamina K, aunque existe síntesis de factores estos son inactivos. El déficit
de vitamina K puede deberse a:
- Cúmarínicos (anticoagulantes orales): Impiden la utilización de la vitamina K
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- Antibióticos que destruyen la flora bacteriana que sintetiza la vitamina K: beta-
lactámicos, sulfamidas, amplio espectro.
- Hepatopatías
- Falta de aporte alimentario ( muy rara)
- Enfermedad hemorrágica del recién nacido.
- Falta de absorción: ictericia obstructiva, fístulas biliares.
Clínicamente cursa con hematomas cutáneos y hemorragias mucosas. Analíticamente hay
alargamiento del TP y descenso del Índice de Quick, en casos graves también alargamiento del
TTPA.
El tratamiento consiste en administración de vitamina K.
2) ENFERMEDAD HEPATOCELULAR
Hay una disminución de los factores sintetizados por el hepatocito (excepto el VIII).
Clínicamente es menos florida, y se detecta en las analíticas de coagulación en donde hay
alargamiento de TP con TTPA normal, y aumento de los PDF y Dímero-D.
El tratamiento se realiza con vitamina K o Plasma fresco congelado. En situaciones de gravedad.
3) INHIBIDORES ADQUIRIDOS
En pacientes tratados con Heparina aparece anticoagulante antitrombínico circulante en plasma,
también puede aparecer de forma excepcional antitrombina endógena en pacientes con
mastocitosis generalizada.
Los Inhibidores frente a todos los factores de la coagulación aparece en paciente
politrasfundidos, con déficit congénito de factores (Hemofilia A y B).
La EvW adquirida se debe a la presencia de inhibidores frente al FvW en pacientes con
enfermedades hematológicas como leucemia linfática crónica, otras neoplasias, lupus
eritematoso sistémico.
El tratamiento sustitutivo es ineficaz, y se basa más bien en el control de la hemorragia, y
erradicación del inhibidor con inmunotolorancia, gammaglobulina, plasmaféresis.
4) COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)
a) ETIOPATOGENIA
Este síndrome se caracteriza por una activación generalizada de la coagulación a nivel de los
pequeños vasos, debido a la masiva producción de trombina, produciéndose un consumo de
factores y de plaquetas y una activación secundaria de la fibrinólisis.
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La CID puede estar desencadenada por una serie de procesos muy heterogéneos, entre los que
con más frecuencia pueden producirla se encuentran: Sepsis (meningococo, estafilococo),
complicaciones obstétricas (desprendimiento de placenta, placenta previa), enfermedades
neoplásicas, leucemias, inmunocomplejos circulantes.
b) CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO
Clínicamente se manifiesta con sangrados cutáneos y mucosos, o por heridas quirúrgicas, fiebre,
hipoxia, coma, fallo renal, y un alargamiento de todos los tiempos de la coagulación,
trombopenia e hipofibrinogenemia. Existe un aumento importante de los PDF y dímeros D.
c) TRATAMIENTO
El tratamiento se basa en el etiológico principalmente y sustitutivo con transfusión de Plasma
fresco congelado concentrados de plaquetas, fibrinógeno. El tratamiento con heparina, si bien se
ha demostrado útil en las CID crónicas, sigue suponiendo gran controversia en la CID
d) ACTUACIÓN EN URGENCIAS
La CID es un trastorno de la coagulación muy grave y que puede devenir en fracaso
multiórgánico y muerte si no se inicia tratamiento adecuado a la mayor brevedad. Son pacientes
que no sólo hay que ingresar sino que tienen criterios de hacerlo en la unidad de cuidados
intensivos, ya que requieren minuciosos y frecuentes controles.
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Figura 7. Manejo terapéutico de trombopenia en urgencias
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Figura 6.Algoritmo diagnóstico de las diátesis hemorrágicas
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Figura 8.Manejo en urgencias del paciente con coagulopatía hemorragia
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